奥曲肽在消化道肿瘤中的应用

奥曲肽在消化道肿瘤中的应用,1,前 言,生长抑素（SS）是一种环多肽类激素，广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中。 奥曲肽比天然的生长抑素（SS-14和SS-28）血浆半衰期长，作用更强大。 SS对多种非内分泌肿瘤细胞具有抗有丝分裂作用。,2,前 言,SS受体不仅存在于具有内分泌功能的恶性肿瘤中，还存在于多种腺癌组织中，如肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、大肠癌、肺癌和卵巢癌等。 大量研究表明，奥曲肽不仅能抑制大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖，对普通的实体瘤亦存在抑制作用。,3,生长抑素的作用机制,4,生长抑素受体（SSTR）,目前发现人的SSTR属于G蛋白受体家族，是由5个相关基因编码而成的5种受体亚型组成，即SSTR15。根据它们对配基亲和力的不同，分为二大类，一类为SSTR1 和SSTR4，另一类为SSTR2、 SSTR3和 SSTR5。后一类与奥曲肽的亲和力比前一类强得多。 不同的受体介导发挥不同的作用，如SSTR2 介导抑制生长激素的释放。和其它受体一样， SSTR亦存在上调与下调的现象，不同的受体介导后作用机制亦不一样13。,13Patel YC, Greenwood M, Panetta R, et al. Metabolism, 1996 ; 8 (Suppl 1) : 3138,5,作用机制,到目前为止，奥曲肽抗肿瘤机制尚未完全明了，总的来说主要途径有二： 通过与特异性生长抑素受体（SSTR）结合，直接发挥作用； 通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子，或者抑制肿瘤血管生成，或诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥间接作用。,6,直接作用-信息传导,SSTR与配基结合后被激活，通过五个信息传导途径发挥其抗肿瘤作用14： 1、cAMP途径：所有的SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合，降低胞内cAMP浓度，一般认为cAMP升高会引发肿瘤细胞的增殖。 2、磷酸蛋白磷酸酶途径：SSTR被激活后，可上调该酶的活性，使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活。,14Pollak M, Schally AV. Prac Soc Exp Biol Med, 1998; 217 (2) : 143152,7,直接作用-信息传导,3、PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息，酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过度表达，而PTPase则能抑制这种作用。 4、细胞内Ca+变化：SSTR通过抑制胞外Ca+内流，降低胞内Ca+浓度，而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用。 5、SS抑制基因转录，Todisco等发现，SS通过对早期反应基因如c-fos、c-jun的调节而抑制基因表达。,8,直接作用-SSTR的表达,绝大多数受奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或几种SSTR，并且以SSTR2最常见15。 运用放射自显像技术对活检标本进行分析，发现原发性肝癌及胆管癌均存在SSTR。 结直肠癌SSTR的阳性率约为40%，胃肠胰内分泌肿瘤亦存在大量的SSTR，其肝转移瘤仍是SSTR阳性16。,15Schaer JC , Waser B, Mengod G, et al. J Nucl Med, 1997 ; 70 (5) : 530537 16Kurtaran A, Raderer M, Muller C, et al. J Nucl Med, 1997 ; 38 (6) : 880888,9,间接作用-抑制肿瘤细胞增殖,奥曲肽具有拮抗促肿瘤生长的激素或细胞因子的作用，间接抑制肿瘤细胞增殖。包括表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胃泌素、胆囊收缩素（CCK）、雌激素（E2）、胰岛素等。 IGF-1对多种肿瘤细胞有促增殖作用，奥曲肽一方面直接抑制肝细胞分泌IGF-1，另一方面可诱导胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）表达增加， IGFBP-1与IGF-1结合后使IGF-1失活17。,17 Ren SG, Ezzat S, Melmed S, et al. Endocrinology, 1992; 131 (5) 23792381,10,间接作用-抑制肿瘤血管生成,肿瘤血管周围有大量的SSTR表达。奥曲肽与SSTR结合产生缩血管效应，引起肿瘤血液循环障碍18。 奥曲肽抑制血管生成。Patel等利用鸡绒毛膜（CAM）血管模型，观察奥曲肽对血管生成的影响，结果发现处理组与对照组之比为53%比14%，明显抑制血管生成。