糖尿病药物治疗 ppt课件

糖尿病的药物治疗,附一内分泌科,1,中国糖尿病前期与糖尿病患病率呈显著增长趋势,National Diabetes Research Group. Chin J Int Med 20:678,1981 Pan XR, et al. Diabetes 20:1664, 1997; Gu D, et al. Diabetologia 46:1190, 2003 Yang wy, et al. n engl j med 362:12:1090,2010,2,高血糖的发生机理,胰 岛 素 分 泌 缺陷,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,3,解决血糖升高的方法, 刺激胰岛素分泌。 减少胃肠道糖的吸收。 抑制胰岛素抵抗。 减少肝糖输出。,4,治疗糖尿病的五驾马车, 糖尿病教育与心理治疗。 饮食治疗。 运动治疗。 药物治疗。 糖尿病病情监测。,5,药物治疗, 口服降糖药。 其他口服药物。 胰岛素。 中医药 ：参芪降糖颗粒、消渴丸等,6,口服降糖药,种类：6种。磺脲药苯甲酸衍生物双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮 - GLP-1、GIP、DPP-4抑制剂,7,磺脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,8,磺脲类药物,磺脲类药物的作用机制（二）,胰岛B细胞受体,闭关ATP敏感的 钾离子通道,细胞内K+,正电荷,细胞膜去极化,电压依赖性 钙离子通道开放,细胞外钙离子内流,细胞内钙离子,胰岛素分泌,9,磺脲类 药 名 mg/片 半衰期(h) 肾排率 低血糖 作用特点 第一代 甲磺丁脲 500 38 100 作用平和 价格便宜 第二代 格列齐特 40 、80 1012 70 作用时间较长 格列喹酮 30 13 5 作用平和 肾病可用 格列吡嗪 5 24 90 作用较强 快速短效 格列苯脲 2.5 1016 50 作用最强 价格便宜 第三代 格列美脲 1 、2 34 60 作用快而强 ,10,磺脲药的主要适用症,2型糖尿病患者用饮食治疗和体育锻炼不能使病情获得良好控制 2型糖尿病，尚有一定（30% 以上）残存胰岛B细胞功能的患者。 已应用胰岛素治疗者，每日用量在20-30U以下 对胰岛素不敏感或存在抗药性,11,磺脲类药物的禁忌症,不适用于重症1型糖尿病 2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、大手术 肝、肾功能不全 合并妊娠的患者 充血性心衰者慎用,12,磺脲类药物主要副作用, 低血糖症：最常见也最危险。 体重增加：未及时调整饮食和运动者。 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。 皮肤过敏反应：较轻，不常见。 血细胞减少：偶见。 神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见。,13,口服降糖药原发失效(无效),指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制由于残存 的 细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素,14,口服降糖药继发失效,指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因： - 肝葡萄糖输出 ( 26.1% ) 胰岛素抵抗 ( 17.3% ) 细胞功能恶化 ( 12.6% )原因不明 ( 44% ),15,苯甲酸衍生物,苯甲酸衍生物（非磺脲类）通过刺激有功能的胰岛素B细胞释放胰岛素来降低血糖,主要促进胰岛素第一时相的分泌。与磺尿类药物相比其作用时间短，持续时间短，且应于餐前15-30分钟服用。 低血糖发生少，8%经肾排泄，92% 经粪胆排泄。单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联合使用,16,苯甲酸衍生物类 药 名 商 品 名 mg/片 瑞格列奈 诺和龙、孚来迪 0.5、1、2 那格列奈 唐力 60mg、120mg ,17,苯甲酸衍生物类主要适用症, 2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者。 血糖高，尤其是餐后血糖较高者。 体重较轻或正常者。 对磺脲药过敏者,18,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰岛素增敏,减 少 肝 糖 输 出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,还可降低胃肠道对葡萄糖的吸收。,19,双胍类 药 名 商 品 名 mg/片 作用特点 二甲双胍 美迪康、格华止、泰白 250 500 副作用小 苯乙双胍 降糖灵、DB1 25 副作用较大 ,二甲双胍的剂量范围为500-1500mg/d，分2-3次口服。作用维持5-6小时 双胍类药物于进餐时或餐后服用,20,双胍药主要适用症,各型糖尿病，尤其是肥胖或超重的2型糖尿病的第一线药物 改善糖代谢、降低体重，但不影响血清胰岛素水平，对血糖在正常范围者无降糖作用,21,双胍类药物的禁忌症和副作用,此类药物禁用于肝、肾功能不全、低血容量休克或心衰等缺氧情况，以免诱发乳酸性酸中毒。双胍类常见的副作用是胃肠道反应，进餐中服药及小剂量开始可减轻副作用。,22,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,23,葡萄糖苷酶抑制剂 药 名 商品名 mg/片 作用特点 伏格列波糖 倍欣 0.2 副作用小 阿卡波糖 拜唐苹、卡博平 50 餐中嚼服 ,24,-糖苷酶抑制剂主要适应症, 各型糖尿病。