西医药理学第十八章治疗充血性心力衰竭药.ppt

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2019/12/18,西医药理,1,1,第十八章治疗充血性心力衰竭药,2019/12/18,西医药理,2,心脏收缩和舒张功能障碍,动脉系供血不足,静脉系统(肺循环和体循环)淤血的一种病理状态,充血性心力衰竭(CHF),2019/12/18,西医药理,3,充血性心衰症状,肺循环淤血:咳嗽、咯血、呼吸困难体循环淤血:颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,静脉系统淤血,动脉系统供血不足:CO倦怠、乏力,2019/12/18,西医药理,4,CHF,心排出量,RAAS被激活,Ang,心血管重构,缺血症状淤血症状,血容量增加,水钠潴留,醛固酮分泌,外周阻力,心肌舒缩功能,前负荷,后负荷,交感N,儿茶酚胺,CHF发病机制及药物作用环节,受体阻断药,扩血管药,利尿药,ACEI,正性肌力药,2019/12/18,西医药理,5,第一节强心苷类(Cardiacglycosides)洋地黄毒苷地高辛去乙酰毛花苷丙毒毛花苷-K,来源于植物,2019/12/18,西医药理,6,【构效关系】,甾核,内酯环,糖,强心苷苷元(甾核内酯环)糖,是强心苷作用的关键部位,是产生药理作用的基本结构,能增加苷元的水溶性,数目多少决定作用强弱及持续时间,2019/12/18,西医药理,7,与脂溶性密切相关,【体内过程比较】,2019/12/18,西医药理,8,【药理作用】1.正性肌力作用:直接作用于心脏(在体、离体、体外培养细胞)收缩力加强、敏捷特点:收缩期,舒张期衰竭心脏心排出量降低衰竭心脏心肌耗氧量,2019/12/18,西医药理,9,增强心肌收缩效能,强心苷心肌收缩力,收缩期缩短,舒张期延长,心脏充分休息,静脉血回流时间,冠脉供血时间,CO,2019/12/18,西医药理,10,衰竭心脏心收缩力CO交感活性外阻恶性循环CO进一步减少,强心苷,增加衰竭心脏心输出量,室壁张力=P(室内压)R(心室半径)心肌收缩力每分射血时间每博射血时间心率,心肌耗氧因素,强心苷,降低衰竭心脏心肌耗氧量提高衰心工作效率,肾上腺素?,2019/12/18,西医药理,12,NKA,NCE,强心苷,(),NKA:Na+-K+-ATP酶NCE:钠、钙双向交换,K,Na+,Ca2+,强心苷作用机制示意图,2019/12/18,西医药理,13,正性肌力作用:酶活性部分抑制(约20)NaNa-Ca2+交换胞内Ca2+,(治疗量),强心苷作用机制适度抑制Na+-K+-ATP酶,2019/12/18,西医药理,14,强心苷中毒机制重度抑制Na+-K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+大量,K+各种心律失常。,禁钙补钾!,2019/12/18,西医药理,15,正性肌力作用:酶活性部分抑制(约20)NaNa-Ca2+交换胞内Ca2+中毒机制:酶活性抑制30%中毒(心律失常)细胞内失K+最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动,(治疗量),(过量),接近阈电位自律性0相除极速度、幅度传导抑制,强心苷作用机制:抑制Na+-K+-ATP酶,2019/12/18,西医药理,16,mv,300-70-90,0相Na+内流,1相K+外流,2相K+外流,Ca2+内流,3相K+外流,4相,APD,阈电位,2019/12/18,西医药理,17,后除极和触发活动(triggeredactivity)后除极:在一个AP中,继0相除极后的除极。频率较快、振幅较小的振荡性波动,易引起异常冲动发放,引起触发活动。根据后除极发生时间的不同分为:早后除极(earlyafterdepolarization,EAD)迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD),2019/12/18,西医药理,18,早后除极(EAD)特点:发生在完全复极之前的2相或3相中;主要由Ca2+内流增多所引起;药物、低血钾均可引起最大舒张电位水平较高(负值较小),除极频率快,振幅小。,早后除极与触发活动,2019/12/18,西医药理,19,迟后除极与触发活动,迟后除极(DAD)特点:发生在完全复极的4相中(舒张早期);细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致;最大舒张电位水平较低(负值大),除极振幅较大。,2019/12/18,西医药理,20,2.负性频率作用,衰心CO对压力感受器的压力交感N兴奋性心率,舒张期延长静脉回流冠脉供血心脏作功,兴奋迷走神经,2019/12/18,西医药理,21,2019/12/18,西医药理,22,4.对心电图的影响治疗量:T波压低,双相,倒置S-T段降低呈鱼钩状P-R间期延长(房室传导)Q-T间期缩短(复极加快,浦肯野纤维、心室肌APD缩短)P-P间期延长(心率)中毒量:各种心律失常,2019/12/18,西医药理,23,2019/12/18,西医药理,24,5.其它,对神经系统作用迷走N;交感N;中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。抑制RAAS:降低血浆肾素活性,降低Ang、醛固酮水平而保护心脏。利尿正性肌力CO肾血流量抑制NKA(肾小管细胞)Na+重吸收利尿抑制RAAS活性,2019/12/18,西医药理,25,【临床应用】1.CHF:CO,舒张末压与容积,改善血流动力学,缓解症状,提高生活质量。伴高血压、冠心病、瓣膜病、先心、风心(低排血量)疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎(机械梗阻性)无效贫血、甲亢、VitB1缺乏(高排血量);肺心病、心肌炎(伴心肌缺氧)诱发的CHF疗效较差,2019/12/18,西医药理,26,2019/12/18,西医药理,27,2.