生理药理抗恶性肿瘤药ppt课件

第17章抗恶性肿瘤药 anticancerdrugs 1 第 章学习要求 1 熟悉抗恶性肿瘤药的作用机制和药物分类 2 了解细胞增殖周期动力学 3 掌握常用抗恶性肿瘤药的作用机制 临床用途和主要不良反应 2 本章内容 一 恶性肿瘤二 恶性肿瘤的治疗手段三 抗癌药物副作用和耐药性四 抗癌药物 3 一 恶性肿瘤 临床恶性肿瘤 源于上皮细胞 癌 cancer carcinoma 源于间叶组织 瘤 tumor neoplasm 腺癌 对化疗极不敏感 鳞癌 对化疗不敏感 4 癌症是一种严重危害人民生命健康的常见病和多发病 癌症 0年代前鲜为人知 80年代则尽人皆知 70年代末 全球每年600多万人患癌 80年代末 全球每年700多万人患癌 1992年统计 全球每年900万人患癌 1996年统计 全球每年1030万人患癌 WHO估计 2020年全球每年1470万人患癌 我国目前每年有160万人新患癌症 最多 每年约有130万人死于癌 5 2007年全球新增癌症病患1200万例 760万人死于癌症 每天2万人死于肿瘤 发达国家肿瘤发病率 男性 前列腺癌 肺癌和结肠癌 女性 乳腺癌 宫颈癌 结肠癌和肺癌 发展中国家男性 肺癌 胃癌和肝癌 女性 乳腺癌 宫颈癌和胃癌 6 7 一 肿瘤概念 肿瘤的发生和发展是一个多因素作用 多基因参与 多阶段形成的极其复杂的生物学现象 肿瘤病毒 外界理化因素 癌基因 oncogene 异常 遗传 信号转导 代谢调控失常等因素参与作用 机体局部组织细胞生长失控 导致克隆性异常增生的赘生物 neoplasm 恶性肿瘤特点 不分化 相对无限制生长 侵袭 invasion 转移 metastasis 8 二 肿瘤的特性 肿瘤一般形态 形状 与部位 来源 生长方式 性质等有关 大小 取决于性质 部位和生长时间长短 数目 多为单个 颜色 多为灰白色 红 血管瘤 黑 黑色素瘤 硬度 与成分及间质多少有关 9 肿瘤的组织结构 肿瘤的实质 即瘤细胞 决定肿瘤的性质和特征 肿瘤干细胞 复发根源 对化疗药物不敏感 肿瘤的间质 肿瘤支架和营养部分 肿瘤通过间质与机体发生联系 10 11 肉瘤 12 肿瘤 细胞 的异型性 瘤细胞的多形性 瘤细胞形态及大小不一致 可出现多核瘤巨细胞 核的多形性 瘤细胞核的大小 形状及染色不一致 可出现病理性核分裂 胞质的改变 偏嗜碱性 瘤组织在细胞形态和组织结构上与正常起源组织不同 瘤细胞排列紊乱 失去正常层次和结构 13 14 15 肿瘤的生长与扩散 肿瘤生长速度 1 良性 较缓慢2 恶性 迅速 肿瘤生长方式 1 膨胀性生长 良性瘤2 侵润性生长 恶性瘤3 外生性生长 良 恶性肿瘤皆可 肿瘤的生长 16 直接蔓延 瘤细胞沿组织间隙 淋巴管 血管侵入和破坏周围组织和器官 转移 恶性肿瘤通过不同途径向身体其他部位播散 形成与原发瘤同类型肿瘤的过程 所形成的肿瘤称为转移瘤 肿瘤的扩散 Metastasis 17 恶性肿瘤浸润和转移的机制 1 肿瘤细胞失去接触性抑制 2 瘤细胞具有阿米巴样运动 3 瘤细胞间粘着力低 4 瘤细胞能分泌蛋白溶解酶 5 癌细胞产生粘连蛋白受体 进而浸润损伤基底膜 18 三 肿瘤的分级与分期 分期 外科TNM分期法 根据原发瘤大小 有无淋巴结和血源性器官转移 浸润转移 范围及是否累及其它器官 分级 级 分化好 恶性度低 级 分化中等 中度 级 分化低 恶性度高 19 肿瘤TNM分期 T 指原发肿瘤 取英文 Tumor 的字头 N 指淋巴节转移 取英文 Node 的字头 M 指远处转移 取英文 Metastasis 字头 在每个字母下面再附加上0 1 2 3等数字 表示癌细胞在每个方面侵犯的严重程度和范围 从而表示恶性癌肿是否原发灶 是否发生淋巴转移和远处转移 以及程度 20 21 22 四 肿瘤的发病机制 肿瘤病因 环境因素1 化学因素2 物理因素3 生物因素 病毒HPV 宫颈癌 HIV 23 肿瘤病因 内在因素 遗传因素 肿瘤的遗传性 易感性是存在的 机体的免疫状态 肿瘤的发生 发展 疗效及预后都与机体的免疫状态有关 激素因素 内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有重要关系 年龄和性别 女性 乳腺癌 宫颈癌 甲状腺腺癌 胆囊癌 男性 肺癌 食管癌 胃癌 青少年 肉瘤 婴幼儿 