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.,降钙素原（PCT）的生化与临床应用,.,钟南山院士为PCT生化与临床诊断所作的序言,降钙素原目前已成为临床全身性细菌感染诊治过程中必不可少的检测项目之一，美国、德国、西班牙、瑞典、法国等国家已经把PCT检测列入脓毒症或ICU发热患者的临床诊疗指南中。临床与传统的指标如白细胞计数（WBC）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、细菌培养等比较、PCT检测具有较高的灵敏度和特异性。在实际工作中，表现为急性炎症症状的危重患者，有时难以区分脓毒症和非感染性疾病，但是，及时而正确的诊断对于制定治疗方案和判断预后在这两类病人是截然不同的。因此迫切需要一个强有力的临床工具用于鉴别脓毒症和系统性炎症反应综合症（SIRS）。目前证实PCT是最有用的实验室指标之一。,.,在诊断之外，PCT能用于检测抗生素治疗效果。如何合理使用抗生素已经成为全球医疗界的共同课题。如果有一个指标能及时正确地反应抗生素治疗是否有效，就能帮助医生快速找到最适合每个患者的药物，以及剂量和疗程，迅速控制病情，并且还能缩短住院天数，节省病人和医院的开支，降低抗生素耐药发生。PCT正是这样一个指标，它的浓度随着细菌感染的病情变化而变化，并且不受其他治疗药物（如糖皮质激素）的影响，因此近年来越来越多的重症监护病房开始检测重症全身感染病人的PCT水平。此外，PCT水平还能用于评估病人的预后，不同的PCT浓度提示感染的严重程度，伴发器官功能不全的可能，死亡率。经过十多年的临床验证，PCT已经成为许多医院的重症患者的常规检查项目之一，国内也有越来越多的医生认识到PCT的重要性。Dr Meisner的这本书是第一本系统介绍PCT的生化基础和临床意义的书，能让读者更全面的了解这个指标，在此基础上在临床工作中更加有效地使用PCT这个工具。,.,目 录,.,第一章 降钙素原的生成及特性,1.1 降钙素原（PCT）分子结构 1.2 细菌感染/脓毒血症状态下降钙 素原在血液中的形态 1.3 降钙素原的稳定性和动力学 1.4 降钙素原的敏感性和特异性,.,1.1 降钙素原（PCT）分子结构,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,11号染色体上 的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原 PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,.,1.2 在细菌感染/脓毒血症状态下，降钙素原在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,CT（降钙素）,脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCT,正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素,.,1.3 降钙素原的稳定性和动力学,PCT在血清/全血/血浆中非常稳定 室温下放置24小时，PCT血浆浓度仅降低12% 4摄氏度下放置24小时，仅降低6% PCT的诱导期比细胞因子类长，约4-12小时，但比CRP的诱导期明显短,.,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特异性的增长在脓毒症情况下，3-6 小时即可检测到其水平的 增长快速衰减 半衰期约20-24 小时 ， 可以快速反映治疗效果,在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!,.,1.4 降钙素原的敏感性和特异性,图左：在重症监护室检测PCT、CRP、IL-6和乳酸来诊断脓毒症、重症脓毒症或感染性休克的敏感性和特异性.,.,降钙素原的敏感性和特异性,.,WBC计数: 不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏，尚有许多因素能够影响WBC计数，缺乏敏感性和特异性。 CRP：一种急性时相蛋白，多种感染及非感染因素（如：急性心肌梗死、创伤、感染、炎症、外科手术、肿癌浸润等）均可引起CRP升高。炎症发生12h后才能检出。另外，肝功能严重受损的患者CRP水平低，易引起假阴性结果。因此，血CRP对细菌感染诊断准确性较差。