ISPE-无菌生产设施.ppt

,ISPE-无菌生产设施,2018年3月,目录,一、概念、基本原则,范围：,制药工程基准指南系列，第二版，2011年9月。无菌生产施主要用于制药行业内无菌药品生产设施的设计、建造、调试和确认。它既不是一个标准也不是GMP法规。其目的不是为了取代适用于此类设施的法律、规范、指南、标准或法规。,一、概念、基本原则,无菌生产设施囊括了原料药和制剂产品的无菌工艺和最终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。也适用于通过传统化学方式或生物过程生产出的原料药进行的药品的生产。,无菌生产设施关注商业规模的无菌药品生产。医药器械不包括在内。其内容涵盖无菌原料药的设施，但不涉及无菌原料药的工艺和设备。,范围：,一、概念、基本原则,风险评估：无菌产品需要严格控制微粒、微生物和内毒素等污染。无菌工艺的目的是生成出无菌产品，最大程度减少或消除潜在的污染风险。最终灭菌工艺的目标是在非无菌生产阶段控制和最大程度减少产品的生物负荷，然后应用灭菌工艺，确保已灌装并密封的产品的质量。不适合最终灭菌采用无菌工艺-玻璃酸钠注射液（除菌过滤）,一、概念、基本原则,影响无菌产品生产设施设计的因素：包装规模或产量的要求产品如何进出生产区域是否有亚批货或连续工艺（隧道灭菌）潜在的交叉污染，对敏感成分需要早期考虑通过设计或其他控制方法降低风险,一、概念、基本原则,FDA在21世纪初发布的GMPs(参考文献5附录3）指出：应采用基于风险和科学的方法，以确保生产出高质量产品。无菌生产需要特殊步骤来降低风险（特别是生物污染），应采用合适的控制方法，尽量减少（或消除）微粒和微生物的侵入。,ICHQ9附录.4中质量风险管理“设施，设备和公用工程的质量风险管理”厂房设施f设备的设计厂房设施的卫生厂房设施设备公用工程的确认设备的清洁和环境控制校验/预防维护计算机系统和计算机控制设备,一、概念、基本原则,无菌生产关键工艺步骤：配料配制和无菌过虑转运至冻干机灌装和加塞（初级密封）直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原已灭菌设备和部件的储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌,一、概念、基本原则,产品污染途径：通过人员,物料或设备污染污染,通过尘埃粒子污染。,造成化学和生物污染的其它物质包括：灰尘、污垢、毛屑有毒物质内毒素引发感染的物质生物试剂其他药品或药品组分的残留物,一、概念、基本原则,采取的措施包括：选择密闭工艺去除污染物来源使用隔离技术,严格控制人流和物流设计和执行有效的清洁和灭菌程序人员着装人员培训和生产环境控制,一、概念、基本原则,一、概念、基本原则,环境污染控制方法,常规的洁净室技术限制进出隔离系统隔离器,一、概念、基本原则,限制性隔离系统,一、概念、基本原则,生产无菌产品有两种工艺路线：1.无菌工艺2.最终灭菌工艺,无菌工艺与最终灭菌工艺，在以下方面有显著区别：厂房设施布局环境的级别HVAC系统的设计随后的环境监控,一、概念、基本原则,ISPE建议的无菌灌装和最终灭菌产品的环境分饭，包括美国和欧盟法规的比较,一、概念、基本原则,限制性进入系统无菌生产举例,暴露的产品和容器应使用单向流进行保护，在7级背景下的局部动态5级下进行操作，例如灌装点，已加塞的玻瓶转运至冻干机或从冻干机中运出，API中间体的灌装等。为使洁净度5级区域的隔离和保护符合要求，生产厂可将限制进出隔离系统周边环境提高到洁净度6级，但这不是常规做法。应为7级和5级的环境提供适当的原料，设备和公用设施，人员必须合理着装。