基因检测在精准医疗中的应用.ppt

,精准医学时代基因检测 指导临床疾病诊疗,二沙检验科 熊玉娟 2016-3-29,基因检测相关背景和国家政策,检验科已开展的基因检测项目介绍,目 录,其他基因检测项目的临床应用,精准医疗,精准医学,个体化医学,2016年度 “精准医学研究” 重点专项,高地行动计划 31611工程 6个科技创新品台,精准医学,个体化医学,精准医学的两个方面,CFDA监测网络收到药品 不良反应/事件报告呈上升趋势,个体化治疗,传统治疗,基因检测的作用,经验型名医,技术型名医,截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书,FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性,美国FDA批准的部分个体化用药基因型 检测产品一览表,http:/www.fda.gov/,药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物,基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂,2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂.,医疗机构临床检验项目目录（2013版） 2013年8月发布,化学药物用药指导的基因检测 CYP2C19基因多态性检测 CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 MTHFR（C677T）基因检测 CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、AGTR1（1166AC）、ACE（I/D）检测 乙型肝炎耐药基因检测 结核分歧杆菌耐药基因检测 万古霉素耐药基因检测 耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测 病原体用药指导的基因检测,五.临床分子生物学及细胞遗传学检验 1.感染性疾病分子生物学检验 2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验 3、肿瘤分子生物学检验 4、用药指导的分子生物学检验 5、其它,药物代谢酶和药物作用靶点 基因检测技术指南(试行) (2015版),检验科已开展的基因检测项目介绍,CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药,ADP受体 (P2RY12, ITGB3),ABCB1调控 药物吸收分布,肝脏细胞色素P450代谢酶 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19),Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,氯吡格雷,CYP2C19,代谢活化,活性氯吡格雷,诺菲的波立维 深圳信立泰的泰嘉 乐普的新帅克,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高,1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:193 2. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:3171 3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7,早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：,2013年临床药物基因组学实施联盟 (CPIC),氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南,2015年发布,CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式,临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物,CYP2C19不同基因型相关药物反应,S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。 S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。 华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。,消旋混合物，由同分异构体 R型和S型构成,CYP2C9&VKORC1基因检测 指导华法林用药,其他基因检测项目的临床应用,apoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系,Apo E2 (表型) 7% (2/2 ,2/3) Apo E3 (表型) 78% (3/3 ;2/4) Apo E4 (表型) 15% (3/4;4/4) Apo E1 (表型) 罕见,即3个不同的等位基因决定了6个基因型和3个表型 每个表型, 可由1个纯合子或1个杂合子的遗传决定,ApoE基因分型检测,E2型,易患疾病：黄斑变性; 不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等 血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定 载脂蛋白E浓度：最高 需要的保健饮食： 饮食鱼油效果最好；适量饮酒，有助于降脂; 低脂饮食不确定 宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀 不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀,ApoE基因分型检测,E4型,易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性 血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低 保健饮食： 低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒 宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀 不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀， 洛伐他汀,ApoE基因分型检测,MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）,它可以使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，维持体内正常的同型半胱氨酸水平 指导孕妇合理补充叶酸 揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义,高Hcy血症是中国心血管危险因素之一,中华心血管病杂志2011，7：586,2010年版,2006年，美国AHA/ASA指南，Hcy是导致卒中的独立危险因素 2008年，欧洲卒中指南：Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素 2010年，中国高血压防治指南（2010年版）： 同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一,叶酸补充剂量过多带来毒副性作用,掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险,01,增加多胎妊娠的危险性,对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗,促进有病灶的癌细胞分裂增殖,04,03,掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血,05,02,过量补充叶酸的危害,MTHFR 基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案,妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷.临床应用指南之二十一叶酸 利用能力,Septin 9基因甲基化检测-大肠癌筛查,结直肠癌诊断方法现状,人群筛查,肠镜检查,便潜血检测,CEA检测,有/无症状的适龄就诊、体检人群,无症状适龄人群,危险分层 结直肠癌筛查风险评分,低危人群（0-2分）,粪便隐血试验和/或甲基化SEPT9检测,定期复查粪便隐血试验,阴性,阳性,高危人群（3-6分）,肠镜检查,全球临床研究结果综合分析,Tth et al., 2012 PLOS One,结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。S9检测可以完全弥补此缺陷。,Jin et al., 2014 J. Gastroenterol. Hepatol. Johnson et al., 2014 PLOS One Tth et al., 2012 PLOS One Warren et al., 2011 BMC Medicinen Tnzer et al., 2010 PLOS One,结果：Septin 9检测对于结直肠癌的灵敏度为72.7-95.6%，特异性为84.8%-100%,Biomarkers Med，2014,左，右CRC无显著差异,Septin9已纳入中国结直肠癌诊治指南,中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南明确指出：“目前Septin9 DNA甲基化检测已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准（敏感度 74.8%，特异度97.5%），可用于结直肠癌早期诊断的临床检测。” 中华消化内镜杂志2015，32（6）：345346,感谢您的聆听 欢迎交流指点,