,常规感染检测指标的缺陷,.,白细胞正常范围,白细胞总数：成 人：(4.010.0)109/L (400010000/mm3) 新生儿：(15.020.0)109/L (1500020000/mm3) 婴 儿：(15.020.0)109/L 儿 童：(5.012.0)109/L 白细胞分类（ 占白细胞总数的百分比 ）嗜中性粒细胞N 0.3 0.7 中性秆状核粒细胞 0.01 0.05 (1%-5%) 中性分叶核粒细胞0.50 0.70 (50%-70%) 嗜酸性粒细胞E 0.0050.05 (0.5%-5%) 嗜碱性粒细胞B 0.00 0.01 (01%) 淋巴细胞L 0.20 0.40 (20%-40%) 单核细胞M 0.03 0.08 (3%-8%),.,PCT与其他炎症反应因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标，有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,Mller et al., CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,1-,CRP：特异性低，仅仅是急性时相反应标志物 PCT：公认的细菌感染的生物标志物,.,第二章 降钙素原在细菌感染和脓毒症早期诊断中的应用,2.1 欧美国家降钙素原在的细菌感染和脓毒症早期诊断中 的应用 2.2 PCT作为感染和脓毒症的一个标记物：基于循证医学的证据 2.3 脓毒症的发展 2.4 脓毒症的发展与死亡率的相关性 2.5 脓毒症诊断流程 2.6 脓毒症常见诊断指标的特点 2.7 降钙素原对脓毒症的诊断、预后及监测各生物学指标的评估性能 2.8 儿科ICU中脓毒症的诊断 2.9 外科大手术后、大面积创伤、烧伤等患者脓毒症的诊断 2.10 细菌感染早期诊断,.,F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007,2008, PCT的临床效用也被写进 瑞典关于脓毒血症的诊断指南,Surviving Sepsis Campaign guideline Update 2008: PCT .often useful“,Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327,德国关于脓毒症的诊断指南(2007更新),2.1 欧美国家降钙素原在脓毒症早期诊断中的应用,.,经过10余年的临床经验和超过1500份文献资料，PCT的诊断意义和临床应用已经得到了综合的评价。PCT无疑是目前最好的“脓毒症指标”，对细菌感染，即使是伴有免疫系统疾病和使用化疗或免疫抑制剂的患者，都具有高度特异性和灵敏性。FDA批准声明：PCT用于与其他的实验室检查结果和临床评估相结合，以帮助在ICU入院第一天时对重症患者进行发展为重症脓毒症和感染性休克的风险评估。,.,2.2 PCT作为感染和脓毒症的一个标记物：基于循证医学的证据,多个不同的独立的实验和荟萃分析已经证实：感染或脓毒症发展成重症或感染性休克是PCT水平检测的一个重要指征。这使得PCT检测可以有多种不同应用，包括细菌性与非细菌性炎症疾病的鉴别争端（高等级循证医学证据）。,.,感染/外伤,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,（全身炎症反应综合症）,（脓毒血症/败血症）,（严重脓毒血症）,严重脓毒血症并伴有至少1个以上器官出现功能障碍 （心血管系统肾脏呼吸系统肝脏中枢神经系统）,严重脓毒血症,纵使给予了体液复苏仍出现低血压,2.3 脓毒症的发展,.,2.4 脓毒症的发展与死亡率的相关性,Rangel-Frausto et al, JAMA 1995 Angus, Crit.Care Med. 2001 , Moerer et al., Int.Care Med. 2002,死亡率随病程发展而增加！,.,Kumar A,et al.Crit Care Med.2006,脓毒症是一种进行性的疾病!,.,脓毒症的定义,ACCP/SCCM Consensus Conference 1992“Sepsis is the Systemic Inflammatory Response caused by an infection”“脓毒症 是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”,ACCP: American College of Chest Physicians 美国胸科学会 SCCM:Society of Critical Care Medicine 危重症监护医学学会,感染,全身炎症 反应综合征,脓毒血症,严重脓毒血症,.,全身炎症反应综合征诊断标准,Systemic Inflammatory Response Syndrome（满足以下2个或以上条件）体温 38 or 90/min呼吸急促 20min or HRventilation (CO2 12,000 or 10% 未成熟中性白细胞,.,2.6 脓毒症常见诊断指标的特点,临床指征: SIRS标准发热 WBC计数 心跳过速 呼吸频率等 （不特异） 微生物学: 血培养(时间长：最少2-3天；操作要求高：一定的温度、湿度、营养要求采血量大、消毒等等；灵敏度和特异性低) 分子生物学检测(成本较高；人为影响因素较多),培 养,鉴定及药敏,报 告,微生物感染诊断流程,.,病例简介,反面病例1. 