通过空气过滤，气流流向，合理的压差等控制环境条件。通过控制人员流动，物料进出，降低潜在的化学或生物污染风险。洁净室表面应易清洁，消毒和灭菌，无菌生产区及关键生产区表面要求更高。,一、概念、基本原则,采用隔离器防止产品的生物污染，将人员与操作环境完全隔离。隔离器的消毒灭菌通常采用自动化系统，如汽化过氧化氢（VHP）等，人不得进入隔离器，物料通过对接通道或类似方法进入。隔离器放置的背景房间（周围环境）的空气质量要求比限制性进入系统低。隔离器安装的背景环境最低应为8级。,一、概念、基本原则,生产区域和HVAC系统术语,定义特殊工艺区域的分级的关键标准如：I.定义动态、静态或两种均定义的标准。2.精确定义静态的标准。3.微生物学分级标准4.非活性微粒标准,由于FDA更新了无菌工艺指南，ISPE也对本指南进行更新，尽可能与FDA使用的专有名词一致，同时考虑其他法规监管当局的要求。本指南中5级，6级，7级和8级是与ISO5,6,7,8级一致的（动态），但是也包括了ISO中没有的静态标准和微生物标准。表2.2和表5.1汇总并比较了FDA与欧盟标准专有名词的用法。,一、概念、基本原则,环境级别术语解释,一、概念、基本原则,二、工艺设备考量,一般的无菌制剂工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设备部件的清洁和准备）：备料配制无菌过滤容器准备胶塞准备将组件和设备转移到无菌区灌装和加塞半加塞西林瓶和未轧盖的西林瓶在无菌区的转运冻干（此步骤不适用于最终灭菌产品）加盖和轧盖最终灭菌,一般的无菌原料药的生产工艺步骤列表如下（不包括接触药物的设备部件的清洁和准备）：备料配制无菌过滤元菌加晶种重结晶干燥粉碎和筛分元菌混合容器准备（桶或一次性袋）胶塞密封盖准备灌装和容器密封容器密闭（加盖和轧盖）取样和检验包装,二、工艺设备考量,灭菌后组件更换零件的无菌控制,二、工艺设备考量,二、工艺设备考量,设计一个配制区时，应考虑以下细节：操作者安全性：控制粉末处理时可能产生的粉尘，以防止交叉污染降低操作者的风险设计应确保生物活性物质不会排放到大气中配料区应易于清洁应建立制度以确保只有清洁的设备才可以被使用若配制罐需要灭菌，其空气排放口应配备无菌级的空气过滤器,二、工艺设备考量,除菌过虑是指溶液不能耐受加热处理灭菌时（即热不稳定溶液）所采取的一种除菌方式。除菌过虑使料液中微生物负荷按照规定的标准降低，使其达到元菌状态。除菌过虑对降低内毒素含量的效果有限，所以必须确保过滤前的溶液具有较低的生物负荷以最大限度地减少内毒素的形成。,无菌组装系统：此项技术不甚安全，常用于小规模操作。容器、管道管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），灭菌柜灭菌后，在5级环境保护下采用全无菌操作进行无菌组装。在线蒸汽灭菌系统（SIP)：作为一项首选的安全性较高的技术，它常用于大规模操作中，容器及其相关系统推荐在线清洗和灭菌。容器、管道管子和系统组件经过人工清洗或机器清洗（推荐），通常在7级区组装，完成组装的系统再用清洁纯蒸汽进行在线湿热灭菌。密闭系统也可选择在线清洗和在线灭菌。,当对除菌过滤系统进行选型和设计时，应考虑以下事项：,只有当物料不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤除菌时才选用除菌过i虑。应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液即不会溶出过滤器中的化学物质，也不会降解滤膜。