可作为2型糖尿病的一线用药 尤其适用于空腹血糖正常而餐后高血糖的患者,25,-糖苷酶抑制剂主要 禁忌症和副作用,忌用于胃肠功能障碍者 肝功能不正常者慎用 也不宜用于孕妇、哺乳妇女及18岁以下儿童 常见副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻等如拜唐苹服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻。 患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡萄糖。,26,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,27,噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）,罗格列酮,吡格列酮,曲格列酮,O,CH3,O,N,S,N,N,O,O,N,S,N,O,Et,O,CH3,O,N,S,O,O,HO,H3C,CH3,CH3,O,28,噻唑烷二酮类的作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,29,噻唑烷二酮 药 名 商 品 名 mg/片 罗格列酮 文迪雅 2 4 8 吡格列酮 卡司平、艾汀 15 30 45 ,30,噻唑烷二酮主要适用症, 各型糖尿病及血糖增高阶段者。 胰岛素抵抗较重者。 经济条件较好者。,31,副作用, 低血糖发生率：0.5%。 水肿发生率：4.8%。 体重增加发生率：0.9%。 ALT 3倍正常值发生率：0.17%。,32,胰高血糖素样多肽-1类似物（GLP-1）,GLP-1是肠道L细胞分泌的一种肽类激素 促进胰岛素原合成 促进胰岛素基因合成 促进胰岛素释放 诱导新生胰岛细胞的生成 抑制胰岛细胞的凋亡,33,GLP-1与血糖调节,GLP-1对葡萄糖的清除作用主要与GLP-1抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌及延迟胃排空有关。 延缓胃的排空，引起饱胀感兵抑制食物的摄取,34,DPP-4抑制剂,DPP-4(二肽基肽酶4),主要的作用是在分解GLP-1 西格列汀（Sitagliptin）、 维格列汀（Vildagliptin） 沙格列汀（Saxagliptin）,35,其他口服药物,糖尿病治疗必须做好五件事：减肥、降糖、降压、调脂、降粘。用好降压药、调脂药、降粘药，必要时可用减肥药，还可使用对症治疗药物。,36,口服降糖药失效标准,目前普遍接受的失效标准是：FBG 10 mmol/L HbA1c 9.5 %,37,口服降糖药联合应用, 任何一类口服降糖药中的一种均可与另一类口服降糖药中的一种合用。 同类口服降糖药不宜合用。 任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用，如磺脲类和苯甲酸衍生物类。,38,口服降糖药使用方法参考, 了解病史。 了解现状：饮食、血糖、急性应激、 慢性并发症。,39,了解病史, 诊断不明的一律不盲目用药。 有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒。,40, 有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳酸性酸中毒. 妊娠妇女不用口服降糖药，这些药物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。,了解病史,41,了解现状, 年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降糖灵。 体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍药，症状较显著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或苯甲酸类药。,42,急性应激,有感染、糖尿病酮症酸中毒或拟行较大手术者，应采用胰岛素疗法。,43,慢性并发症,糖尿病肾病期者（早期肾病），不用双胍或长效、强效磺脲药，建议使用胰岛素，如有困难而且肾功能正常者可试用糖适平、美吡达或D860。眼底病变期者（软性渗出），宜采用胰岛素治疗。,44,糖尿病胰岛素治疗,45,胰岛素与糖尿病,与糖尿病及其并发症的发生和发展关系极为密切。 1型糖尿病：绝对缺乏，需替代。 2型糖尿病：相对缺乏机体敏感性下降，需补充。 是治疗糖尿病最为有效的方法之一。,46,2 型糖尿病自然病程,47,国外专家的评价,国外：“一个国家2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的比例越高，说明这个国家糖尿病的治疗水平越高”。 目前西方发达国家：4050，而我国则仅为10左右。,48,胰岛素发展史,1921年 Banting和Best首次用于临床，证实其降血糖作用。 1965年 我国上海生化所首次人工合成，为人工合成的第一个蛋白质。1989年 基因工程生产的胰岛素问世。,49,胰岛素的生物化学,B细胞分泌的蛋白激素。 51个氨基酸,约 6000。 A(21肽)、B(30肽)双链，3个二硫键。 酸性蛋白，酸、中性条件下稳定。,50,胰岛素研发进步的趋势,51,按结构分类, 品 名 A8 A9 A10 B30 人胰岛素 苏 丝 异亮 苏 猪胰岛素 苏 丝 异亮 丙 马胰岛素 苏 甘 异亮 丙 牛胰岛素 丙 丝 缬 丙 羊胰岛素 丙 甘 缬 丙 ,52,胰岛素品种,按速度：短、中、预混、长效。按照来源可分为： 动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物,53,合成量与清除率,成人合成量约48U50U/日。 主要在肝、肾清除。 清除率：肝:肾:周围组织 = 6:3:2 。