科学看待抗血小板药物临床试验的设计和结果ppt课件

从试验到实践 科学看待药物临床试验的设计和结果,循证医学，当以最科学、可靠的研究证据为基石,循证医学（Evidence-Based Medicine, EBM）的定义：慎重、准确、明智地应用当前所获得的最佳研究依据，并根据医生的个人专业技能和临床经验，考虑病人的价值、愿望和实际情况，通过三者的结合制定完整的医学方案。 David Sackett（临床流行病学专家、循证医学的先驱者）,Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, et al. BMJ. 1996;312(7023):71-2. http:/epicentre.massey.ac.nz/Portals/0/EpiCentre/Downloads/Education/227-407/Stevenson_critical_appraisal.pdf,全世界每年发表约300万篇医学文献，并非都有用，只有近1%的文献是缜密并具临床相关性的。 Mark Stevenson (Massey University, New Zealand),经典研究，已成临床治疗理念进展的重要推动力,4S研究,为他汀在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中的运用揭开序幕,调脂,ALLHAT研究,以循证医学证据终结了临床有关CCB安全性争论，证实CCB可安全有效地降低心肌梗死风险,抗栓,降压,CURE研究,在ACS领域，开启阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗时代,药物疗效研究质量良莠不齐，临床如何科学评价和利用？,试验设计与结果的真实性 试验设计是否科学、严谨？ 研究的结果是否真实？结果的解读和临床实用性 结果是什么？是否具有真实临床意义？ 结果是否有助于治疗我的病人？,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社.,临床科研设计的基本类型,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社.,前瞻性,不同科研类型的证据可信度,Chin J Evid-based Med. 2008;8(2):127-33.,弱,体外研究,强,证据金字塔*,动物研究,理论研究,病例报告,病例系列,病例对照研究,队列研究,RCT,系统评价/Meta分析,* 2001年由美国纽约州立大学下州医学中心推出,临床疗效研究设计的原则,有明确的研究目的和检验假说 根据临床重要性、实用性和可行性，确定疗效考核指标及具临床意义的最小疗效 明确规定研究对象的条件(入选/排除标准) 正确设立对照组和进行随机化分组 根据第条计算出需要的样本大小 订出治疗方案(干预措施、步骤和时间，中止治疗的原则) 采用盲法原则 选用正确的统计分析方法 对结果作出正确解释,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社.,以氯吡格雷为例科学看待临床试验的设计,The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502. COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21. CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:930-42.,正确估计样本量，增加结果精确性,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社. Mehta SR, Eur Heart J. 2000;21(24):2033-41. The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502.,研究终点类型决定样本量大小 正确估计样本大小需考虑的因素： 犯假阳性错误的概率() 犯假阴性错误的概率()：1- 称为把握度 研究对象间的变异性大小 组间差别的大小(值) 数据资料的类型和统计方法 其他：失访等 根据中期情况，作适当调整,进口氯吡格雷,例如, CURE研究： 设定主要终点：CV死亡、非致死性MI或卒中第一步：估计为9000例 假设对照组终点事件率为12-14% 2=0.05，1-=80%-90%第二步：分析前5000例患者后发现1年终点事件可能低于预估，于是考虑增加样本量至约12500例 采用复合终点，对照组终点事件率为10-12% 主要终点的2=0.045，1-=80%-90%,对随访和治疗依从性的良好控制利于提高结果可靠性,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社. COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21.,一般要求最终分析病例数，最好达到初始总病例的90%以上 对比组间如存在依从性差异，造成的偏倚会更大。处理不依从资料的分析方法： 打算治疗分析(intention-to-treat analysis) 效力分析(efficacy analysis) 实际治疗分析(treatment received analysis),进口氯吡格雷,例如, COMMIT-CCS2研究： 完成随访率： 近100% (45850/45852)，仅氯吡格雷组2例失访依从性： 两组间依从性良好且相近，氯吡格雷组92.5% vs.安慰剂组92.7% 采用了打算治疗分析,药物疗效研究质量良莠不齐，临床如何科学评价和利用？