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抗生素合理应用的 若干临床问题,1,提纲,如何正确实施经验性抗生素治疗？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？,2,什么是经验性治（empiric therapy）,某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素（肝、肾功能） 抗生素知识 当地耐药情况 循征医学证据,根据下列资料综合分析而拟定的治疗，决非个人经验,3,脓毒症低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间,Crit Care Med 2006; 34:15891596,Mortality risk,time,4,如何实施经验性治疗？,两个评估： 1.病原体及其耐药性（流行病学、相关危险因素） 2.病情严重程度 两个参考 1.指南 2.所在医院、地方的资料,5,6,提纲,如何正确实施经验性抗生素治疗？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？,7,联合抗生素治疗的适应症 协同、相加作用 防止耐药性的產生(?) 多种細菌感染 严重感染症的经验性疗法 联合抗生素治疗可能的弊端 增加耐药性 增加毒性 拮抗作用 增加花費,8,9,联合与单药治疗的随机试验, 参加中心: 美、加28个ICU. 病例数：740例疑诊VAP患者. 方法: 美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12h Vs 美罗培南1.0q8h 结果: d28 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74住ICU时间 住院总时间临床和细菌学反应率 NS细菌耐药率艰难梭菌出现率 亚组分析 (铜绿,不动,MDR-GNB) 细菌清除率 61.9% Vs 29.9%, P=0.05 临床有效率 NS 结论 : 1. 低危、难治性GNB:单药与联合治疗结果相似;2. 高危、难治性GNB :联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效.,Weistein RA . 2008 ICAAC/IDSA,10,联合治疗推荐意见,敏感菌感染：单药 耐药菌感染：单药或联合 MRSA： 大多单药 ESBL： 单药（碳青霉烯类） XDR： 联合 NF-GNB： 联合 CAP： 争议（同时覆盖支原体/衣原体？） HAP/VAP： 联合（早发可以单药）,11,AMG: toxicity by days of therapy,12,13,14,提纲,如何正确实施经验性抗生素治疗？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？,15,16,17,18,19,脓毒症改变PK和PD,体外循环,急性肾衰竭者，药物清除率改变，分布容积增加,血浆药物浓度,如果药物剂量不随之改变非最佳的治疗方案!,非最佳的临床结局,20,21,22,提纲,如何正确实施经验性抗生素治疗？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？,23,CAP with LevofloxacinTreatment Clinical and Microbiologic Results*,*Patients evaluable at 7- to 14-day posttherapy visit Clinical success includes cured + improved,Patients (%),92.4 n=198,91.1 n=192,93.2 n=103,92.4 n=92,Dunbar LM, RG Wunderink, MP Habib et al Clin Infect Dis. 2003;37:752-760. .,Microbiologic Eradication,Clinical Success,24,Symptom Resolution at 3 Days,Clinically Evaluable Populations Tennenberg AM, et al. Presented at 99th American Thoracic Society International Conference, May 16-21, 2003, Seattle, Washington. Abstract 2452.,25,轻中度CAP相同药物和相同剂量方案不同疗程的RCT研究：* 5项（其中1项为双盲研究），共913例（52510）; * 药物和疗程设计分别是：头孢呋辛7dVs 10d、头孢曲松5dVs 10d、泰利霉素5dVs 7d、阿莫西林3d（静脉给药）Vs 8d（静脉3d+口服5d）和吉米沙星5dVs 7d;* 结果：短程治疗与长程治疗在临床治愈率、细菌清除率、 复发率、不良反应发生率和病死率等指标上均无差异。轻、中度CAP不同药物、不同疗程的RCT研究：* 主要是阿奇霉素短程治疗（3d、5d和高剂量2克单剂治疗）与其他大环内酯类（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）10d（有1项为8d）和左氧氟沙星（7d）的比较，计有7项；另吉米沙星7dVs 阿莫西林/克拉维酸10d和泰利霉素5或7d对克拉霉素10d各1项，合计9项共2361例。* 结果：确认短程治疗与长程治疗一样有效。