肾母细胞瘤 视网膜母细胞瘤 24 肿瘤的发生机制 基因突变学说 细胞癌变是体细胞基因突变的结果 致癌物质使DNA发生结构变化 转变为癌细胞 基因表达失调学说 癌变不仅是基因结构改变 而且主要是基因表达失控 导致细胞癌变 认为在一定条件下癌变可逆转 癌基因学说 理化或病毒原癌基因 抑制 活化癌基因DNA改变影响蛋白质和酶合成细胞恶变 信号转导通路失调 导致细胞无限增殖 25 五 肿瘤的病理学检查 活体组织病理学检查 诊断肿瘤最准确可靠的方法 活体细胞学检查 检查宫颈癌 肺癌 胃癌等 其他 分子生物学 免疫组化等方法 检测肿瘤标志物 26 六 肿瘤对机体的影响 1 良性肿瘤对机体的影响 压迫阻塞2 恶性肿瘤对机体的影响 1 破坏组织器官结构和功能 2 出血 3 疼痛 4 感染和发热 5 恶病质 27 Burkitt slymphoma 28 Hodgkin sDisease 淋巴癌 霍奇金病 29 二 恶性肿瘤的治疗手段 Treatmentmethodsofcancers 手术 Surgery 化疗 Chemotherapy 放疗 Radiation 不同肿瘤对不同疗法反应不同 30 癌症治疗现状 50 待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗 放疗 传统化疗对肿瘤患者正常骨髓 肾脏 肝脏 神经系统 消化系统 黏膜上皮 皮肤等均有毒性 主要缺点 化疗指数低 安全范围窄 31 抗癌药应用原则 根据细胞动力学规律 增长缓慢的 G0细胞多 先周期非特异药增长快的 先用周期特异性药 根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑 根据药物的毒性考虑 临床给药方案 大剂量间歇给药 综合治疗 32 毒副作用传统化疗两大障碍耐药性 三 抗癌药物副作用和耐药性 33 抗肿瘤药主要不良反应 a 骨髓抑制 b 肝肾毒性 c 抑制免疫功能 诱发感染 降低免疫力 d 胃肠道反应 恶心 呕吐 e 对其它正常增殖细胞的毒性 脱发等 f 诱变性 致畸性 致癌性 g 皮肤粘膜反应 粘膜和皮肤炎症 药物外渗 疼痛 肿胀 坏死 过敏 34 h 具器官特异的药物毒性 肝 肾毒性 环磷酰胺 疏嘌呤 柔红霉素 丝裂霉素外周神经炎 长春新碱 紫杉醇心衰 阿霉素出血性膀胱炎 环磷酰胺肺纤维化 白消安 博菜霉素过敏 L 门冬酰胺酶 博莱霉素 紫杉醇 35 癌细胞对抗癌药物的耐药性 多重耐药性 MDR 癌cell膜转运能力 药物进入 药物活化障碍药物靶酶含量 药物靶酶 受体部位改变代谢途径改变 36 四 抗癌药物 37 肿瘤细胞可分为增殖 非增殖和无增殖能力三个细胞群 增殖细胞群 不断分裂增殖的瘤细胞 对肿瘤的生长 复发和转移起决定性作用 它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称肿瘤生长比率 growthfraction GF GF大 肿瘤生长快 对药物较敏感 GF小 肿瘤生长慢 对药物相对不敏感 一 肿瘤细胞增殖周期动力学 38 2 非增殖细胞群 G0期 此期细胞对抗肿瘤药物不敏感 一旦增殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后 G0期肿瘤细胞 肿瘤干细胞 即可进入细胞周期补充 它们是肿瘤复发的根源 3 无增殖能力细胞群 此类细胞已进入老化即将死亡 与药物治疗关系不大 39 根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性 抗肿瘤药可分为两类 1 周期特异性药物 1 S期特异性药物 甲氨蝶呤 巯嘌呤 氟尿嘧啶 阿糖胞苷等 2 M期特异性药物 长春碱 长春新碱 秋水仙碱 鬼臼毒素 紫杉醇 3 M期和G2期特异性药物 紫杉醇 二 肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系 40 2 周期非特异性药物 对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用 1 烷化剂 氮芥 环磷酰胺 塞替哌 亚硝脲类 甲酰溶肉瘤素 2 抗癌抗生素 更生霉素 阿霉素 柔红霉素 丝裂霉素 喹诺酮等 3 其他 顺铂 强的松等 41 三 常用抗肿瘤药物 