,18Patel YC, Barrie R, Hill N, et al. Surgery, 1994; 16; 11481152,11,间接作用-诱导肿瘤细胞凋亡,实验证实，多种肿瘤可受奥曲肽诱导而发生凋亡。 目前认为诱导肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞表面存在特异性的SSTR3有关19。 奥曲肽通过这些机制间接地抑制肝胆系肿瘤的生长。,19Sharma K, Patel YC, Srikant C . Mol Endocrinol, 1996; 12 (10) :16881696,12,间接作用-减少门脉血流，提高免疫力20,对于肝转移瘤，减少门脉血流，一方面可减少肿瘤细胞从门静脉向肝脏转移的机会，另一方面减少肝转移瘤门静脉血供，抑制转移瘤的生长； 增强肝脏的网状内皮细胞的吞噬功能，免疫力得到提高，肿瘤生长也受到抑制。,20 Davoies N, Yates J, Kynaston H, et al. J Gestroen terol Hepatol, 1997 12 (1) : 4753,13,奥曲肽对消化系肿瘤的作用,一、原发性肝癌 二、肝转移癌 三、胆管癌 四、胃癌 五、结直肠癌,14,一、原发性肝癌,15,（一）体外试验,Ren等1发现，奥曲肽可诱导体外培养的肝癌细胞（HPG2）分泌胰島素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），呈时间效应与浓度效应关系，而且不依赖于胰島素及生长激素的刺激。IGFBP-1可与胰島素样生长因子-1（ IGF-1 ）结合，抑制IGF-1对肝癌细胞的促生长作用。,1 Ren SG, Ezzat S, Melmed S, et al. Endocrinology, 1992; 131 (5) 23792381,16,（二）动物实验,1、抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用 2、抑制肝切除术后肝内肿瘤的生长 3、抑制肝切除术后肝内肿瘤的转移,17,抑制NNM对SD大鼠的诱癌作用2,N-nitrosomor pholine（NNM）是一种强烈的诱癌剂，通常给雄性SD大鼠饮用含NNM的水，大鼠可产生肝细胞癌。 若在进行诱癌试验的同时经皮下注射生长抑素（200ug/kg），隔天一次，可明显抑制NNM对雄性SD大鼠的诱癌作用，16周后同对照组相比，处理组中肝癌结节的数量、大小均明显减少，组间有显著性差异。,2 Nakaizumi A, Uehara H, Baba M, et al. Carcinogensis, 1993;14(12):2061-2604,18,抑制肝切除术后肝内肿瘤的生长,肝切除此之后可促进残肝内癌生长，而奥曲肽能抑制这种生长。 Schindel等3对部分性肝切除大鼠的肝内及皮下移植肝癌细胞显示，同未行部分性肝切除的大鼠移植型肝细胞瘤相比，肝切除大鼠移植瘤平均体积增加了6倍，重量增加了近3倍； 对于移植瘤大鼠若在肝切除此之后再给予奥曲肽（50ug/kg）腹腔注射，每天1次，15天后，处理组肝细胞癌比对照组的体积明显明显减少,重量显著减轻。,3Schindel DT, Grosfeld JT. J Pediatric Surg, 1997; 32 (7) : 995-998,19,抑制肝切除术后肝内肿瘤的转移,移植瘤大鼠在肝切除此之后再给予奥曲肽，未发现有明显肝外转移灶，而未给予奥曲肽治疗的肝切除肝内移植瘤大鼠的脾脏及肺均发生转移。 Davoies等4研究也得出类似结论，并发现奥曲肽能增强肝切除大鼠的网状内皮系统的功能，提高大鼠的免疫力。,4 Davoies N, Yates J, Kynaston H, et al. J Gestroen terol Hepatol, 1997 12 (1) : 4753,20,（三）临床试验-生化指标、生存率,一项为期5年的随机对照临床试验，58例晚期肝癌患者分为二组，处理组皮下注射奥曲肽250ug，Bid。评价奥曲肽对晚期不能切除的原发性肝癌者的疗效5，结果令人鼓舞。 结果能改变血液生化学指标，使AFP下降，白蛋白升高，显著延长病人的生存期，对照组平均4个月，处理组长达13个月。 病人的累积生存率也得到提高，生存6个月与12个月者分别为37%对75%、13%对56%。,5 Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, et al. Gut, 1998; 42 (3) 442447,21,（三）临床试验-生活质量、结节灶,这项试验6还观察到病人的生活质量亦得到明显改善，85.7%的病人食欲增强，42.8%的病人体重明显增加，53.8%的病人感到症状减轻。 5例患者，612个月后经B超复查，3cm以下的癌结节均消失，对照组癌结节数目却明显增加。 这项试验初步说明奥曲肽对原发性肝癌有一定的抑制作用。但由于病例数少，未采取双盲法，有待于进行多中心、大规模的临床试验，以得出正确结论。,6 Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, et al. Gut, 1998; 42 (3) 442447,22,二、肝转移癌,23,（一）结直肠癌肝转移,Liu等7给小鼠脾脏注射结直肠癌细胞，处理组给予奥曲肽50ug/kg，皮下注射，对照给给予生理盐水，以观察奥曲肽对肝转移癌发生、发展的影响。