应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料液组成。应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量，最长过滤时间，最高压差或最大流速）的影响。必须特别注意验证过滤器对特定产品溶液中微生物的拦截能力，过滤器的润湿程度和表面张力能显著影响除菌级过滤器的性能。过滤器使用前后均应采用通过验证的完整性测试方法对滤膜的完整性及其在滤筒内的安装进行确认，最好是采用在位测试。工艺管道的安装应包含进行过滤器完整性测试必需的所有紧固件和连接件。为了降低因过滤器完整性问题而造成灭菌失效的几率，除菌过i虑可串联安装两个无菌过滤器（又称冗余过滤）。由于生产容器及其相关管道系统的完整性和密封性是对除菌过i虑的有效性和保持产品无菌状态的基本保证，因此应采用压力测试方法对完成组装的系统应从第一个除菌过滤器人口直至除菌生产系统的末端进行检测。当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将倒灌引起的系统污染风险降至最低。,二、工艺设备考量,容器准备包括空产品容器的清洗灭菌和除热原（适用于注射用产品），工艺应控制的四种污染形式如下：,生物负荷：活性微生物计数（菌落形成单位CFU）内毒素：由微生物生长和降解而产生的细胞壁物质的热源3.外来微粒：固体颗粒物质，通常产生于容器生产、包装和储存过程（如玻璃碎片）4.外来化学物质：如：过量的表面处理化学品,二、工艺设备考量,无菌灌装机的设计应包含以下技术特征：,在可能的情况下，灌装机应位于5级RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，因为这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触减到最小，（关于无菌操作系统的详细要求见本指南第九章）接触胶塞的表面应采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、容器和胶塞的生物污染。机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。应尽可能避免使用螺纹接头。设备应满足产品容器灌装的精度要求。接触产品和l胶塞的部件（以及在关键区域的其它设备部件）应能承受反复的清洁和灭菌。运动部件应有密闭外壳以防止暴露在无菌环境中。应尽量减少润滑剂的使用，润滑剂应在无菌区外使用，并且是制药行业允许使用的。当不可避免的要在无菌区使用润滑剂时，必须采用无菌或者通过适当的处理而达到无菌状态。（如伽马射线照射）,二、工艺设备考量,设备的设计应方便改变批量，清洁和灭菌设备的设计应能够在进行中间品取样时不干扰生产线操作。关键区域的设计应有助于实现最佳单向流模式灌装机RABS（限制进出隔离系统）的门和机器周围防护装置的设计应能在打开和关闭时减少粒子进入的风险设备的安装方式应允许从灌装区外对其进行日常的处理和保养人机工程学理想的设备设计应该使所有接触产品的部件在装配后能够在位灭菌，但因为目前技术的限制，不能够进行在位灭菌时（例如粉末灌装机），设备设计应该尽量减少灭菌后的装配操作和人工接触无菌表面（包括采用无菌手套接触）。在灌装机装配和灌装过程中，应限制操作者对灌装机操作环境的干扰，最好使用手套箱操作。辅助系统可能是颗粒污染源，例如，西林瓶灌装机中的胶塞斗的设计应能防止颗粒污染。胶塞盘和传送斜槽不能实现在位灭菌，应该易于拆卸以便高压灭菌。灌装机的屏障围护结构的设计应允许灭菌部件传人或传出灌装机，并保持灌装机内ISO5级环境的连续性。