心律失常房颤、房扑:房室结传导,心室率阵发性室上性心动过速:禁用于室速,2019/12/18,西医药理,28,【不良反应】治疗指数小1、胃肠道反应:厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等,出现最早,无特异性(与药物剂量不足不易鉴别)2、神经系统:头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊等。色视障碍(黄、绿视),具特异性,有诊断价值,但少见3、心脏毒性:室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等,为强心苷的最严重不良反应,2019/12/18,西医药理,29,中毒预防及救治:1.祛除诱因:低钾、低镁、高钙、心肌缺氧2.警惕中毒先兆,停药是关键3.快速型心律失常,应补K+(口服或静滴),苯妥英钠(阻止强心苷与受体结合)4.心动过缓、传导阻滞(阿托品)5.严重者,地高辛抗体Fab片段,2019/12/18,西医药理,30,两步给药法:全效量法(洋地黄量、负荷量即有效控制症状的足够剂量),适用于急、重症(少用,中毒率达20)维持量,每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid2维持量0.25mg/天每日维持量0.25mg/天,67天达稳态浓度,给药方法,2019/12/18,西医药理,31,非苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药氨力农、米力农、维司力农CA磷酸二酯酶ATP(-)1受体激动药多巴酚丁胺,cAMP,5-AMP,2019/12/18,西医药理,32,第二节减轻心脏负担药,一、利尿药中效能:噻嗪类(氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等)高效能:呋塞米、托拉塞米等低效能:螺内酯、阿米洛利,2019/12/18,西医药理,33,【药理作用】水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+外围阻力后负荷改善心功能,CO,缓解淤血症状,2019/12/18,西医药理,34,【临床应用】轻度CHF单用噻嗪类中度CHF袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿呋塞米,2019/12/18,西医药理,35,二、血管扩张药1.钙拮抗药短效制剂:硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米致CHF恶化,CHF者的病死率,不用长效制剂:氨氯地平大规模研究仍在进行中(可能与心肌肥厚、抗白介素等作用有关),争议,2019/12/18,西医药理,36,二、血管扩张药2.硝酸酯类(释放NO)3.肼屈嗪、硝普钠(NO)4.哌唑嗪(阻断1受体)药理作用:改善CHF的血流动力学;扩张静脉回心血量,降低前负荷,缓解肺淤血症状扩张动脉降低外阻,降低后负荷,CO,改善组织缺血,2019/12/18,西医药理,37,第三节ACEI及Ang受体拮抗药一、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)卡托普利(captopril),2019/12/18,西医药理,38,1、治疗CHF的作用机制ACEI抑制ACEAng、缓激肽扩张血管,降低前后负荷,CO扩张冠脉,冠脉供血,保护心肌,增加运动耐量肾血管阻力,肾血流量,肾小球滤过,尿量醛固酮释放,水钠潴留抑制心肌和血管的肥厚、增生,阻止或逆转重构肥厚,2019/12/18,西医药理,39,血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素缓激肽ACE血管紧张素PGE2NO血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张(分泌醛固酮)增殖收缩水钠潴留外周阻力外周阻力血压血压,2019/12/18,西医药理,40,二、血管紧张素受体(AT1)拮抗氯沙坦(losartan),治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用对缓激肽无影响(避免干咳、血管神经性水肿),2019/12/18,西医药理,41,第四节受体阻断药美托洛尔(metoprolol)比素洛尔(bisoprolol)卡维洛尔(carvedilol)CHF交感神经活性增高心肌耗氧量,损伤心肌RAAS活性受体下调(肌浆网摄入Ca2+,加剧CHF舒张功能障碍),2019/12/18,西医药理,42,【药理作用及机制】1、阻断1受体,阻断儿茶酚胺的心脏毒性,P,心脏前后负荷,心肌耗氧量,使CO2、抑RAAS,扩张血管,水钠潴留,逆转心室重构3、NA心肌细胞内Ca2+和自由基心肌损伤和死亡4、延长左室充盈时间,心肌血流灌注5、抗心律失常作用,CHF猝死的发生率6、卡维洛尔阻断受体,后负荷。,2019/12/18,西医药理,43,【临床应用】负性肌力作用可能使CHF恶化(1975年前禁用)用途:1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等3.常规治疗无效者,2019/12/18,西医药理,44,应用注意1.小剂量(大剂量可加重心衰)2.疗效发挥需23月3.合用其他抗CHF药(如利尿药、ACEI、强心苷等)4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。,
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