,54,非糖尿病者的胰岛素分泌,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,a.m.,p.m.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素 (U/mL),血糖 (mg/dL),时间,55,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗：对血糖变化不能作出灵敏分泌反应。 第一时相反应减弱、消失。 第二时相分泌延缓：阶段：相对不足；阶段：绝对不足；由部分代偿转为失代偿状态。,56,胰岛素治疗目的,基本正常的代谢水平：空腹血糖： 7mmol/L。餐后两小时血糖：PBS 10mmol/L。HbA1c7.0%。防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发生与发展。,57,适应症,1型糖尿病。 口服降糖药失效的2型糖尿病，尤其是消瘦者。 有较重的糖尿病急性并发症者或各科急症。 有较重的糖尿病慢性并发症者。 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病。,58,短效类,不含鱼精蛋白，皮下、肌肉、静脉用，高峰 13 小时，持续 57 小时。 普通胰岛素（RI）：猪胰岛素，单组分人：诺和灵R（Novolin R） 优泌林R（Humulin R）甘舒霖R 胰岛素类似物：诺和锐、28-29变序（LYSPRO），作用快，注射后即可进餐。,59,中效类,含鱼精蛋白，皮下用，可单独或与短效类合用，各自发挥作用高峰 612 小时，持续 1824 小时。,60,诺和灵N、优泌林N及甘舒霖N。 预混胰岛素：不同比例的RN 如诺和灵 R30 30% R + 70% N。 优泌林70/30 30% R + 70% N。 甘舒霖 30R 30% R + 70% N。,中效类,61,长效类,皮下用，必须与短效合用，高峰 1016 小时，持续 2836 小时,产品名鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）。,62,影响用量因素（一）,年龄：随年龄而增加，青春期用量大。 年龄(岁) U/kg/日 U/日 2 0.5 210 312 0.71.0 830 1318 0.92.0 2860 18 1.0 40,63,饮食及活动量：热量高、运动量小则用量大。 病程长短：1型糖尿病病程很长者用量减少，低体重肾病。 糖尿病肾病：胰岛素代谢及糖异生重要场所。晚期肾病患者则血糖波动很大，易发生胰岛素低血糖和/或胰岛素抵抗。,影响用量因素（二）,64,应激：感染发热时，胰岛素需要量增加体温 37.5时，增加25% / 1。 月经期：血糖波动大，用量常增。妊娠中用量渐增，常增加 50100。分娩后用量常剧减，以后渐增。,影响用量因素（三）,65,激素与药物,增加：升糖激素如糖皮质激素及甲状腺素。口服避孕药。噻嗪类利尿药。 降低：酒精、水杨酸制剂。口服降糖药等。,66,初剂量的选择（一）,量宜小，以后根据临床调整，直至满意。1型：每日 34次短效为宜，可迅速见效，便于调整，不易发生低血糖症，血糖稳定后再减少注射次数或加用中、长效。剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次。如需每日4次则睡前量最小，可用中、长效。,67,2型：根据血糖、并发症情况而定。可一次或两次注射，每次812U短效、中效或预混，空腹血糖高晚间注射，餐后血糖高早餐前注射，亦可同1型。,初剂量选择方法（二）,68,经验法：将日总剂量除以3，午餐前减2U加到早餐前，例如18U（8、4、6）或24U（10、6、8）。,初剂量选择方法（3）,69,胰岛素注射模式,早 午 晚 睡前 R R R N R R RN RN （RN） R R RP RP RP,70,2型糖尿病改换口服降糖药指征,应激消失，血糖满意。 全日胰岛素总量已减少到30u以下。 空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L。,71,注射时间的调整,短效者一般在餐前1530 分钟注射。 中效如单独使用，应在餐前 3060分注射。 对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素注射应早，最好不晚于早6：30。,72,胰岛素治疗的副作用,过敏。 胰岛素浮肿。 皮下脂肪萎缩。 低血糖症。 胰岛素抗药性。 肥胖等。,73,过敏反应,局部反应：注射部位红热、刺痛、肿胀、发泡,使用PZI时较常见。多在 34 周内自然脱敏，可用抗过敏药 全身反应：极少见，如荨麻疹、紫癜皮肤粘膜水肿、胃肠道反应、支气管哮喘甚至急性肺水肿、过敏性休克等。可抗过敏治疗、脱敏、改用单组分人胰岛素。,74,胰岛素脱敏法,如仍必需使用胰岛素，可进行胰岛素脱敏，方法是从 0.001U拟使用的胰岛素皮下注射开始，每 15 分钟注射一次，剂量加倍直至 1U 为止。如有可能，应改用单组分人胰岛素。,75,胰岛素浮肿,多见于面部，亦可发生于四肢，可能与控制不佳时的低钠血症及使用胰岛素后尿量减少、钠水潴留有关。多可自行消退，少数需用利尿药。,76,体重增加的处理原则,重新审查胰岛素治疗的适应症，可不用者不用，可少用者不多用。 严格控制饮食、增加体力活动量。 加用噻唑烷二酮药，减少胰岛素用量。 加用双胍药，以降低食欲，减少胰岛素用量。,77,78,79,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右 第三时相：对葡萄糖失敏期 延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应,80,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,81,82,83,84,