半加塞后去i东干的西林瓶应在5级单向气流的保护下，采用传送带或转运小车送入冻干机内。,二、工艺设备考量,吹灌封（BFS),a通过挤压塑料颗粒制成瓶坯b在模具中吹制成瓶c灌装产品d瓶封口e出瓶并检查完整性（灯检）,二、工艺设备考量,吹灌封工艺优点如下：相比传统的向预成型容器中灌装，该工艺中产品容器暴露在环境中的时间极短容器的设计更加自由，例如可制备带胶塞、以便多次使用的产品容器最大限度减少操作人员干扰保持灌装区域周围是带有屏障保护的的元菌环境吹灌封工艺缺点如下：生产速度低于高速玻璃西林瓶灌装机。该工艺相对复杂，因而可能更加适合大批量生产操作,二、工艺设备考量,采用吹灌封机应考虑以下细节：灌装间的排风应该能够处理灌装机产生的颗粒和挤出机产生的热负荷。可以将灌装间划分为灰区、白区。应评估挤出工艺在减小生物负荷或者内毒素含量的有效性，通常权威机构认可的减少量为三个对数单位（3-log)最适合连续生产工艺，即连续不断地的进行分批灌装任何人工干预对无菌操作的无菌性可能产生重大风险，在人工干预后应彻底检查然后决定是否继续生产由于灌装的时间比普通的灌装机生产时间更长，因此要注意确保上游工艺不利于微生物生长,二、工艺设备考量,手工灯检：重点考虑的因素包括光线和灯检区域的背景，操作者的培训以及操作者的人机工程学。应当减少分散操作者注意力的事物。（人员视力的要求与工作时间限制，GMP规定视力必须达到4.9以上）。半自动灯检机：半自动灯检机内有检查区域，产品送至该区域并保持旋转，同时操作者对产品进行检查。操作者标记不合格产品，然后该产品被人工或者机器剔除。需要重点考虑的因素包括光线、产品角度、镜子的角度以及检查区域的背景。检查区域按照能放大瑕疵的方式设置。其他的重要因素包括操作者的培训、检查速度、瓶旋转速度以及操作者的人机工程学。机器的不合格品剔除功能应定期进行测试。全自动灯检机：全自动灯检机包含有一个或者多个照相工位，对每个产品容器拍摄一张或者多张相片，然后采用计算机进行偏差分析。需重点考虑的因素包括光线、镜子以及产品的背景。其他的重要因素包括产品的输送和旋转，不合格品剔除系统和检验能力。在设定缺陷的界限和进行验证时，规定各项产品缺陷和产品合格标准非常重要。规定的缺陷应该尽可能多的包括各种缺陷类型，并且要关注关键缺陷。优先关注在生产中出现的缺陷。如果产品存在最终灯检的挑战因素（例如琉泊色玻璃，容器不透明，产品为冻干粉或者悬浮液）则需要增加额外的自动或者是手动检验操作。,二、工艺设备考量,检漏的方法应具备适当的灵敏度，常用的检漏的方法包括真空法、染色挑战试验和针孔检测：真空法：将容器放在一个腔体内，并对腔体抽真空。如果容器有泄漏，腔体内压力会上升。这种方法在检查少量液体泄漏时可能存在问题，但已有基于相同的原理的改进方法，可以用于检测液体泄漏。染色挑战试验：将成品加压置于染色溶液中一段时间。然后清洗容器外壁，再检查是否有色水渗入产品中。由于这种方法处理过程很长同时它是一个破坏性试验，因而在正常生产过程中是不可行的。但是提供了一个手段去证明其他检漏设备的正确功能。针孔检测仪高压检测：这是一种相对来说快速又经济有效的检测针孔和裂痕的方法。要注意这种方法在检测的产品检查面较大，和液体中含有气泡或者气体间隙时有困难。这种方法可能不适合低电导率产品。压缩空气：容器被放置在超压环境中，同时测量压力的衰减。如果容器泄漏，压力将衰减。这种方法不适合软包装容器。顶部空间分析：这是一种迅速，元破坏性，经济有效的方法，它利用激光吸收光谱法检测氧气含量。这些系统仅限于容器内充氮气保护或者抽真空的产品。,二、工艺设备考量,无菌产品的包装是对已经密封的内包装容器进行外包装操作。在生产线外包装还包括检验和贴标签。这一阶段中，产品的生物污染不作为主要风险进行考虑。