病例背景 南京“徐宝宝事件”。出生6个月婴儿，因右眼周红肿、高热就诊，门诊查血常规白细胞低于正常，以”右眼眼眶蜂窝组织炎 “收入眼科病房，仅给予常规抗感染及对症治疗，且未及时观察患儿病情变化。患儿在入院后第二天死亡。家属将医生和医院告上法庭，定性为医疗事故。2. 病例分析医生根据患儿白细胞不高，误判为一般的局部感染，未能及时识别脓毒血症及其危险性，未监测病情，治疗不力，造成了医疗事故。正面病例1.病例背景 老年男性患者，因“食用喜宴隔夜饭菜出现发热、呕吐、腹泻”于2011年10月7日到湖北某省级医院就诊，就诊时患者能自己行走，神志清楚，急诊室查血常规白细胞接近正常高限值，医生拟初步 以“急性胃肠炎”诊治，但PCT结果高达10ng/ml以上，接诊医生随即补查血培养，并以“脓毒症”进行积极治疗。患者病情急剧进展恶化，次日出现休克、昏迷，3日后死亡，血培养提示“大肠埃希氏菌”阳性。患者死亡后家属封闭门诊大楼入口处闹事，但因此病例诊断明确、治疗及时，在此医疗纠纷中医院及医生被判定无任何责任。2.病例分析该患者入院时症状及血象也具迷惑性，易让医生误判为普通的“急性胃肠炎”，但PCT的结果及时给予了医生警示作用，进行了血培养检查（脓毒症的确诊手段之一）及脓毒症的相关治疗，虽然患者因病情危重不治而亡，但医生因为来自于PCT的诊断线索而及时正确地进行了诊治，避免了医疗事故的发生。,.,培 养,鉴定及药敏,报 告,高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断,降钙素原- 高特异性，指南推荐脓毒血症早期诊断指标,CRP-低特异性，仅仅作为炎性反应标志物，易受类固醇药物影响,.,PCT-脓毒症诊断及风险评估,.,2.5 脓毒症诊断流程,.,2.7 降钙素原对脓毒症的诊断、预后及 监测各生物学指标的评估性能,无论是对脓毒症的诊断、预后评估及治疗监测 PCT都体现出最优异的性能,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,脓毒症标志物的分类,.,M Hatherill et al. Arch Dis Child 1999; 81:417-21,AUC PCT All Pat. 0.9636 Months 0.92,2.8 儿科ICU中脓毒症的诊断,175 儿童 (PICU),PCT 0.96,CRP 0.83,WBC 0.51,对各年龄段、处于危急状态的儿科脓毒症患者,PCT比CRP、WBC有着更好的诊断优势,WBC,.,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,CRP, IL6 or IL8没有这样的临床改善价值 PCT (AUC 0.92), CRP (AUC 0.76), IL-6 (AUC 0.75), IL-8 (AUC 0.71),临床诊断模式： 体温 心率 血压白细胞计数,临床使用PCT的诊断模型,临床未使用PCT的诊断模型,将PCT综合考虑进临床诊断中 可以改善临床对细菌感染/脓毒症诊断的准确性,.,2.10 细菌感染早期诊断,细菌感染后2-3hPCT开始增加，6-8h快速、 大幅升高，非常适用于早期诊断Brunkhorst F.M et al, Intens Care Med 1998,24:888-892,.,对嗜中性白细胞减少症的患者，PCT可以很好的鉴别出细菌感染引起的发热,发热,细菌感染,发热, 病毒感染,发热, 无感染,无发热, 无感染,P0.001,细菌 /病毒感染: PCT 2ng/ml,敏感性: 96.5% 特异性: 97%,无感染 发热/未发热: PCT 0.3 ng/ml,2,CRP和IL-6没有这种临床效果,Hatzistilianou M. et al., , Clin Invest Med Vol 30, no 2, April 2007,PCT,.,对某些恶性疾病患者的发热是否 由于细菌感染引起的早期诊断,Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,感染引起药物引起肿瘤引起,感染组,非感染组,药物组,肿瘤组,CRP含量（ng/mL),PCT含量（ng/mL),感染组,非感染组,药物组,肿瘤组,.,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT levels 0.5 ng/ml indicate viral meningitis,与CRP相比，PCT有着更好的浓度落差,.,图：儿童的扩散性细菌感染（组），局灶性细菌感染（组）和病毒感染（组）的PCT，CRP，和IL-6的血清浓度的比较。组：53例儿童（平均年龄为2.3岁）阳性血培养（31例）或细菌性脑膜炎。