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,抗生素Antibiotics,1,抗生素定义,抗生素是某些微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各种病原菌微生物有抑制或杀灭作用，而对宿主不会产生严重的毒性。,2,抗生素应用,抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病。某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗（博来霉素治疗皮肤癌）。免疫抑制（环孢菌素A）、刺激植物生长作用（赤霉素）。不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,3,青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的细菌性肺炎。,饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快,抗生素应用,4,来 源,生物合成(发酵)：微生物新陈代谢，产生抗生素。化学全合成半合成方法：通过结构改造，得到半合成抗生素 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力,5,抗生素的作用机制,干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等,6,使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,抗生素的耐药机制,7,1,2,3,4,5,氨基苷类抗生素,四环素类抗生素,b-内酰胺类抗生素,氯霉素类抗生素,大环内酯类抗生素,第八章 抗生素,8,第一节 -内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics,9,概 述,主要指青霉素类和头孢菌素类。由于青霉素在使用中发现有性质不稳定、过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。20世纪70年代以来半合成头孢发展迅速。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。,10,分子中含有由四个原子组成-内酰胺环，是该类抗生素发挥生物活性的必需基团因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。,1. -内酰胺抗生素的基本结构,11,四个原子组成的-内酰胺环,根据所连杂环的化学结构,头胞菌素类,青霉素类,非典型的-内酰胺抗生素,2. -内酰胺类抗生素的分类,12,2. -内酰胺类抗生素的分类,1,3,6,1,3,7,青霉素,头孢菌素,13,2. -内酰胺类抗生素的分类,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,单环-内酰胺,14,3. -内酰胺类抗生素的化学结构特点,-内酰胺环：-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。羧基：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺基侧链。,青霉素,头孢菌素,1,5,1,6,15,立体化学：-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。环上取代基的立体化学标位用和符号。,青霉素,头孢菌素,青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像,16,手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。,青霉素,头孢菌素,17,分为：天然青霉素从天然发酵中得到半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶。,18,（一）天然青霉素,青霉素G,青霉素X,苯乙酸,羟基苯乙酸,19,青霉素K,青霉素N,青霉素V,氨基己二酸.,辛酸,苯氧基乙酸,20,青霉素钠 sodium benzylpenicillin,1.结构与命名,(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid,21,-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂进攻来源于细菌，产生药效进攻来源于其它，则失效,1.结构与命名,22,2.发现,23,24,3.理化性质,强酸性弱酸性碱性或酶,不能口服,制成粉针剂不能用葡萄糖做稀释剂静滴速度快,25,强酸或二氯化汞条件：,3.理化性质,26,3.理化性质,稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：,27,3.理化性质,碱性条件（或酶的作用）,28,稳定性,3.理化性质,29,所有-内酰胺类抗生素的作用机制-抑制细菌细胞壁的合成。,4.作用机制,30,细胞壁的生物合成,N-乙酰胞壁酸,N-乙酰葡萄糖胺,多肽线型高聚物,31,结合,黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）,黏肽转肽酶,黏肽,细胞壁,（维持细菌胞浆高渗状态),作用机制,32,哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁： G+的细胞壁黏肽含量比G-高； 青霉素对G+的活性比较高抗菌谱窄。,5.临床应用及特点,选择性,33,临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。,5.临床应用及特点,34,-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,5.临床应用及特点过敏反应,35,-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。使用前皮试,5.临床应用及特点过敏反应,36,优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。 缺点对酸不稳定：只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄：革兰氏阳性菌；产生耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性；过敏反应，严重时会死亡；体内作用时间短 ，每天至少注射两次，肌注疼痛。