从GMP（药品生产质量管理规范）的角度来看，主要应考虑的问题包括：包装操作不应破坏或改变产品本身及其内包装。内包装产品存在相互混淆的风险，特别是当内包装产品未被做标记或贴标签的情况下。在最终包装之前，产品内包装、包装材料、标签等部位应作出相应的标识。在包装上应正确而清晰地印有各类信息，如批号、有效日期等。正确地完成最终包装,二、工艺设备考量,接触部件的清洗当对器具灭菌柜进行确认时，需要验证以下几点：进入灭菌柜的蒸汽品质灭菌周期的合理设计温度分布定位最小负荷与最大负荷最不利工况，特别是难于灭菌的部件,二、工艺设备考量,蒸汽灭菌与消毒位于无菌区的设备采用在位灭菌系统进行灭菌时，应将蒸汽引人洁净室，并用管道将剩余蒸汽及蒸汽冷凝水排出。化学灭菌和消毒：使用熏蒸（如气态过氧化氢）为房间或设备表面进行去污染时应考虑到如下方面：为提高消毒效率，消毒剂必须能够直接与目标表面接触，有些消毒剂是对环境有浴在危害的物质，需要对其残留进行监测。熏蒸系统应考虑到以下方面：供应管连接分散方法回风和排风系统熏蒸剂的充分分散和维持所需的浓度安全系统房间的完整性构建材料,二、工艺设备考量,三、建筑和布局,开放生产的周围环境的设计应当有措施可以避免或减轻环境对产品的污染：要求通过房间的洁净级别、区域划分和监测来保护产品，其中空调系统的性能尤为关键。人员更衣区域和物料气锁区域提供从低级别区域到更高级别洁净区域的过渡区域。洁净级别越高，在不同的洁净区域之间过渡也越多。房间清洁水平应足够可以去除上一次开放工艺遗留下来的潜在化学或生物污染。房间的建筑装修和细节要求应是产品保护的一个因素。包括墙角，墙，吊顶交接处应有利于房间清沽，以保护产品不受残留的化学或生物污染。“嵌入式处理”是指避免房间的水平表面和不易于清洁的区域，这样更有利于房间清洁。物料、工艺、人员、废弃物和设备的经过路径被称为“流”。开放工艺设施的设计应确保这些“流”不能使可能污染产品的残留污染物扩散。传统的开放系统元菌工艺系统例子包括：暴露于房间环境的开放系统无菌灌装，其处于单向气流保护下，并带有传统的限制隔离。暴露于房间环境的开放式、无过滤（除尘）但带有传统限制隔离的称量配料系统。,三、建筑和布局,应用隔离器技术的开放系统无菌工艺房间洁净级别、区域划分和监视的要求可以降低至一定程度，空调系统可不再认为是关键因素。作为密闭工艺以及房间级别降低的回报，更衣水平的要求也降低了。人员更衣区域和物料气锁区域的数量也相应减少。房间清洁水平或程度也降低了。隔离器系统下的产品保护将不再包括对房间墙壁的消毒。房间装修和细节要求也得到降低。地板、墙和吊顶交接处的弧角不再作要求。弧角利于房间清洁，可作为“开放”工艺下产品保护的一个因素，而隔离器保护下的开放工艺则不然。不再需要嵌入式处理。注意：物料、工艺、人员、废弃物和设备的移动路径，以及这些路径的互相隔离不适用于真正密闭的系统。密闭系统的产品储罐和密闭系统的废弃物容器可以相邻放置。密闭系统内的物品不会被相邻的密闭系统污染。每个储罐的外表团应该清洁以防止残留物污染扩散。它们的移动路径和储存区域不需要相互隔离。,三、建筑和布局,灌装线示意图,通过根据设施区域明细表的要求进行系统性的安排，将所有必须的建筑模块组合在一起，最终形成概念性布局。这就需要将设备要求、人口和人、组件等的流动要求进行整合以进行有效的布局设计。,三、建筑和布局,产品流、物料流和设备流应重视相关问题：布局应当防止产品交叉污染、环境污染，并重视产品操作人员界面的暴露开放工艺中应用单向流是防止交叉污染的一个途径应采取措施避免双向流同时通过工艺用房之间的共同区域（如气锁），如采用视窗及协议、门互锁、指示灯、警报或者类似的手段等。