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细胞因子 （Cytokine,CK）,2,概念 与功能,是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的一类有多种生物活性的小分子多肽或糖蛋白的总称。介导免疫细胞间的信息交流、调节免疫应答、参与免疫细胞分化发育、介导炎症反应、刺激造血、参与组织修复、促进伤口愈合等 。并与许多临床疾病的发生发展相关。,3,按产生细胞monokine（MK) lymphokine(LK),按 功 能白细胞介素（IL) 干扰素（IFN) 肿瘤坏死因子（ TNF） 集落刺激因子 （CSF）趋化因子生长因子（GF）,细胞因子分类,4,白细胞介素（ interleukin， IL),主要由白细胞产生，介导白细胞和其他细胞间的相互作用。功能：促进免疫应答、介导炎症、刺激造血。目前报道的约有37种。见P53表51,5,6,干扰素（ interferon，IFN）,是由病毒或 IFN诱生剂诱导机体细胞产生的一种多功能高活性的糖蛋白。具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用。据来源及结构不同分三种IFN-单核巨噬细胞和LYC产生。 I类 抗病毒抗肿瘤为主IFN- 成纤维细胞产生 I类 抗病毒抗肿瘤为主IFN-活化T、NK产生。 II类 免疫调节为主。,7,I型干扰素的功能,8,II型干扰素的功能,免疫调节为主，同时有抗病毒抗肿瘤作用。 1）上调APCMHC-II类分子表达；诱导上皮细胞和内皮细胞表达II类分子。 2）上调靶细胞表面I类分子。 3）促进CD4+T细胞向Th1分化。 4）拮抗IL-4作用，抑制Th2生成。 5）激活M、中性粒细胞、NK细胞。 6）诱导靶细胞产生抗病毒蛋白而抗病毒。 7）诱导血管内皮细胞表达粘附分子，促进吞噬细胞粘附，进而渗出。,9,肿瘤坏死因子 （ tumor necrosis factor， TNF）,按来源结构不同分 TNF- ： 活化的单核巨噬细胞产生。 TNF- ： 活化T细胞 、NK产生。 作用： 抗肿瘤、免疫调节、参与炎症反应、致热。,10,TNF的功能,1 抗肿瘤：直接诱导瘤细胞凋亡；活化单核巨噬细胞间接杀瘤；损伤VEC，促进血栓形成，致瘤组织出血缺氧坏死。2 免疫调节：上调Tc表达I类分子、IL2R、IFN-R，促进Tc功能；上调巨噬细胞II类分子表达。3参与炎症反应：通过激活单核巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞等的功能，导致炎性介质释放。4 致热：直接致热或者刺激单核巨噬细胞释放IL-1引起发热。刺激HSC分化、大量中性粒细胞入血、降低心排血量、损伤血管内皮细胞、参与DIC、多器官衰竭，形成恶病质。,11,集落刺激因子 （ colony stimulating factor， CSF）,能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶段造血干细胞定向增生分化，形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括： GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO 作用 ：（1）刺激多能干细胞和不同发育阶段造血干细胞增殖分化。（2）促进成熟细胞的功能。,12,13,集落刺激因子的功能,14,趋化因子（ chemokine family）,对白细胞有趋化和激活作用的细胞因子。按半胱氨酸排列方式不同分： 亚族/CXC ：受体为CXCR。如IL8趋化中性粒、T、嗜碱粒。 亚族/CC：受体为CCR。如MCP-1趋化单核细胞。趋化单核巨噬细胞、T细胞、嗜碱性粒细胞。 亚族/C：如淋巴细胞趋化因子，趋化T、DC、NK 。 CX3C ：受体叫CX3CR。分形素（Fractalkine)趋化M、T、NK.,15,趋化因子趋化白细胞过程,16,生长因子（ growth factor， GF ）,一类能刺激细胞生长的因子。TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子-)EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子)FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子)NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)；PDGF(platelet-derived growth factor ，血小板源性生长因子)VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子)等。,17,TGF-的功能,多种细胞和肿瘤细胞可分泌非活性的TGF-，经酸或酶作用后显示活性。其对 免疫细胞大多起抑制作用；对间质来源的细胞起刺激作用。功能：1 抑制巨噬细胞、NK、粒细胞活化，抑制T、B活化增殖分化发挥效应。2 诱导细胞分化：与IL2协同诱导iTreg的产生；与IL6、IL23协同诱导T17的产生；与IL5协同诱导B细胞类别转换产生IgA。3 促进伤口愈合。刺激成纤维细胞、成骨细胞、神经细胞、某些癌细胞生长；刺激细胞外基质成分生成，利于胚胎发育和细胞修复。,18,细胞因子受体（CKR）,细胞因子受体多为双链结构，一条链为低亲合力受体，双链为高亲合力受体。