,5.临床应用及特点优缺点,37,5.临床应用及特点,延长作用时间的方法,与丙磺舒合用能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效,羧基酯化，延长作用时间-醋甲西林,38,普鲁卡因青霉素,苄星青霉素,5.临床应用及特点,延长作用时间的方法,-与分子较大的胺制成难溶性盐,39,青霉素对酸不稳定、耐药性、抗菌谱窄的问题。半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广谱青霉素,（二） 半合成青霉素,40,1. 耐酸青霉素,设计思路：,青霉素V,侧链引入的电负性的氧原子，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了羰基电子向-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。,41,设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,阿度西林azidocillin,1. 耐酸青霉素,非奈西林phenethillin,丙匹西林propicillin,42,2. 耐酶青霉素,最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。,设计思路：,43,耐酶青霉素,苯唑西林,甲氧西林,2. 耐酶青霉素,第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射。主要用于产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。,44,2. 耐酶青霉素,苯环对位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一步提高，并且显著地改善了药物代谢动力学性质。,45,3. 广谱青霉素,设计思路：,从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。,46,酰胺侧链-位引入亲水性基团，如：-NH2、COOH、-SO3H等，改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。,3. 广谱青霉素,设计思路：,47,设计方法：（1）在青霉素侧链导入NH2（亲水性）,氨苄西林钠（Ampicillin Sodium） 又名：氨苄青霉素,3. 广谱青霉素,48,阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素,3. 广谱青霉素,本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。,49,酸碱两性：羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性)氨基(碱性),理化性质,阿莫西林,水溶液pH6时比较稳定。,50,理化性质,阿莫西林,易发生聚合反应，侧链中含游离氨基有强亲核性，易进攻另一分子-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。,51,对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G- 菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强.主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染.使用后易产生耐药性.,临床应用,阿莫西林,52,（2）设计-COOH、-SO3H：,对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效,羧苄西林,磺苄西林,3. 广谱青霉素,53,3. 广谱青霉素,氧哌嗪青霉素耐酸耐酶,前药生物利用度提高,54,小结,（1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度，如：非萘西林（2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯唑西林钠（3）广谱：增强极性，如阿莫西林,55,构效关系,56,合成,利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。,酶裂解,PG 6-APA 青霉素G （6-氨基青霉烷酸）,57,酰氯法,酸酐法,DCC法,N，N-二环己碳亚胺,阿莫西林,合成,对碱不稳定的青霉素，成盐时可通过与有机酸盐反应成盐。,58,PenicillinG在碱性条件下，生成( )A 青霉胺B 青霉二酸C 青霉醛D 青霉醛及青霉胺E 以上都不对,D,59,下列哪一条不符合penicillin G 的性质( )A 在室温pH4 的条件下，水解生成青酶烯B 在室温pH4的条件下，重排生成青霉二酸C 在碱性条件下可以水解成青霉噻唑酸D 在青霉素酶催化下可水解成青霉噻唑酸E 在碱性条件下可水解成青霉噻唑酸，进一步生成青霉醛和青霉胺,A,60,对PenicillinG哪个部分进行结构修饰，可以得到长效的青霉素( ) A 6位B 2位的羧基C 4位的硫D 5位的碳E 以上都不对,B,61,为使青霉素长效，可用以下方法( )A 侧链有吸电基B 侧链有空间位阻大的基团C 链中有NH2D 2位羟基成酯E 与舒巴坦合用,D,62,对penicillin G哪一部分进行结构修饰，可以得到口服的青霉素( )A 2位和羧基B 3位的碳C 4位的硫D 5位的碳E 6位,E,63,耐酸青霉素的结构特点为酰胺侧链上的-碳上含有（ ）基团。A 较大空间位阻B 亲水性C 吸电子D 较小空间位阻E 含有NH2基团,C,64,在青霉素6位侧链中引入NH2可获得( )A 耐酸青霉素B 耐酶青霉素C 广谱青霉素D 长效青霉素E 强效青霉素,C,65,对penicillin G分子结构中手性碳原子的绝对构型为( )A 2R，5R，6R；B 2S，5R，6R；C 2S，5S，6S；D 2S，5S，6R；E 2R，5S，6R；,B,66,各种青霉素在化学上的区别在于( )A 形成不同的盐B 不同的酰基侧链C 分子的光学活性不一样D 分子内环的大小不同E 聚合的程度不一样,B,67,第一个应用于临床的耐酶的青霉素是( )A 甲氧西林B 阿莫西林C 萘夫西林D 苯唑西林E 氨苄西林,A,68,半合成青霉素的重要原料是( )A 5-ASAB 6-APAC 7-ADAD 二氯亚砜E 氯代环氧乙烷,B,69,
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