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 作用机制 甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶 阻止FH2生成FH4 而影响DNA的合成 抑制肿瘤细胞的增殖 主要作用于S期 干扰核酸生物合成的药物 42 43 嘧啶核苷酸合成抑制剂 氟尿嘧啶 fluorouracil 5 FU 作用机制 氟尿嘧啶在体内活化生成5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F dUMP 与胸苷酸合成酶活性中心共价结合 抑制此酶活性 使脱氧胸苷酸缺乏 抑制DNA合成 也可掺入RNA 影响蛋白质合成 临床应用 乳腺癌 胃肠道肿瘤手术辅助治疗 和非手术恶性肿瘤的姑息治疗 不良反应 骨髓抑制 胃肠道毒性 go 44 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤 mercaptopurine 6 MP 作用机制 巯嘌呤在体内转变成6 巯基嘌呤苷酸 TIMP 后 抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍DNA的合成 临床应用 主要用于治疗白血病 对绒毛膜上皮癌有一定疗效 主要毒性 骨髓抑制 45 硫鸟嘌呤 6 TG 作用机制 与6 MP相似 能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中 干扰DNA的功能 起到抑瘤作用 临床应用 主要用于急性粒细胞白血病的治疗 疗效显著 但肿瘤细胞对其产生抗药性快 46 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 hydroxyurea 作用机制 破坏该酶活性中心的酪氨酰游离基而抑制该酶的作用 从而抑制DNA合成 临床应用 慢性粒细胞白血病 真性红细胞增多 原发性血小板增多等 不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 47 DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 cytarabine Ara C 作用机制 在体内转化为5 磷酸核苷酸后 与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸 后者强力抑制DNA合成 临床应用 急性髓细胞性白血病首选药 对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效 也用于消化道和头颈部癌 不良反应 骨髓抑制 48 烷化剂 alkylagents 作用机制 烷化剂化学活性高 产生碳正离子中间体 使核酸 蛋白质 酶的氨基 羟基以及嘌呤等烷基化 从而改变其结构和功能 使细胞的分裂增殖受到抑制 引起细胞死亡 不良反应 对肿瘤和正常细胞无选择性 人体生长较快的组织如骨髓 淋巴组织等均受到抑制 降低病人免疫力 以及恶心 呕吐等 破坏DNA结构和功能的药物 烷化剂类 铂类和抗癌抗生素类 49 氮芥 mustine 抑制细胞分裂 导致细胞死亡 作用持久 选择性低 对G0期细胞亦有杀灭作用 为细胞周期非特异性药物 主要用于淋巴瘤和霍奇金病 不良反应 消化道反应 骨髓抑制 局部刺激性大 接触皮肤和粘膜可致组织发泡 糜烂和坏死 50 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 是临床应用最广泛的烷化剂 作用机制 在体内转变为磷酰胺氮芥 与DNA形成交叉连结 抑制肿瘤细胞生长繁殖 抗瘤谱广 抑瘤作用明显而毒性较低 化疗指数比其他烷化剂高 临床还作为免疫抑制药 对多种肿瘤有效 如急淋 慢淋 鼻咽癌 乳腺癌 对恶性淋巴瘤疗效显著 51 顺铂 cisplatin DDP 与卡铂 carboplatin 顺铂可与DNA形成交叉联结破坏DNA的结构和功能 抗瘤谱广 对睾丸肿瘤疗效显著 对卵巢癌 膀胱癌 乳腺癌等实体瘤有效 可致消化道反应 骨髓抑制 听力减退 卡铂抗癌作用与顺铂相似 毒性较低 有骨髓抑制 奥沙利铂 oxaliplatin 第三代铂类抗癌药 