为跨膜蛋白，也有游离形式存在。细胞因子通过与细胞因子受体结合而发挥作用。,19,分类,1 型/EPO受体家族2 型/IFN-R家族3 型/TNF-R家族4 免疫球蛋白超家族（IgSF） 5 趋化因子受体家族,细胞因子受体的特性,多为两条或两条以上多肽链构成。其中一条为结合亚单位（私有链），另一条为信号转导亚单位（公有链）。,21,可溶性细胞因子受体（sCKR),因缺乏跨膜区和胞内区而存在于体液，包括 sIL2R、 sIL4、5、6、7、8R、sIFN-R、 sTNF-R等。产生原因：膜受体脱落或细胞因子受体胞内mRNA的不同剪接。作 用： 1 与相应受体竞争配体，抑制该CK的生物活性。如sIL2R。 2 用于某些疾病的诊断及病程发展和转归的监测。如sIL2R升高表示移植手术后发生了排斥反应。,22,细胞因子的共同特点,理化特性 产生特点 作用特点,23,理化特性（1）大多CK是低分子量的多肽或糖蛋白 。（2）大多以单体形式存在，少数为双体或三聚体。如 IL10 IL12双体。TNF为三聚体。,24,产生特点1 多源性产生细胞有：免疫细胞、非免疫细胞、肿瘤细胞。一种CK可由多种细胞产生,一种细胞也可产生多种细胞因子 2 自限性 3 自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）,25,作用特点,26,27,CK的生物学活性,一 参与固有免疫和炎症反应 二 参与特异性免疫应答 三 刺激造血 四 诱导细胞凋亡和直接杀伤靶细胞 五 促进创伤的修复 六 参与神经-内分泌-免疫网络调节,28,一 参与固有免疫和炎症反应,激活固有免疫细胞释放促炎因子和趋化因子，参与抗病毒、抗细菌感染、抗肿瘤。局部炎症反应：白细胞粘附、渗出、发挥效应发 热 TNF-、IL1 、IL-6。急性期反应 感染早期促炎因子能刺激骨髓干细胞增殖释放大量白细胞入血；刺激肝细胞分泌急性期蛋白，激活补体而溶菌杀菌。,29,30,二 参与特异性免疫应答,此类CK主要由活化T cell分泌。调节淋巴细胞的激活、增殖分化及发挥效应。1 活化IFN-、TNFAPC表达MHC-促进CD4+活化。2 增殖分化3 效应阶段 IFN-激活Mo-M，增强NK毒性，促使CTL成熟等。IL2 增强NK的毒性；刺激CTL增殖分化并杀灭微生物。 IL4、IL5 嗜酸性粒细胞分化杀灭蠕虫。,31,三 刺激造血,32,四 诱导凋亡,细胞凋亡（apoptosis）： 是一种具有时相性和空间性的细胞自主性死亡过程。参与胚胎发育、形态发生、肿瘤消退、炎症反应、正常细胞更新及自身反应性T细胞的清除等。IL-2 T细胞凋亡IL-4 IL-2和LPS活化的单核巨噬细胞凋亡。TNF 肿瘤细胞凋亡IL-2、TNF、IFN-靶细胞表达Fas分子靶细胞凋亡,33,五 促进创伤修复,六 参与神经-内分泌-免疫网络调节,TGF-： 刺激成纤维细胞和成骨细胞 血管内皮细胞生长因子： 促进血管和淋巴管的生成。 成纤维细胞生长因子： 促进多种细胞增殖利于软组织溃疡的愈合。 表皮生长因子： 促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进皮肤溃疡和创口愈合。,35,细胞因子与临床,细胞因子与疾病的发生 细胞因子与疾病的治疗,36,细胞因子与疾病的发生,1. 参与感染引起的炎症反应 如: TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等细胞子。 2. 促进肿瘤细胞生长和转移如：TGF-、IL-10 、IL-6等细胞因子。 3. 介导免疫性疾病 免疫缺陷：IL-2R链基因(X染色体)突变IL-2、4、7、9及IL-15等细胞因子功能障碍（XSCID)I型超敏反应： 如：IL-4、 IFN-等。自身免疫性疾病 ： Th1功能高IFN-、IL-2 自身细胞表达II类分子 自身反应性T细胞活化。移植排斥反应：如 IL-2、IFN-等。,37,细胞因子与疾病的治疗,治疗方式：A. CK补充疗法 B. CK阻断疗法,（1）治疗炎症反应IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等。IL-10：类风湿性关节炎。,（2）治疗恶性肿瘤IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤； IL-6 McAb: MMIL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、 IFN-、TNF-等(转基因)：多种肿瘤。,（3）治疗免疫性疾病超敏反应 ：INF- I型超敏反应自身免疫病：IFN- 多发性硬化症（MS）IFN-、IL-1抑制剂、 TNF-McAb 类风关IL-6 McAb SLE。,（4）治疗移植排斥IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植。抗IL-2受体链McAb ：移植排斥 。,（5）治疗造血系统疾病CSFs ：造血功能异常 EPO ： 肾性贫血M-CSF：白细胞减少,38,谢谢！,CK调节免疫应答的增殖分化阶段,IL2 T分泌 T生长IL4 T分泌 B生长IL3+IL4 协同刺激肥大细胞增生IL5 嗜酸性粒细胞增生IL12 CD4+T TH1分化IL4 CD4+T TH2分化IL4 Ig E IFN- B细胞类别转换产生 IgG2TGF- IgA,40,41,42,IL4诱导B细胞分化,谢 谢,
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