肾上腺皮质激素类药.ppt

,第二十七章肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物由肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。,概述,分类：（按生理作用）盐皮质激素球状带分泌（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素束状带分泌（氢化可的松；可的松等）性激素网状带分泌（雄激素；少量雌激素）,水盐的代谢糖脂肪和蛋白质的代谢影响性生理,肾上腺皮质激素分类及功能,皮质激素结构及构效关系,基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C17的醇酮基C20的羰基,3,4,5,20,活性必要集团,第一节糖皮质激素类药,糖皮质激素分泌调节,1.受下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的调节2.昼夜节律3.应激时分泌增加,CRH：促肾上腺皮质激素释放激素ACTH：促肾上腺皮质激素,生理作用影响物质代谢,1、糖代谢：合成（促进糖元异生），分解肝糖元、肌糖元，血糖2、蛋白质代谢：合成，分解，造成负氮平衡。致肌肉消瘦、皮肤变薄、生长减慢、伤口愈合延缓；3、脂肪代谢：合成，分解，四肢脂肪（激活四肢脂肪的脂酶），并重新分布（向心性肥胖、水牛背、满月脸）；4、水和电解质代谢：有较弱的盐皮质激素的作用，可致钠水潴留、低K血症。抑制维生素D及钙、磷吸收，促进肾脏排出，长期使用可引起低钙血症，致骨骼疏松（自发性骨折）,1.吸收：口服快而完全，并可肌注、静注及局部封闭。注射给药发挥作用的快慢与制剂有关（水溶液混悬液），混悬液肌注吸收慢，可维持24小时，混悬液局部封闭（关节腔、肌肉、韧带）可维持1周左右。2.分布：在肝中含量最高，其次是血浆。氢化可的松血浆蛋白结合率90%，其中80%与皮质激素转运蛋白(CBG)特异性结合，10%为白蛋白。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成。肝脏疾病时，CBG合成肾病时CBG排出游离型药物，作用增强。与双香豆素合用竞争血浆蛋白结合，则双香豆素需减量。,【药动学】,3.代谢：主要在肝中。C4与C5间的双键被加氢还原，然后是C3的酮基转为羟基，羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合。可的松氢化可的松（失活）泼尼松泼尼松龙A环双键裂解严重肝功能不良者用氢化可的松或泼尼松龙；血浆T1/2：90200300分钟，而生物半衰期：82436小时。说明在血药浓度下降至有效血浓度以下时，仍具有生物活性，效应仍存在。4.排泄：结合的与未结合部分经肾从尿中排泄,【药动学】,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用血液与造血系统中枢神经系统促进消化,【药理作用】特点：广泛、复杂、与剂量有关,1、抗炎作用,炎症的发生与发展刺激理化病原体（细菌、病毒、立克次体等）抗原-抗体炎症介质释放（H、PG、LT、P、缓激肽、SRS-A、细胞因子、NO等）溶酶体膜破裂（多种蛋白酶和水解酶释放）血管扩张、通透性、渗出、细胞浸润红、肿、热、痛、功能障碍后期成纤维母细胞增生、血管增生、肉芽形成疤痕、粘连,炎症介质,抗炎特点：非特异性：对各种刺激有效，能抑制感染性炎症和非感染性炎症（与特异性抗炎不同，如青霉素只对G+菌有效）；对炎症的各个阶段都有效：抑制PG及LT合成（抑制磷酯酶A2，减少花生四烯酸即AA的合成）；稳定溶酶体膜，减少各种水解酶的释出；降低毛细血管通透性（抑制透明质酸酶的活性）抑制炎症细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞）的趋化、游走。,炎症介质,抑制成纤维母细胞的增生，从而抑制肉芽组织生成，防止疤痕的形成和粘连。抑制某些细胞因子的产生：如白介素1、白介素3、肿瘤坏死因子等。从而抑制细胞因子介导的炎症；抑制可被细胞因子诱导的NO合成酶，使NO生成，而NO可增加炎症部位的血浆渗出、水肿形成或组织损伤。注意：炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是机体组织修复的重要过程。糖皮质激素在抑制炎症的同时，也降低了机体的防御功能，导致感染扩散或延缓创口愈合。,抗炎机制,基因效应：,GCS与GR结合,Hsp90、Hsp70被解离,GCS-GR复合物活化,进入核内,与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应元件(GRE)负性糖皮质激素反应元件(nGRE)结合,相应转录增加或减少,通过mRNA影响蛋白质合成,细胞免疫及体液免疫过程,2、免疫抑制与抗过敏作用,活化、增殖与分化,B、T细胞具有识别、记忆及杀灭功能。当抗原进入体内后，由巨噬细胞吞噬处理，再通过巨噬细胞与淋巴细胞之间的相互作用，使T、B淋巴细胞特异性地识别抗原，进行一系列的转化，生成抗体和致敏淋巴细胞，并产生“记忆”，当抗原再次出现时，即可发生细胞免疫和体液免疫反应，以“杀灭”入侵体内的抗原。