主要用于乳腺癌 卵巢癌 黑色素瘤 睾丸癌 中枢神经系统肿瘤等 主要不良反应为恶心 呕吐 腹泻 轻度骨髓抑制 go 52 博莱霉素 与DNA结合 抑制肿瘤细胞分裂 用于鳞状上皮癌 包括皮肤癌 口腔癌等 是治疗鳞状上皮癌最好的药物 与长春碱 顺铂合用可根治睾丸癌 阿霉素 Adriamycin 多柔比星 doxorudicin 主要抑制RNA合成 抗瘤谱广 疗效高 对急 慢淋性白血病 乳腺癌 肺癌疗效较好 丝裂霉素C 与DNA形成交联 主要抑制DNA复制 对胃癌 肠癌 肝癌 胰腺癌 乳腺癌疗效较好 更生霉素 抑制mRNA合成 抗瘤谱窄 对绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎疗效显著 53 柔红霉素 正定霉素 DNR 与DNA结合 抑制RNA合成 用于各型白血病 对急淋性白血病和粒细胞白血病疗效最好 放线菌素D 插入DNA中间 阻滞转录合成RNA 治疗恶性葡萄胎 绒毛膜上皮癌 其它 噻替派 三乙烯硫代磷酰胺 与DNA结合 抑制肿瘤细胞分裂 抗瘤谱广 选择性高 刺激性小 对乳腺癌 卵巢癌疗效好 白消安 二甲磺酸丁酯 烷化剂 与DNA双链形成交叉联结 选择性抑制骨髓 治疗慢性粒细胞白血病首选药 对其它白血病无效 54 三尖杉酯碱 使多聚核糖体解聚 抑制蛋白质合成 对急性粒细胞白血病疗效好 对急性单核细胞白血病也有效 L 门冬酰胺酶 ASP 水解L 门冬酰胺 减少肿瘤细胞蛋白质合成原料 主要用于急淋性白血病 3 干扰蛋白质合成的药物 55 紫杉醇 taxol 多西紫杉醇 docetaxal 作用机制 促进微管蛋白聚合和堆积 影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期 临床适应症 主要适于治疗卵巢癌 乳腺癌 对食道癌 肺癌 MDR癌等多种肿瘤也有效 不良反应 粒细胞减少 血小板降低 神经毒性 关节炎 胃肠道反应 脱发 抗有丝分裂药物 抑制微管功能 56 go 57 长春碱 VLB 主要对淋巴瘤 绒毛膜上皮癌 霍奇金病 睾丸肿瘤有效 长春新碱 VCR 对急 慢性白血病 恶性淋巴瘤 小细胞肺癌及乳腺癌有效 鬼臼素类 治疗肺癌 淋巴癌 秋水仙碱类 colchicin 作用机制同长春新碱 阻滞有丝分裂于中期 用于皮肤癌 乳腺癌 不良反应 骨髓抑制 外周神经炎 全身疼痛 无力 胃肠道反应 脱发 58 肾上腺皮质激素 对急淋性白血病和恶性淋巴瘤有较好疗效 亦可用于慢淋性白血病 对其它肿瘤无效 雄激素 睾酮用于晚期乳腺癌 雌激素 己烯雌酚用于前列腺癌 绝经期 年以上的晚期乳癌 影响体内激素平衡的药物 59 6 新型抗恶性肿瘤药物 生物反应调节剂 单克隆抗体 其它 重要化疗辅助药 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 PTKI Gleevec 格列卫 60 生物反应调节剂 干扰素 IFN 白介素 2 IL 2 胸腺肽 单克隆抗体 Mabthera Rituxan 美罗华 非霍奇金淋巴瘤 CML 类风湿性关节炎 Anti CD20 B细胞 97年上市 Avastin 阿瓦斯汀 转移性结肠癌 非小细胞肺癌 脑癌与肾癌 黄斑变性 AMD anti VEGF Herceptin 赫赛汀 HER2阳性乳腺癌 和HER2阳性胃癌或胃食管交界癌 第一个靶向抗癌药物 98年上市 anti HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor 2 61 其它 1 肿瘤疫苗 Merck GSK 宫颈癌 HPV病毒 疫苗 美 英 丹麦临床试验 2 新生血管生成抑制剂 angiogenesisinhibitor 抑制肿瘤生长 转移 饿死肿瘤 Avastin 阿瓦斯汀 恩度 Endostar 3 肿瘤细胞凋亡 apoptosis 诱导剂 4 肿瘤细胞诱导分化剂 维甲酸 5 肿瘤基因治疗药物等 62 重要化疗辅助药 1 升血药 集落刺激因子 G CSF GM CSF EPO IL 11等 2 止吐药 恩丹西酮等 3 镇痛药 扑热息痛 曲马多 可待因 吗啡等 4 抑制破骨细胞药 骨膦 帕米磷酸二钠等 63 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 