,Pinzone MR, e Scientific World Journal, 2014,.doi.org/10.1155/2014/759138 Dimopoulos G。Drugs2008, 68:18411854. Li JZ , Amer J Med2007 ,120: 783790.,26,欧洲多中心随机研究(N=401),VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似；病死率18.8 Vs 17.2；复发率28.9 Vs 26.0。 但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。JAMA 2003;290:2588,疗程和累积存活率,复发患MDR菌的出现,支气管镜检查后天数,27,28, 需要参考病原体:如MRSA、非发酵菌疗程2-3周病情严重程度和病程（急、慢性）宿主免疫状态感染部位：心内膜炎、骨髓炎需要数月 为避免耐药，应尽可能缩短疗程,抗菌治疗的疗程,29,30,Dont overuse antibiotic therapy in patients with pulmonary infiltrates,Superinfection resistance 14 38 0.017 MRSA 5 14 Candida spp. 8 14 Pseudomonas aeruginosa 8 16,Variable,Short-course (Study)(%),Long course (Control)(%),p-value,Singh et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505511,Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and superinfections,MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus,Antibiotic therapy,31,提纲,如何正确实施经验性抗生素治疗？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对MDR如何评价和定位碳青霉烯类抗生素？,32,33,产ESBL肠杆菌是院内感染的主要耐药菌,G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6% G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌,数据来自2010年CHINET耐药监测结果,我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高,检出率(%),产ESBL大肠埃希菌,产ESBL肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,*在G-菌中的检出率,朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329,34,Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria,需要关注： a) misuse of carbapenems in uncomplicated cases will result in carbapenem resistance. b) uncomplicated infections like non-bacteremic urinary tract infections can be managed with a variety of antibiotics, depending on their susceptibility. c) among these carbapenems are the drugs of choice for serious infections with ESBL producers. Imipenem and meropenem are preferred in nosocomial infections, while etrapenam is preferred in community-acquired infections.,Rawat D，J Glob Infect Dis. 2010 ；2(3): 263274.,35,36,国家抗微生物治疗指南:ESBLs,菌 种 首 选 次 选 备 注,产ESBLs肠 哌拉西林/他唑巴坦， 头孢美唑， 亚胺培南/西司他 杆菌科细菌 头孢哌酮/舒巴坦, 头孢米诺， 汀、美罗培南、厄他培南 头孢西丁 帕尼培南/倍他隆治疗有效；体外敏感的环丙沙星、头孢他啶、头孢吡肟临床可能有效。,人民卫生出版社，1912年12月。