因此机体正常的免疫功能起着防御的功能。,抑制免疫过敏反应的多个环节：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；破坏参与免疫反应的淋巴细胞（使其糖代谢障碍，细胞萎缩，解体）；小剂量抑制细胞免疫（阻碍淋巴母细胞增殖，加速致敏淋巴细胞破坏）；大剂量抑制体液免疫（抑制B细胞转化成浆细胞，抗体合成）；干扰补体参与免疫反应；抑制免疫反应引起的炎症。,3、抗内毒素作用,提高机体对内毒素伤害的耐受力缓和机体对内毒素的反应缓解毒血症症状不能破坏、中和内毒素对外毒素无效,内毒素是细菌细胞壁中的一种成分，叫做脂多糖。脂多糖对宿主是有毒性的。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来，所以叫做内毒素。,4、抗休克作用,（1）抗炎、免疫抑制、抗内毒素作用；（2）降低血管对缩血管物质的敏感性，解除血管痉挛，改善微循环。（3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心力，血管收缩）。用于各种原因引起的心力、血管收缩的休克，但只是对症治疗。,6、血液与造血系统（1）刺激骨髓造血RBCWBC（数目增多但功能降低）PLC纤维蛋白原（缩短凝血时间）（2）淋巴细胞，淋巴组织萎缩；（3）外周血单核细胞（抑制单核细胞从骨髓入血）嗜酸性细胞（促使从血液向肺、脾、肠等组织转移）,6其它（1）中枢神经兴奋：可使中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA），出现欣快、激动、失眠，诱发癫痫和精神失常；小儿可致惊厥（2）消化系统：胃酸和胃蛋白酶分泌，可促进食欲。但组胺分泌及胃酸分泌可诱发或加重溃疡。,【用途】,替代疗法严重感染休克解除炎症症状及抑制瘢痕形成自身免疫性疾病和过敏血液病皮肤病,1、替代疗法,替代疗法：即用于肾上腺皮质功能不全。急性或慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）脑垂体功能减退症肾上腺危象肾上腺次全切除术后。可长期小剂量应用,2、严重感染,中毒性感染并伴有休克者，如流脑、重症败血症、白喉、中毒性肺炎、重症伤寒、中毒性菌痢、急性粟粒性肺结核、结核性脑膜炎等，可缓解病情，有助于病人渡过危险期。,注意事项：前提：应用足量有效的抗生素控制感染用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎及增强机体对应激的耐受力等，迅速缓解症状，度过危险期。病毒感染一般不用，因其减弱防御功能，有使病毒扩散的危险。大剂量突击疗法（急、重症）：氢化可的松1g/次，或3g分两次，用1-3天。,3、抗休克：大剂量对各种休克有效，但必须在对因治疗的基础上用。感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素。,4、预防炎症的后遗症,（1）早期使用防止炎症损害或修复时产生粘连及疤痕而引起严重的功能障碍，如结核性脑膜炎、结核性脑膜炎、心包炎及烧伤后疤痕挛缩等；（2）眼科炎症：眼前炎症（过敏性结膜炎、虹膜炎等非特异性眼炎）可局部用药；眼后炎症（视网膜炎、视神经炎）可全身用药或作球后注射或球结膜下封闭；角膜溃疡禁用。,5、自身免疫性疾病及过敏可迅速缓解症状，但不能根治，多数在停药后复发，应综合治疗。,（1）自身免疫性疾病，与免疫异常有关，在机体内形成自身抗体或针对自身组织的细胞免疫，造成对组织细胞的损害。如风湿及类风湿性关节炎、肾病综合症、全身性红斑狼疮等。（2）过敏性疾病如荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎、顽固性支气管哮喘、药物性皮炎、过敏性血小板减少性紫癜、严重输血反应等；（3）异体移植：如植皮、器官移植，抗排异反应,6、血液病：只能缓解，不能根治，停药后易复发。（1）刺激骨髓造血：用于再障、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜和过敏性紫癜（2）抑制淋巴细胞：急淋白、何杰金病（又称恶性淋巴瘤，表现为全身淋巴结肿大）,7、皮肤病：湿疹、肛门搔痒及各种皮炎（接触性、剥脱性皮炎）都有效。但对剥脱性皮炎等较严重的皮肤病仍需全身用药。对真菌感染无效。,一、长期大剂量应用医源性肾上腺皮质功能亢进征诱发、加重感染胃、十二指肠溃疡等消化系统并发症骨质疏松、延缓伤口愈合延缓生长白内障、青光眼精神异常偶致畸胎,不良反应,长期用药因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如向心性肥胖、水牛背、满月脸、皮肤变薄、多毛、痤疮、水肿、肌无力、低血钾、高血压、高血糖等。无需特殊治疗，停药后可自行消失。必要时采用对症治疗，如用降压药、降糖药。采用低盐、低糖及高蛋白饮食。,1、医源性肾上腺皮质功能亢进征（库欣综合征）,、诱发或加重感染长期应用，降低机体的防御功能，有利于细菌的生长繁殖和扩散。诱发感染或使体内潜在病灶扩散。