白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的作用PPT课件

白三烯受体拮抗剂在哮喘控制中的作用,主要内容,白三烯在哮喘炎症反应的作用 参与哮喘发生、发展的全过程 强烈的炎症效应 无法被激素所抑制 白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的作用 改善肺功能 提高哮喘控制率 减少激素使用,哮喘是一种异质性疾病，通常表现为慢性气道炎症。其定义是具有呼吸症状病史，包括喘息、气短、胸闷和咳嗽，症状及程度可随时间变动而变化，并伴可变性呼气气流受限。,哮喘定义,GINA2016,ICS无法完全抑制哮喘炎症,GOAL研究达到完全和部分控制的比例是71%，其中68%的患者用到了最大剂量,SMART方案的患者完全控制率只有18%左右,白三烯参与哮喘发生、发展的全过程,引起气道重塑，加重哮喘病理改变20,过敏原通过直接刺激DC产生大量的白三烯，在致敏阶段就发挥促炎作用（Dectin-2为DC的C型凝集素受体），这是一条新发现的非IgE介导的炎症通路，过敏原直接引起肺部生成大量CysLTs,20. 韦欢, 欧维琳. 医药前沿 2012,2(17):341-343. Barrett NA, Maekawa A, Rahman OM, etal. Dectin-2 recognition of house dust mite triggers cysteinyl leukotriene generation by dendritic cells. J Immunol. 2009 Jan 15;182(2):1119-28.,白三烯具有强烈的炎症效应,放大炎症效应,半胱氨酰白三烯具有强烈的气道平滑肌收缩效应，其强度是组胺的1000倍,半胱氨酰白三烯与其他炎症介质互相作用放大炎症效应,7. Bisgaard H, et al. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;290(6480):1468-1471. 8. Bisgaard H. Allergy. 2001;56 Suppl 66:7-11. J ALLERGY CLIN IMMUNOL JANUARY 2003,激素是否能够有效抑制白三烯的形成？,胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,LTA4,LTC4 合成酶,PGE2 PGD2 PGF2 PGI2,LTA4水解酶,5-LO FLAP,3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.,?,血栓素,血栓合成酶,LTB4,LTC4,LTD4,LTE4,*,*LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。 5-LO = 5-脂氧合酶，FLAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯,尽管使用激素，嗜酸性粒细胞水平仍然较高,26. Louis R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):9-16.,ICS = 吸入性糖皮质激素；OCS = 口服糖皮质激素 研究设计：一项研究共纳入74名哮喘患者和22名健康非特应性受试者，其中2名间歇性哮喘患者、25名轻至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常规剂量ICS（2003000g/日）治疗，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服强的松（4-45mg/日）治疗，13名轻至中度和14名重度哮喘患者接受常规LABA治疗。研究旨在确立气道炎症与哮喘疾病活动度之间的关系。,一项纳入74名哮喘患者和22名健康非特应性受试者的研究显示26：,口服激素难以有效抑制气道中的白三烯,23. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,研究设计：一项研究共纳入14名过敏性哮喘患者，患者在入组前2个月内未接受类固醇或色甘酸钠治疗，仅在需要时使用受体激动剂。患者接受过敏原干预至少2周后，接受口服强的松9天减量治疗（60mg治疗3天，40mg治疗3天，20mg治疗3天）或口服强的松60mg/天的7天治疗，在基线和激素治疗后，搜集1个肺的支气管肺泡灌洗液，过敏原支气管镜灌注5分钟后，搜集另一个肺的支气管肺泡灌洗液，比较基线以及接受治疗后过敏原支气管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在评估激素对花生四烯酸通路的影响。,对照组 强的松,* 与过敏原灌注前相比，P0.05,主要内容,白三烯在哮喘炎症反应的作用 参与哮喘发生、发展的全过程 强烈的炎症效应 无法被激素所抑制 白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的作用 改善肺功能 提高哮喘控制率 减少激素使用,白三烯调节剂可以改善肺功能,双盲、安慰剂对照、交叉试验 19例1860岁轻度哮喘患者 孟鲁司特治疗剂量为10mg 每阶段为4周治疗期, 2周洗脱期 评价指标：比气道传导率（sGaw）、残气容积（RV） 及第1秒用力呼气容积（FEV1）,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,白三烯调节剂可明显改善肺功能,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,p = 0.008,孟鲁司特治疗组FEV1平均增加160ml,FEV1自基线改变（L）,-0.1,-0.05,0,0.05,0.1,0.15,0.2,安慰剂,孟鲁司特,白三烯调节剂可明显改善气体陷闭及哮喘症状,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,p = 0.006,p = 0.0075,sGaw (L/s/cm H2 O/L),RV（L）,RV的改善，与哮喘患者的早晨气短、喘息和胸闷 的改善密切相关 (r0.51-0.64, p0.008-0.06),-0.16,-0.13,-0.1,-0.07,-0.04,-0.01,0.02,0.05,安慰剂,孟鲁司特,MONICA 研究及亚组分析,一项12个月的开放性研究，患者使用孟鲁司特联合方案治疗哮喘,MONICA 研究设计和目的,14. Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, Mitfessel H. A Subgroup Analysis of the MONICA Study:A 12-Month,Open-Label Study of Add-On Montelukast Treatment in Asthma Patients. Journal of Asthma 2010; 47: 986-993.,研究目的： 对轻中度哮喘患者联用孟鲁司特后的有效性和安全性进行评估研究设计：,一项为期12个月的前瞻性开放性观察研究，共纳入1,681例 18岁、经ICS或ICS + LABA治疗后哮喘控制不佳的轻至中度哮喘患者。初次访视（基线）时，采用5个问题的哮喘控制测试。,MONICA 研究终点及亚组,主要终点：总人群的哮喘控制评分(ACT) 次要终点：德国实证版Mini AQLQ 亚组： 年龄(50 岁) 性别 是否合并过敏性鼻炎 哮喘史(5年, 5年) 使用ICS或 ICS+LABA,Journal of Asthma, 47:986993, 2010,患者的哮喘控制和生活质量显著改善,ICS/ICS+LABA联合孟鲁司特治疗12个月，第6个月时，ACT评分从基线14.64.6（n=1681）上升至19.44.4（1303，P0.0001），第12个月时，ACT评分上升至20.34.2（n=906，P0.0001）,PP分析结果和ITT分析结果一致,ICS/ICSLABA联合孟鲁司特治疗12个月，第6个月时，Mini AQLQ评分从基线4.01.1（n=1605）上升至5.31.1（n=1261），第12个月时，Mini AQLQ评分上升至5.51.1（n=895，P0.0001）,Journal of Asthma, 47:986993, 2010,联合孟鲁司特，61%的患者达到哮喘控制,ACT=哮喘控制测试,22. Virchow JC, et al. J Asthma. 2010;47(9):986-993.,61%,联合孟鲁司特，显著改善肺功能,23. Virchow JC, et al. Respir Med. 2010;104:644651.,ICS或ICS + LABA,孟鲁司特 + 基线期用药,aP0.0001 vs 基线期. FEV1=第1秒钟用力呼气量; PEF=呼气峰流速。 肺功能的测定由研究人员个体决定是否进行，因此，并非所有患者均具有以上参数值。,MONICA 研究亚组分析,提示： 在症状早期，第一时间联用孟鲁司特能够获得更好的哮喘控制,ICS降级治疗中联用孟鲁司特：一项为期48周开放性研究,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,研究背景及目的,背景 哮喘治疗指南均推荐达到最好的治疗效果时激素使用量降到最低 孟鲁司特在ICS降级治疗过程中起到很有效的作用 目的 此研究是评价孟鲁司特在确诊哮喘患者ICS减量治疗中是否有帮助，在12周已减掉的剂量能否维持哮喘症状不变的情况下持续至48周,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,研究设计,581名慢性哮喘患者，接受中-高剂量ICS治疗 主要终点：12周时ICS最终耐受剂量较基线的降幅 2周筛选期：调查问卷过去一年控制情况 12周治疗期：每2周根据症状减量25%；开放性联用LTRA 36周治疗期：每6周根据症状调整剂量；开放性联用LTRA,研究设计： 一项开放性研究，在哮喘患者中，探讨孟鲁司特减少ICS剂量的能力，并评估第12周时已经减少的剂量是否可维持治疗至第48周而不引起哮喘控制的降低。研究共纳入581名慢性哮喘患者，这些患者接受中-高剂量ICS治疗（氟替卡松300-1600g/d、倍氯米松或布地奈德800-3000g/d、氟尼缩松1000-3000g/d或曲安奈德1200-3200g/d），并获得哮喘控制，然后开放性给予孟鲁司特10mg qd治疗48周，前12周内，根据综合评分的结果，每隔2周减少约25%的剂量，12周至48周内，每隔6周调整1次ICS剂量。主要终点是12周时ICS最终耐受剂量较基线的降幅，最终耐受剂量即综合评分为1或2分时最后1次的ICS剂量。,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,结果：显著降低ICS剂量并有效维持哮喘控制,联用孟鲁司特治疗12周时显著降低ICS剂量高达82.3%（959ug/d减少至172ug/d），并有效维持哮喘直至第48周，345名（59.5%）已完全停用ICS。48周，平均降低ICS剂量81.3%，356名（61.3%）已完全停用ICS。 各种ICS的减量程度是相同的（氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、氟尼缩松）,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,主要时间点,次要时间点,研究结论,在诊断哮喘的患者中，ICS联合孟鲁司特能显著减少ICS剂量，同时保持临床稳定 减少的程度是显著和持续的 孟鲁司特在ICS降级过程中有作用，被哮喘治疗指南推荐,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,哮喘抗炎治疗的双通道,抑制激素敏感介质的作用,吸入性糖皮质激素,孟鲁司特,激素敏感介质 在哮喘炎症中扮演重要角色,半胱氨酰白三烯 在哮喘炎症中扮演重要角色,糖皮质激素难以有效抑制有症状的哮喘病人 气道中半胱氨酰白三烯的形成,双通道,11. Peters-Golden M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(1 suppl):S37-S42. 12. Bisgaard H. Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,阻断半胱氨酰 白三烯的作用,研究假说,哮喘患者联用双通道充分抗炎治疗 是否有利于缩短疗程 改善临床症状 改善气流受限和肺功能 减少急性发作的次数,病例入组,入组标准： 60名初诊 哮喘2013年支气管哮喘防治指南诊断标准 年龄18-65岁；FeNO 50ppb 排除标准： 合并严重感染、肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病的患者非哮喘和COPD引起的各种严重器官病变患者；神志不清、痴呆、各种精神病及不愿意合作者；怀孕、哺乳期妇女，对吸入制剂和顺尔宁过敏者,研究设计,总结,白三烯从炎症早期开始，全程参与炎症反应，并引发症状 白三烯具有很强的支气管收缩作用，不能被激素所抑制 白三烯受体拮抗剂可以有效改善肺功能 早期联合孟鲁司特可更好提高哮喘控制率 长期联合孟鲁司特可减少激素长期使用量,谢 谢,