组：109例局灶性细菌性感染的儿童（阴性血培养，以及肺炎，平均年龄为4.2岁）。组：274例病毒性疾病的儿童（病毒证据存在）（平均年龄2.3岁）,.,非典型病原体感染中的PCT水平,.,第三章 降钙素原在感染病情监测中的应用,3.1 脓毒症监测流程 3.3 PCT同样是很好的疾病预后的标志物 3.4 PCT浓度的变化可协助预测ICU病房中脓毒症 患者存在的死亡风险 3.5 评估感染的治疗效果,.,在感染疾病严重程度的 发展过程中，PCT随着严重 程度的不同（局部感染、脓 毒血症、严重脓毒血症、脓 毒性休克），呈现由低到高 的浓度变化,血PCT浓度与病程发展呈正相关 可对感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断,细菌感染严重程度判断,.,PCT感染病情监测,人血液中PCT水平与感染严重程度呈正相关,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med, 2001,.,3.1 脓毒症监测流程,.,3.2 PCT同样是很好的疾病预后的标志物,感染的许多标志物大部分缺少这种重要临床特征（如CRP、LBP、sTREM、内毒素）。例如，根据CRP几乎不可能对预后做出任何判断，因为这种蛋白只与疾病的严重程度弱相关。而CRP的血浆代谢的动力学水平相对缓慢。另一方面，PCT在许多研究中显示了其与预后相关的特性，尤其是在判读过程中考虑到其变化趋势时。,在综合性重症监护病房中，分别比较PCT水平持续升高（“警报测量值”：PCT1ng/ml且持续升高 ，降低（“非警报测量值”：PCT 1ng/ml且之后没有上升）或低水平（PCT 1ng/ml）的患者的90天存活率）,.,腹膜炎患者，持续升高的PCT水平，提示差的预后，患者病情加重而死亡,严重外伤导致脓毒血症患者，PCT呈下降趋势预示着成功的治疗效果，感染控制、患者存活,连续监测PCT浓度可以更好地评估患者的预后,.,3.3 PCT浓度的变化可协助预测ICU病房中脓毒症患者存在的死亡风险, 报警值：所有数值1ng/ml， 从第一天高于1.0ng/ml时开始计算非报警值：从第一天高于1ng/ml时开始减 少，并以后数值均1ng/ml),结论: 我们发现，PCT水平上升一天 (1ng/ml) 是90天生存率的独立指标。而且PCT水平每天的改变可鉴定ICU病房中处于高危的严重重症症人。相对的CRP和 WBC并不能提供相似的功能。,Jensen et al., Crit Care Med, 2006,.,F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗的成功,随着患者对抗生素治疗的响应，PCT血清水平典型变化过程,3.4 评估感染的治疗效果,.,PCT对严重的下呼吸道感染的诊断及疗效监测,患者胸片 (时间: 07/01-07/08-07/15),PCT血清浓度： 0.05ng/ml -9.78ng/ml-0.05ng/ml 痰培养：肺炎克雷伯菌,.,PCT,CRP,判断大手术后细菌感染的敏感性和特异性,由于细菌感染常发生于大手术后的1周，此时CRP水平因应急明显升高，故不能反映疾病的严重度和细菌的感染。 PCT水平在评估大手术后的疾病严重度、进展和预后优于CRP，诊断感染和脓毒血症的特异性优于CRP。,Hensleer T,et al. Shock 2003;20(5): 420-426,.,此类患者一般在24-48小时以内，PCT血清浓度会明显上升，但是48小时以后，如果患者没有出现细菌性感染，那么PCT血清浓度会急剧下降。因此，对于此类患者是否出现细菌感染的监测，一般采用在48小时左右先进行一次PCT检测，然后在72小 时后再监测PCT浓度，如果PCT呈现进行性降低，在一 定程度可说明患者并没有出现感染迹象。,2.9 外科大手术后、大面积创伤、烧伤等患者脓毒症的诊断,.,第四章 降钙素原与抗生素治疗效果的检测,4.1 抗生素治疗的监控 4.2 降钙素原监测抗生素治疗在感染中的应用 4.3 降钙素原-普通病房抗生素应用建议 4.4 降钙素原-重症病房抗生素应用建议 4.5 降钙素原监测抗生素治疗在呼吸道感染中的 应用 4.6 适应患者的个体化抗生素治疗的降钙素原水 平判读基本原则,.,现代的抗感染治疗的目标就是适应患者的个体化要求（适应症、疗程、必要时更换抗生素）。由于PCT等免疫标记物发现严重细菌感染或脓毒症患者的诊断可靠性非常高，因此认为PCT等免疫标志物的检测开辟了根据患者及风险为导向的治疗的新道路。,.,4.1 抗生素治疗的监控,图上：不同国家的抗生素处方使用频率（每1000名居民平均每日剂量）。瑞士一项研究显示，尽管瑞士的抗生素使用率相对较低，但是利用PCT控制疗法仍可使抗生素处方率降低70%以上。,.,4.2 降钙素原监测抗生素治疗在感染中的应用,.,4.5降钙素原监测抗生素治疗在呼吸道感染中的应用,本研究包括243例患者，这些患者因“呼吸困难和咳嗽”到急诊室就诊，经过详细的临床体格检查之后，内科医生认为是抗生素治疗的候选者。