如使静止的结核病灶扩散、恶化，使原来预后好的水痘形成出血性水痘或继发细菌感染，甚至引起死亡。、消化系统并发症胃酸、胃蛋白酶、胃黏液，胃肠粘膜抵抗力，诱发或加剧胃及十二指肠溃疡，消化道出血或穿孔，“甾体激素溃疡”。少数诱发胰腺炎、脂肪肝。,4、骨质疏松、延缓伤口愈合。肠道维生素D、钙、磷吸收，肾排泄钙磷促进蛋白质分解延缓肉芽组织形成骨质疏松（自发性骨折）骨折愈合延缓、股骨头坏死伤口愈合延缓（如胃肠吻合术后）,5、延缓生长。抑制生长素分泌、抑制骨的生长、抑制蛋白质合成。6、可导致白内障，糖皮质激素性青光眼。糖皮质激素引起白内障的机制：认为与GC抑制晶体上皮之Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。停药不能使晶体混浊完全消失，甚至会继续进行。因此，较长程用药时，应定期做裂隙灯检查。引起青光眼的机制：GC使前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水回流有关。停药后有时不能完全恢复。因此局部用药超过两周即应监测眼压。,7、个别病人有精神或行为的改变，能诱发精神病或癫痫。儿童大量使用可致惊厥。8、对孕妇偶引起畸胎。,二、停药反应、医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全长期用药，体内皮质激素浓度高于正常，通过负反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，使ACTH分泌，组织萎缩。此时如突然停药，尤其是停药后半年内（停药后垂体分泌ACTH的功能需3-5个月才能恢复，肾上腺皮质对ACTH起反应的恢复需6-9个月）遇有应激情况，如发热、感染、手术、出血等，可出现肾上腺皮质功能不全的症状（肾上腺危象），如肌无力、低血糖、低血压、昏迷甚至休克等。,逐渐减量至停药；停药前加用ACTH或采用隔日给药法；停药后连续使用适量的ACTH。停药后遇应激情况，应及时给足量的糖皮质激素。如出现肾上腺皮质功能不全可用：六味地黄丸（滋阴补肾，夏天用）金匮肾气丸（补肾阳，冬天用）。,、停药反跳与停药症状症状控制之后减量太快或突然停药，原病复发或恶化。可能因为对药物产生依赖性或症状未被充分控制。需加大给药量，重新治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,【禁忌症】,1抗菌药物不能控制的病毒和真菌感染（因可造成感染扩散），如水痘、霉菌感染。2.肾上腺皮质功能亢进症；3活动性肺结核（痰中带菌）、溃疡（消化道、角膜）；4严重高血压、糖尿病、心或肾功能不全、精神病、癫痫；5新近胃肠吻合术、骨折、创伤及手术修复期；6妊娠早期：可致畸胎（实验：怀孕后的小鼠给皮质激素，出现畸胎，多为头面部畸形）；,【用法】,小剂量代替疗法垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失可用氢化可的松每日10-20mg。大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克氢化可的松13g/日，用药三天（急重症）；一般剂量长程疗法（1）短程：1周1个月（如用于防止结核性胸膜炎、脑膜炎粘连）；（2）长程：1月6月1年几年（如顽固性支气管哮喘、结缔组织病、肾病综合症、恶性淋巴瘤等），开始时口服泼尼松1020mg/次，3次/日，产生临床疗效后逐渐减量至最小维持量；,【用法】,隔日疗法：一日剂量或两日剂量隔天在早上8时一次给药。用于需长期服药的患者。激素昼夜分泌的节律：早上810时为分泌高峰（约450nmol/L），逐渐下降，下午4时约110nmol/L，午夜12时为最低。在分泌高峰给药，正与生理性负反馈作用时间一致，可减轻对肾上腺皮质功能的负反馈抑制。危重时可分两次给药：8Am2/3剂量4Pm1/3剂量,第二节盐皮质激素药,盐皮质激素,分泌调节以醛固酮为主,主要受血浆电解质组成和肾素-血管紧张素系统调节。作用促进肾远曲小管和集合管对Na+、Cl-和水的重吸收，使K+、H+排出增加。保钠排钾，潴留水、Na。应用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），替代疗法。不良反应长期使用易引起水、钠潴留、高血压、心脏扩大和低钾血症。,第三节促皮质素及皮质激素抑制药,促皮质素(ACTH),在下丘脑促皮质素释放激素（CRH）作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌ACTH能促进肾上腺皮质束状带增生肥大，促进肾上腺皮质分泌（主要是糖皮质激素）口服失效，只能注射应用功效的产生需依赖肾上腺皮质功能完好性用于长期皮质激素治疗后的撤停诊断肾上腺皮质功能水平易致过敏,皮质激素抑制药,米托坦选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带用于不易于手术的皮质癌美替拉酮抑制11羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松用于肾上腺皮质肿瘤等酮康唑抗真菌,本章重点,糖皮质激素药：药理作用临床应用不良反应用法,