也可以代之以设置相互分开的进出路径。生产或运行的废弃物被传出无菌区时不应该污染产品，既不能直接接触产品，也不能通过产品暴露的区域应设置在制品存放区域产品部件应合理流动以防止混淆,三、建筑和布局,进入和处于洁净核心区的人流应重视以下问题：符合更衣区理念为人员移动提供足够空间，并有明确的指引，应专门考虑疏散，以符合建筑和生命安全法规符合GMP和HVAC区域的规范除非通过可控的更衣区，否则禁止人员进出洁净区（非紧急情况下）通过气锁、带有横越凳的脱衣区、穿洁净服区、时间延迟或其他警报及门互锁等的设计，来避免同时双向进出到各个单独空间当产品有暴露在室内环境的潜在风险时，推荐采用单向人流。交叉污染的防止、员工的安全和卫生应得到确保。关注进入关键程度较低的区域时无菌衣可能受到的污染法规特别关注或健康和安全方面需要专门控制的区域，应该考虑采用专门的门禁系统应有尽量减少对关键核心区干扰的相关规定,三、建筑和布局,设施区域被分为五个常规功能区：I.产品或组件的无菌生产区2与上述区域直接相邻的区域，由物料人员气锁组成3.与无菌生产区紧密相关的准备区4.与以上区域直接相邻的区域，由物料气锁、人净更衣、次级包装以及其他相关区域（“药级”区域）组成5.一般辅助支持功能区域，包括仓储、办公、舒适性设施用房以及周转区。此类区域可要求更普通区工作服，除此之外无其它保护要求。,三、建筑和布局,更衣室：更衣室的设计应当符合更衣理念以及根据工艺操作要求确定的更衣制度。人员应根据符合逻辑的程序从普通工作服更衣区通过，再到洁净更衣区或无菌更衣区。在进入包括RABS的开放系统无菌生产区时，更衣室应尽可能设计为进出隔离的通道，以防止对干净衣服的化学或生物污染。洁净和无菌生产的更衣区可以顺序并独立布置，HVAC和人员流动应高度可控的。因此，更衣设施将涵盖从医药级到7级或者更高的级别，更衣区域的标准和装修应与通过其进入的生产区的最高洁净等级相适应。库房中物料储存区：库房中物料储存区一般应远离洁净核心区。然而，一定量的巾问体、产品和部件需要储存在制备区和无菌生产区。这些区域物品的存放应有专用的面积，可能还需要提供专门的HVAC。,三、建筑和布局,洁净室建筑细节方面需要重视的关键因素包括：房间主要的功能是提供封闭的空间来容纳确定的活动及其相关设备。饰材料必须是无脱落、无孔并能抵御微生物持续增长的。表面应光滑并易于清洗，突出部分、接缝应尽量少，无难以接触到的角落，尤其是靠近产品及生产设备的区域。隔离器的使用能够显著地降低此类建筑要求。装修表面应能经受不同化学品的反复清洗、消毒并能抵抗表面氧化。应着重注意处理任何设施与设备、公用管线的接触面。应仔细考虑门用五金件的易清洁性。应尽可能采用“免手接触”的接近感应式开门器。通常,三、建筑和布局,洁净区的房间装修应明确地考虑到：平衡安装成本和维护成本，且易于维修和替换装修应方便楼宇设施的安装，如格栅、控制开关和管线穿人装饰必须要满足这些固定装置和配件的整合，例如闭路电视，对讲面板，键座，电话，喷淋头，盖子和紧急冲淋防火方面的要求必须得到满足，并与建筑装饰相结合，还应考虑诸如表面火焰扩散，耐火建筑（包括门和可视面板）和探测器，喷淋头，警报器的安装等问题房间构件，特别是门处及自动喷淋头四周的气密性，以及装修材料的选择不会受消毒用化学品的影响等可清洁性应考虑到清洗方法和所使用清洁剂频率，以及关注设备表面附件和地漏等细节。地漏在无菌生产区域中是不允许的。在其他区域如准备区域，应尽量减少地漏且应小心避免任何化学或生物污染问题（如工艺排水管道上应有U型弯且最小有2英寸空气隔断）,三、建筑和布局,转换区域物料应清除污染物，除去外包装并转移到洁净室的专用托盘上。