三周后，对照组肝转移III级以上者达80%，处理组仅30%，而且处理组小鼠的生存期几乎延长了一倍，体重也明显增加。 Davies等8也发现奥曲肽不仅能抑制结直肠癌细胞发生肝转移，对肝转移瘤的生长亦明显抑制。,7Liu Y, Wang YH, Tang Y, et al. Chin J Exp Surg, 1997; 14 (3) : 130131 8Davies N, Kynaston H, Yates J, et al. Br J Surg, 1995 ; 82 (6): 840843,24,（一）结直肠癌肝转移,最近，有人9运用IIIIn-DTPA-奥曲肽对生长抑素受体（SSTR）阳性结肠癌患者的肝脏进行核素显像。 结果发现肝内的转移灶同传统的B超、CT相比，虽然阳性率低一些，但对结肠癌发生肝转移者，在诊断方面将又是一新的举措。,9Eifert JK, Gorges R, Bockisch A, et al. Langenbecks Arch Chir. 1997 ; 382 (6) : 332336,25,（二）胃肠胰神经内分泌肿瘤的肝转移,胃肠胰神经内分泌肿瘤如类癌、胃泌素瘤、胰島素瘤、VIP瘤等一般生长缓慢，具有明显的临床症状，其远处转移多局限于肝脏。 不论是体内还是体外，也不论是动物实验还是临床试验，都发现奥曲肽对这类肿瘤发生的肝转移具有明显的抑制作用，其中以类癌的效果最为明显，不仅对肝转移瘤本身有抑制作用，而且能明显控制肿瘤过度分泌激素引起的相关症状10。,10Di Bartolomeo M, Bajetla E, Buzzoni R, et al. Cancer. 1996; 77 (2) : 402408,26,三、胆管癌,27,（一）体外试验,体内及体外试验均表明奥曲肽胆管癌的生长。 在体外，奥曲肽抑制培养的人胆管癌细胞的增殖，表现为时间效应与浓度效应关系，对于同一药物浓度，随时间延长，抑制作用增强，在第8天的抑制率最高达60%，若药物作用时间相同，则剂量越大，抑制率越高。,28,（二）动物实验及临床试验,动物试验发现11，给移植型胆管癌裸鼠皮下注射另一种生长抑素类似物-Lanreotide100ug，每天2次，27天后移植的癌结节平均重量仅为对照组的67%。 有报道12，胆管癌患者接受奥曲肽皮下注射，6个月后CT复查肿块消失，但由于病例数太少，且未设对照，其结果有待探讨。,11Tan CK , Podila PV, Taylor JE, et al. Cancer. 1996; 77 (2) : 402408 12Sulkowskio U, Dinse P, Hans U, et al. Diges tion, 1997 ; 58 (4) : 407409,29,四、胃癌,Miller等报道胃癌组织中存在生长抑素受体的表达，国内研究表明胃癌组织中存在生长抑素表达。 刘苏等报道Sandostatin对人胃癌细胞株MKN-45.SGC-7901.MNK-28和人结肠癌细胞株SW-11162具有很强的直接杀伤作用。用流式细胞仪作细胞动力学分析提示Sandostatin主要作用于S期末的细胞。 Miller等用SS类似物RC-160.SMS201-995对人胃癌细胞株的增生均有明显的抑制作用。,30,五、结直肠癌,Buscail等发现，Dukes B,C期的结肠癌中生长抑素受体的表达的比例比正常结肠及结肠良性腺瘤组织下降50%和20%，而在Dukes D期结肠癌及其转移结节中则无生长抑素受体的表达，说明肿瘤的分期与生长抑素受体的表达有一定的联系。Iftikhar等用SMS201-995治疗人原发性直肠癌8例，结果显示有抑制作用。 奥曲肽在不同类型、不同分期的结、直肠癌的治疗上均有作用，但其具体作用机制可能不同，目前正在进一步研究之中。,31,经验,另外，我院从2000年3月开始临床应用奥曲肽治疗实体瘤21例，其中肝癌6例，胰腺癌9例，类癌2例，消化道肿瘤肝转移3例，前列腺癌1例。 因病例数较少未得出确切结论。 但观察下来似乎可抑制肿瘤进展速度，延长病人的生存时间，提高生活质量，增加体重，改善一般情况，增加病人的化疗耐受性。,32,经验,尤其一例未手术切除的胰腺癌病人用奥曲肽合并化疗已存活24个月，目前，肿瘤控制较好（住院号381638）。 另一例病人，吴国生，壶腹部肿瘤术后，20010408入院时（住院号381227）肿块10cm大小，CEA 118.5ug/L,CA50 103KU/L,CA199 1000KU/L.,入院后仅予HIFU 及奥曲肽皮下注射，20010523查肿块4.4x3.3x3.8cm大小,CEA 73ug/L, CA50 15.1KU/L, CA199 57.5KU/L ，肿瘤控制较好。,33,展 望,消化系肿瘤，特别是肝癌在我国较为多见，生存期短，病死率高，预后不良。 临床就诊者多属中晚期，手术切除率低，常规化疗及放疗效果不佳，且副作用大，基因治疗、生物治疗等作用亦不明显。 奥曲肽，副作用小，血浆半衰期长，使用方便，对肝胆系肿瘤具有明显的抑制作用。 随着研究的不断深入，奥曲肽肝胆系肿瘤治疗方面开辟新的途径，产生广阔的应用前景。,34,难点及创新点,患者不容易接受生长抑素对消化道肿瘤的疗效。 生长抑素类似奥曲肽能明显降低消化道肿瘤患者血清中VEGF、IGF-1的水平、抑制消化道恶性肿瘤的生长，是患者获得临床受益反应。,35,谢 谢,36,