Gleevec 格列卫 CML 由造血干细胞9号和22号染色体易位形成BCR ABL融合基因 产生费城 Philadelphia 染色体 从而表达BCR ABL融合蛋白 BCR ABL具有蛋白酪氨酸激酶 PTK 活性 在正常细胞中无表达 在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物 使CML白细胞 粒细胞 无限增生 CML慢性期 5年 加速期3 18个月 爆发期3 6个月 CML临床治疗羟基脲治疗 平均 4 年存活期 干扰素治疗 平均 5 年存活期 生存质量极差 骨髓移植 70 患者一年内死亡 费用昂贵 64 PTK介导的信号转导过程 65 蛋白酪氨酸激酶 proteintyrosinekinase 在细胞信号转导通路中具有十分重要的地位 调节细胞的生长 分化 死亡等一系列生理生化过程 与肿瘤的发生 发展密切相关 50 以上的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶 它们的异常表达常导致细胞增殖调节失控 致使肿瘤发生 此外 PTK的异常表达还与肿瘤的侵袭 转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关 66 2001年 诺华以I II期临床试验数据申请优先NDA 仅2 5个月 FDA破例批准Gleevec上市 且给予孤儿药 OrphanDrug 待遇 Gleevec治疗 用药一个月 95 患者Ph消失 白细胞数恢复正常 Gleevec之前 仅30 的CML患者可以活过5年 而Gleevec将这一数字改写为89 将CML从一种必死的疾病转变为可能的慢性病 其确切的药效证明 通过调控细胞信号传导系统治疗疾病 尤其是癌症 这个概念的实现 是科学研究史上的一个重大突破 所以 细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖 67 肿瘤分子靶向治疗的里程碑 Gleevec 格列卫 Imatinib 伊马替尼 作用机制 Gleevec与ATP竞争性结合BCR ABL酪氨酸激酶的ATP结合位点 抑制BCR ABLPTK活性 使信号转导中断 肿瘤细胞停止增殖而死亡 也抑制PDGFR和Kit的PTK 而对正常细胞却无影响 因此 高效 低毒 服用方便 68 格列卫适应症 慢性粒细胞白血病 CML 胃肠道间质瘤 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 隆起状皮肤纤维肉瘤 骨髓增生性疾病 慢性嗜酸性粒细胞白血病 系统性肥大细胞增多症 存在的问题 耐药 副作用 恶心 呕吐 浮肿 肌肉抽缩 皮肤过敏 头痛或腹泻 左室心衰 69 70 AngiogenesisinhibitorsAngiogenesisistheformationofnewbloodvessels whicharenecessarytofeedgrowingtumors Angiogenesisinhibitorsblockformationofnewvessels 71 抗肿瘤药作用机制及其分类 影响核酸 DNA RNA 生物合成的药物 抗代谢药 a 阻止嘧啶核苷酸形成 5 FUb 阻止嘌呤核苷酸形成 6 MPc 阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤d 阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷e 阻止核苷酸还原酶 羟基脲 总结 72 直接破坏DNA结构和功能 烷化剂 博来霉素 丝裂霉素C 干扰转录过程 阻止RNA合成的药物 放线菌素D 阿霉素 柔红霉素 73 影响蛋白质合成和组装 纺锤丝微管蛋白 长春碱类 紫杉醇 鬼臼素 秋水仙碱类 核蛋白体 三尖杉酯碱 干扰氨基酸供应 L 门冬酰胺酶 影响激素平衡 雌 雄激素 肾上腺皮质激素 74 根据细胞增殖动力学的分类 周期非特异性药物 主要杀灭增殖细胞群中各期细胞 如烷化剂 周期特异性药物 仅对增殖周期中的某一期有较强的作用 如抑制核酸合成的药对S期作用显著 长春碱等作用于M期 75 癌症 巨石阵 解不开的谜 目前 除宫颈癌 HPV CML外 其他癌症的致病机制仍是谜 76