完成该操作的区域应该适合其用途，方便清理，且控制从两侧的进行并强调其耐久性。传送带应与气锁或受控的进出流相结合，并纳入建筑装修进行专业设备安装。传送带不能穿过离不同空气质量区域的墙体。这种情况下，可通过使用“转换板”来实现。设备应通过诸如安装在结构与装修中湿热灭菌柜等进入关键区域。装载系统和门结构的规格是确定湿热灭菌柜两端空间分配的关键因素。预灭菌的设备和组件应通过配备有自动表面消毒系统，如VPHP循环的传递舱进入无菌区。人员气锁中应该有明确定义的的更衣区域，并设有跨越凳、洗手设施、衣物存储柜、穿衣镜和进入控制。卫生间不应安排在此类区域中。,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,通洁净区里最常见的HVAC参数包括：空气中的微粒（空气洁净度）包括附着在非活性微粒中的活性微粒可能影响产品温度的空气温度可能影响产品湿度的空气的相对湿度,空气洁净度（空气中的微粒水平）取决于：内部活动（控制产生自操作者和生产过程的微粒进入区域）从外区域进入的微粒，以及能够把这些外部污染物屏蔽在外的能力单向流区域内的气流流型一般的房间空气流型稀释（送风）气流的数量（7级、8级）引入区域的空气的洁净度（质量）,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,自净时间:欧洲药品管理局指南的附录一要求对有洁净级别的区域进行自净时间的测试。一个洁净区（等级7、8）从动态状况到静态状况的自净时间，取决于稀释效率和换气次数（空间内空气替换的频率，以每小时的换气次数表达）。“自净时间”和“换气”这两个术语并不适用于单向流（通常5级）；因为单向流流型会自然产生非常多的换气次数。,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,典型的在风险评估中显示的药品质量可能被影响的暖通空调系统中监测点有：室温监视系统房间湿度检测系统终端高效过滤器的完整性送风监测系统（针对空气处理器或单向流动罩）房间压差监测系统微粒监测系统5级区（单向）的气流流型的定期验证，和7级区、8级区常规房间气流流型,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,微粒污染来源：内部来源与外部来源,洁净区内部的微粒来源包括：人员生产过程及生产设备暖通空调系统高效空气过滤器的下游风管进入洁净区的污染物为洁净区服务的公用工程,人员：人是微粒污染的最大来源，人员导致的污染程度取决于他们所穿洁净服和相应的舒适度，以及他们如何操作。干预（人员进入无菌工艺区域）会使把微粒带入该区域。微粒可以是无微生物活性物（服装），也可以是微生物活性物（细菌、霉菌）。使用屏障技术（限制进出隔离系统或者隔离器）可最大程度上减小或消除对5级环境的干预。,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,工艺和设备：如果对设备进行正确地清洗和储存，那么从设备释放出的污染物通常是无微生物活性的。清洗活动可能会释放大量的微粒。如果有干燥步骤，溢出的液体物料可能漂浮在空气中。应保持工作表面的清沽，这样能移除沉积的微粒。如果移除的微粒能够传播到关键地点，那么房间的气流流型显得更为关键。空气中的产品本身也可能成为另一种产品的交叉污染物。从生产过程中产生的大量微粒可以通过就地排风、气流流型和物理分离得到控制。,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,外部来源：1.正压差（DP）可以帮助阻隔外部污染物，减少从更污染的区域通过房间结构及门的缝隙侵入。