P.63,37,38,MDR-GNB抗菌治疗,菌株株 首 选 备 选 说 明鲍曼不动杆菌 多粘菌素+亚胺/美罗培南 多粘菌素+利福平米诺环素铜绿假单胞菌 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素雾化吸入 嗜麦芽单胞菌 TMP-SMZ 替卡西林-克拉维酸产ESBL肠杆菌 碳青霉烯 可用高剂量头孢吡圬 尿路感染：磷民俗、呋 喃妥因产碳青霉烯霉 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素+利福平 GNB,热病（43 rd-ed）2013,39,产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗,碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症)患者14天死亡率最低,Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.,14天死亡率 (%),碳青霉烯类,氟喹诺酮类,头孢菌素类, 内酰胺 / 内酰胺酶抑制剂,(n=27),(n=11),(n=5),(n=4),40,XDR-GNB感染的治疗,2013年CHINET:XDR-GNB分离率（%） 年份 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯杆菌 2008 2.1 10.9 0.3 2009 1.7 17.0 1.8 2010 1.7 21.0 3.8 2011 1.8 21.2 2.3 2012 1.5 17.6 4.2 2013 2.0 14.6 2.3,中国抗感染与化疗杂志2014,14（5）：365-374,41,42,XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐（XDR-GNB感染诊治与防控专家共识 2014）,43,XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐 （XDR-GNB感染诊治与防控专家共识.2014）,44,对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类 晚发HAP 疑有多药耐药菌感染，包括产ESBL和AmpC 菌 近期曾经住院治疗 居住在疗养院 近期使用过抗生素 具有感染多药耐药菌的危险因素 以往抗生素治疗失败,碳青霉烯类治疗的适用情况,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541,45,预后预测因素,肺炎重症度因素,轻症组（A组）,中度组（B组）,重症组（C组）,CTRX SBT/ABPC PAPM/BP,TAZ/PIPC IPM/CS MEPM,CFPM CLDM,CAZ CLDM 或 CPFX SBT/ABPC,替代药物：CTX,替代药物： BIPM、DRPM,替代药物： CPR、CZOP,替代药物：AZT、SBT/CPZ、PZFX、CLDM,B组,AMK CPFX,替代药物： PZFX、GM、TOB、ISP,不符合,符合,3項,2項,日本指南：HAP严重程度分类（组）及抗菌药物选择,I （免疫缺陷）：恶性肿瘤或免疫功能低下 R（呼吸功能）：为保持SpO290，应使FiO235。 O（意识状态）：意识水平的下降 A（年龄）：男性大于70岁，女性大于75岁 D（脱水）：少尿或脱水,CRP20 mg/dL 胸部X线阴影部分超过一侧肺的2/3,怀疑与绿脓菌相关时， 归于B组,3.特殊状态 免疫抑制 机械通气 吸入,Respirol.2009；14（ssuppl 2):s1-s71,46,亚洲共识：HAP分类及病原特点,. . . 4 5 . . .,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA 或 MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,住院时间（天）,IDSA/ATS HAP治疗指南,MRSA,革兰阴性肠杆菌，如肺炎克雷伯菌及大肠杆菌,亚洲HAP治疗共识,与 IDSA /ATS 指南不同，亚洲国家早发HAP即存在 对抗菌药物不敏感的革兰阴性肠杆菌 MRSA 主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株,由此，经验性抗感染治疗时更细分出 早发HAP/早发VAP 晚发HAP/晚发VAP,应更早的覆盖耐药菌株治疗,铜绿假单胞菌*,* 常见于VAP患者,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,47,Gastmeier P. AAC,2009;53(7):2714-18,结论：,结论：ICU-HAP区分早发与晚发对于经验性抗菌治疗不再有帮助。,48,从指南看碳青霉烯在经验性 抗感染治疗中的地位,抗感染指南中碳氢霉烯的地位碳氢霉烯被广泛推荐！ 合理应用碳氢霉烯类药物关注碳霉烯耐药问题！,迄今未变！,49,“碳青霉烯暴露”：抗生素选择,碳青霉烯暴露：包括以下情况1.近90天内使用过碳青霉烯2.碳青霉烯治疗无效3.碳青霉烯治疗有效而需要转换其他抗生素治疗 碳青霉烯暴露后GNB的主要特点1.肠杆菌科细菌极少（除非耐药菌株）2.碳青霉烯耐药NF-GNB增加,50,“碳青霉烯暴露”：抗生素选择,经验性抗菌治疗选择：-Lactam/-Lactamase单药或联合 目标治疗：参考目标病原体和药敏 XDR-P.a/A.c感染时碳青霉烯类仍然可以作为联合治疗药物,51,碳青霉烯耐药新形势下如何评价和确当使用碳青霉烯类抗生素？,碳青霉烯对产ESBL肠杆菌科细菌依然是最敏感的药物，治疗成功率最高。酶抑制剂复方制剂仅可用于泌尿道或轻症产ESBL菌感染。 耐碳青霉烯非发酵菌感染的治疗，按最新版“热病”指南多数情况下推荐多粘菌素+碳青霉烯（除外厄他培南）。治疗XDR鲍曼不动杆菌亦可应用替甲环素/含舒巴坦制剂+碳青霉烯。 按照PK/PD制订碳青霉烯给药方案，可以治疗中介和低水平耐药株感染（MIC16mg/l);美罗培南高度稳定，毒副作用少，优于亚胺培南-西司他汀，可以使用高剂量和持续滴注。 鉴于耐药问题，需要强调合理使用，掌握指征，合理、足够剂量,52,53,谢谢,54,
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