,试验设计与结果的真实性 试验设计是否科学、严谨？ 研究的结果是否真实？结果的解读和临床实用性 结果是什么？是否具有真实临床意义？ 结果是否有助于治疗我的病人？,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社.,结果是什么？如何正确解读,Antman EM. Circulation. 2001;103(21):E101-4. 林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社.,RCT研究中治疗效果的解读步骤概述,硬终点与替代终点,在心血管领域，试验硬终点(hard end point)，即死亡和非致命性事件如MI等已被视为一种新疗法明确的评估终点。 目前考虑样本大小、经费和研究周期等，多数研究采用复合事件终点(composite end point)或替代终点(surrogate end point)。 替代终点是指具有可以替代临床终点的意向性的实验室指标或体征。尽管很多潜在的替代终点与临床结果存在相互关联，但迄今为止，很少能够在临床结果中反映完整的治疗效果。,Antman EM. Circulation. 2001;103(21):E101-4. Bergstresser PR. Dermatol Ther. 2007;20(2):77-85.,替代终点失效的4种可能原因,理想的替代终点的特征,Bergstresser PR. Dermatol Ther. 2007;20(2):77-85.,理想的替代终点： 必须存在于疾病的唯一因果环节中 + 应该能完全覆盖一种干预措施全部的目标临床效应 可靠、可重复、易获得、费用可承担 技术上成熟，有明确的标准 易进行质控监测,血小板功能与临床结局相关性？ 具备一定意义，但研究结果不一致,CYP2C19 基因多态性与临床结局相关性 重要试验一览,目前血小板功能检测方法呈多样化,Clin Cardiol. 2008; 31(3 Suppl 1):I10-6.,最新研究显示：血小板功能检测结果与STh、MI发生无明确相关性,Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71.,研究支架植入6个月内、双抗治疗的患者，评估明确出现支架内血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治疗血小板反应性,对于STh，两种检测方法的结果不一致,发生MI者氯吡格雷治疗后抑制明显， 血小板反应性反而低于对照组,PRU= P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，PRI=血小板反应指数,欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目,Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 29993054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82., a b ,治疗决策应基于有相关临床”硬终点”的大规模试验结果,The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502. COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21. Mehta SR, et al. Lancet. 2010;376:1233-43.,小 结,只有经严格设计和质量把控的临床试验，才能确保结果的真实性。试验结果需确证临床实用性，而实践是检验医学理论的唯一标准,THANK YOU!,临床疗效研究设计的质量控制,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社,总体 (靶人群),样本,样本,结论,分组,测量,分析,外推？,影响结果真实性的因素,提高结果真实性的 设计要素,临床科研的模式图,临床科研结果的精确性与真实性,抽样误差不能避免，但需努力加以缩小；合理的样本量能增加精确性严格的科研设计和实施 (随机、配对、盲法等) 以尽可能减少偏倚，提高结果真实度 内部真实性 (internal validity)：研究结果能正确反映靶人群的真实状况 外部真实性 (external validity)：研究结果外推至靶人群以外的其他人群仍然有效,林果为, 沈福民. 现代临床流行病学.复旦大学出版社 Bergstresser PR. Dermatol Ther. 2007;20(2):77-85.,减少偏倚是保障研究结果真实性的关键要素,Mehta SR, Eur Heart J. 2000;21(24):2033-41. The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:494-502. COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21. CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:930-42.,POPular研究：检测方法尚无标准化，临床预测价值不高,JAMA.2010;303:754-62.,HPR=high on-treatment platelet reactivity(治疗中血小板高活性) NPR=非HPR,不同检测方法对血小板反应多样性及1年复合缺血终点的评估价值,经多项高质量RCT及长期实践验证的结果， 临床病例覆盖和应用把握度更高,