不同洁净度的房间通过门相连肘，应采用互锁门以保证通往潜在化学或生物污染的通道中至少一扇门关闭。从而维持互锁门相邻房间之间的压差。2.用于维持房间压差及操作者健康的新鲜空气中的微粒会进入暖通空调系统但可通过空调系统的过滤系统去除。而终端高效空气过滤器的位置和性能对于有效去除微粒十分重要。预过滤器经常用来延长终端（关键）的空气过滤器的使用寿命。,环境要求：空气中的微粒水平温度（美国药典15-25，中国GMP18-26）相对湿度（45%-65%）环境污染物其它潜在的暖通空调系统的关键参数,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,合理设计的暖通空调系统包括：加热冷却加湿除湿送洁净空气稀释污染物捕获空气悬浮的微粒建立房间压差,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,生产环境和洁净梯度压差（FDA的CDER发布于2004年9月的“无菌生产指南”的最小建议压差值（不同洁净级别之间为10-15Pa）。）气锁人员更衣,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,A级单向流设计局部气流成型水平单向流与垂直单向流检测空气系统检测无菌空调系统检测送风气流湿度与温度其它检测,四、采暖通风与空调系统（HVAC）,五、公用工程系统,工艺系统包括以下系统：直接接触产品的系统接触最终产品组份物料的系统控制与产品接触表面污染的系统或通过风险评估确定为可直接影响产品质量的系统工艺辅助系统通常包括以下系统：不与产品或最终产品组份的物料相接触的系统一般的现场或建筑系统而非无菌生产专用的系统。涉及辅助生产工艺（如：废弃物的处理）的系统通过风险评估确定对产品质量没有明确的影响的系统,五、公用工程系统,特殊公用工程纯化水和注射用水纯蒸汽氮气和其它工艺用气压缩空气（工艺压缩空气、仪表用气、呼吸空气）加热及冷却系统蒸汽及热水系统工艺真空系统饮用水机械密封流体,六、电气设备,六、电气设备,配电照明危险环境（由于粉尘和溶剂蒸发）电气管线门互锁插座及其他设备,七、控制和仪表,七、控制和仪表,警戒限，指示参数超出正常操作范围（即，超出正常操作条件，可能出现控制问题）行动限，指示参数超出工艺限度（即产品质量问题）,七、控制和仪表,性能：精确度,精确度不确定性分辨率可重复性滞后性响应时间稳定性,八、屏障和隔离技术,隔离器：能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围环境隔离开来，内部符合ISO5级条件的净化装置。,隔离器类型和周围环境分级：,八、屏障和隔离技术,传统洁净室、先进屏障系统和隔离旅设训中需专虑的问题,八、屏障和隔离技术,开放型隔离器配置,八、屏障和隔离技术,隔离器设计时几点内容：在设备设计中应考虑通过手套口或半身衣进行操作的人机工程学问题。这意味着所有需调节和人工配合操作的地方均应设置在操作人员从国护结构外部能够达到的范围之内。对于正压型隔离器，设备与隔离器系统的接触面应进行密封以维持所要求的压差并保持隔离器的完整性。尽管可能不存在压差，类似的设计理念也适用于RABS设计。在通过气体处理进行灭菌的隔离器系统中，设备材质应能够耐受去污染剂的侵蚀。应将维修部件设计在隔离器系统所处的环境之外。应尽可能考虑采用自动化设备以最大程度降低受控环境中的人员干预。,八、屏障和隔离技术,隔离器设计时考虑的几个要点：部件和设备传递手套系统、长袖手套和半身衣背景环境背景检测围护结构的级别去污染程序的开发自净系统自净系统消毒通气（VHP）气流模型,八、屏障和隔离技术,