对照组119例患者给予传统治疗，未检测PCT。研究组（PCT组），医生在了解PCT水平后，根据PCT建议或者反对使用抗生素。,观察发现，患者的疾病并非都需要抗生素治疗（如支气管炎或者哮喘）的抗生素使用下降幅度最大。另一方面，与预期一样，肺炎患者几乎全部接受抗生素治疗，因此检测PCT增加了诊断的可靠性。,.,Effect of Procalcitonin-Based Guidelines vs Standard Guidelines on Antibiotic Use in Lower Respiratory Tract Infections：The ProHOSP Randomized Controlled Trial,多中心随机对照研究 研究对象：2006-2008年瑞士6家三级医院中的1359例下呼吸道感染（LRTI）的患者 PCT组671人，对照组688人 目的：PCT为指导使用抗生素VS标准指南为指导使用抗生素,JAMA, September 9, 2009Vol 302, No. 10 1059,PCT指导抗生素应用-临床试验介绍,.,PCT指导抗生素使用,.,单纯CAP，抗生素5-10天； 军团菌CAP，抗生素至少14天； 坏死性CAP，抗生素至少10天； 脓胸或者肺部脓肿，则需引流； AECOPD，5-10天； 急性支气管炎（对于咳脓痰且有危险因素：年龄大于75岁、发热、慢性新功能不全、糖尿病、严重神经系统疾病），抗生素3-5天。 期间复查血白细胞计数、CRP等感染监测指标,标 准 指 南,.,观 察 终 点,主要终点：30天后所有不良后果的总和：死亡率、入住ICU率、本病相关的并发症（如肺炎持续或者进展，肺脓肿、脓胸、ARDS）、感染复发且需使用抗生素 次要终点：抗生素使用时间（包括静脉和口服），抗生素使用相关副反应，住院时间,.,两组的基线特征无明显差异,主要终点：两组无明显差异,PCT组的安全性和有效性不亚于对照组,D,次要终点：PCT减少抗生素使用及相关副反应,研究结果,.,.,结 论,以PCT指导抗生素的临床应用：,.,4.3 降钙素原-普通病房抗生素应用建议,European Respiratory Disease, 2012;8(1):71-4,.,4.4 降钙素原-重症病房抗生素应用建议,Lancet 2010; 375: 463-74,.,4.6 适应患者的个体化抗生素治疗的降钙素原水平判读基本原则,必须有个体化的PCT检测治疗指征 必须注意临床表现 应记录可疑的或确诊的感染症状 必须总体观察PCT水平的变化趋势,.,第五章 降钙素原检测的局限性,5.1 假阳性（非细菌感染，PCT水平升高）的可能原因 5.2 假阴性（细菌感染，PCT水平不升高的可能原因 5.3 如何避免假阴性/假阳性,.,PCT检测的影响因素,受以下因素影响 * 甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物 * 肾功能严重肾功能受损者中水平较高 不受以下因素影响 * 类固醇药物 * 自身免疫性疾病 * 年龄、性別 * 免疫功能低下状态:肝硬化、HIV感染,.,5.1 假阳性（非细菌感染，PCT水平升高）的可能原因： 创伤后炎症综合症：大创伤、严重烧伤、大手术后的前两天小细胞肺癌、支气管癌和甲状腺髓样细胞癌致炎细胞因子治疗后 (OKT3,TNFa,IL-2)血液透析长时间循环衰竭：持续性或重症心源性休克，或持续性器官灌注异常的病人出生48小时以內的新生儿,.,5.2 假阴性（细菌感染，PCT水平不升高） 的可能原因：,局部感染之前进行过有效的抗生素治疗非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体)感染早期 (6-12 小时后重新检测),.,5.3 如何避免假阴性/假阳性,与IL-6、CRP联合监测 连续动态监测 +个体患者临床状况 +影像学 +病原学,.,对于细菌感染/脓毒血症，目前PCT是最好的生物学指标,细菌感染 快速升高,细菌感染时高的 灵敏度和特异性,感染的严 重程度,快速反映抗生 素的治疗效果,早期诊断,诊断准确性,疾病严重程度 及预后评估,治疗决策的 支持,6 总 结,.,降钙素原的诊断价值,.,PCT的一般判读指南,PCT水平必须结合临床情况进行判读。应避免脱离患者具体病情来判读PCT结果，并应考虑可能存在假阳性或假阴性。,.,尺有所短，寸有所长,症状、体征、影像、WBC、病原学. 新助手：降钙素原（PCT） 认识各自优缺点,别在一棵树上吊死,针对细菌感染，降钙素原（PCT）仅仅是一个生物学指标，所有的临床诊断及治疗策略的制订仍都必须结合患者的临床症状和其他检查结果综合判断,.,Thank You !,
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