药理学第24章利尿药ppt课件

第二十四章 利 尿 药,1,学习要点,重点：袢利尿药、噻嗪类利尿药的临床应用、作用机制和不良反应 难点：各类药物利尿机制 熟悉：常用药物种类、代表药 了解：利尿药作用的生理学基础,2,概述,利尿药（diuretics） 作用于肾脏，增加电解质及水的排出，产生利尿作用的一类药物。 临床用于治疗各种水肿，以及某些非水肿性疾病。,3,常用药物分类,4,第一节 利尿药作用的生理学基础,5,肾 脏 解 剖,肾单位,6,肾小体,肾小球 + 肾小囊,7,肾小管（Renal Tubules）,8,尿液的生成,9,1、肾小球滤过,原尿(crude urine)的成分（与血浆相比不含大分子）： 水、电解质、氨基酸、葡萄糖等 CRE、UA、BUN等 药物及代谢产物 原尿量取决于GFR，成年人约125ml/min。,25mmHg,45mmHg,10mmHg,10,1% 终尿（1-2L）,99%重吸收,11,影响原尿量的药物因素,原尿量 终尿量,GFR,12,控制终尿量的球-管平衡机制,近曲小管对溶质和水的重吸收量不固定，随GFR变化而改变，GFR增加时，对Na+、水重吸收增多,反之减少。始终占GFR的 65%-70%左右。 意义：使尿中排出的溶质和水不会因GFR增减出现大幅波动。 结论：作用于肾小球的药物利尿作用有限。,13,近曲小管,远曲小管,集合管,髓袢,2、肾小管的重吸收,14,近曲小管 proximal convoluted tubule,15,近曲小管,【生理作用】 NaHCO3及NaCL的重吸收方式： Na+重吸收和H+分泌： Na+/H+交换 HCO3-： Na+/H+交换及碳酸酐酶参与 CL-：管腔侧pH下降驱动CL-/碱交换,重吸收能力强 对水高度通透 主动分泌,16,管腔,近曲小管,组织间液,Na,Na,K,K,17,【药物作用】 乙酰唑胺（低效能利尿药） 碳酸酐酶抑制剂 抑制Na+/H+交换 抑制HCO3-重吸收 利尿作用弱 其后部位（主要是远曲小管和集合管）代偿性增加对水、钠的重吸收，抵消了此处的效应 不影响浓缩稀释功能,近曲小管,18,髓袢降支 Descending Limb of Helens Loop,具有水孔蛋白AQP，借助渗透压被动吸收水,19,2003年诺贝尔化学奖获得者，美国科学家Peter Agre，1991年克隆出首个水通道分子。,【图片及表格来自维基百科】,20,髓袢升支粗段皮质、髓质部 Cortical and Medulla Part of the Thick Ascending Limb of Helens Loop (AL),21,髓袢升支粗段皮质、髓质部,【生理作用】 Na+: 35% 重吸收方式: Na+-K+-2Cl- cotransporter 驱动Ca2+、Mg2+等重吸收,对水不通透，具有： 尿液稀释功能（直接） 尿液浓缩功能（间接）,22,23,【药物作用】 呋塞米（袢利尿药） 作用方式： 抑制Na+-K+-2Cl- 共转运子 增加Na+、K+ 、Cl-、Ca2+、Mg2+的排出 影响尿浓缩、稀释功能 利尿作用强大（高效）,髓袢升支粗段皮、髓质部,24,远曲小管和集合管 distal convoluted tubule and collecting duct,25,远曲小管近端,【作用及机制】 10%Na+：Na+ - Cl-共转运子 重吸收Ca2+ ：Na+-Ca2+交换子；钙通道 对水不通透,26,27,远曲小管近端,药物作用 噻嗪类、类噻嗪类 抑制Na+ -Cl- 共转运子 对水不通透, 影响尿液稀释,中等利尿作用 加速钠钙交换，促进钙吸收 弱碳酸酐酶抑制,28,远曲小管远端和集合管,Na+/K+交换：(保钠排钾） 由钠泵驱动，Na+ 、K+经各自通道转运 上游排Na+多，则促K+分泌（呋塞米,排钾利尿药） 受醛固酮调节 Na+/H+交换：(保钠排氢）质子泵驱动 Cl-：细胞旁途经，管腔负电位差驱动。 水的吸收：ADH调节、水孔蛋白介导,29,管腔,远曲小管远端和集合管,组织间液,Na,Na,K,K,H,Na,H2O,H2O,ADH,醛固酮,Cl-,30,穿梭机制,ADH（vasopressin)不存在的条件下，集合管不通透水； ADH可激动集合管上皮细胞的V2受体,使cAMP水平升高,以胞吐作用促使含AQP2水通道蛋白的囊泡移动并融合,导致掺入管腔膜的AQP2数量增加,介导水吸收。cAMP水平回落时，AQP2经胞吞作用进入囊泡。,31,远曲小管远端和集合管,药物作用 醛固酮受体拮抗剂，保钾排钠 螺内酯、依普利酮 Na通道阻断剂，保钾排钠 氨苯蝶啶、阿米洛利,32,二、常用利尿药,33,二、常用利尿药,34,【药理作用】 1、利尿作用 作用部位： 作用机制： 作用特点： 强大、迅速、短暂 尿中电解质排泄增多，接近等渗的尿液 排钾利尿药,35,呋塞米的利尿机制,选择性地结合共转运子的CL-结合部位，抑制NaCl吸收，降低肾脏的稀释和浓缩功能，排等渗尿液 K+吸收减少，使K+再循环导致的管腔正电位降低，减少钙镁吸收的驱动力，重吸收减少排泄增多 Na+排泄到远曲小管远端和集合管，促进K+分泌，故排K+增加 大剂量抑制远曲小管CA酶活性，HCO3-排泄增加,36,【药理作用】 2、促进肾脏PG的合成： NSAIDs可干扰利尿药的作用。 3、扩张血管： 心衰时使用，扩张全身静脉，减轻肺淤血，起效迅速，发生在利尿作用出现之前； 还可降低肾血管阻力，增加肾血流量。,37,【体内过程】 1、吸收 起效快，口服后30min,静注后5min起效，维持时间短（2-3h)。 2、排泄 通过近曲小管有机酸转运机制分泌或肾小球滤过，以原形从尿中排出，并直接作用于肾小管起效。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。（排泄即起效） 3、消除半衰期 1 h，受肾功能影响，可达10 h,吲哚美辛、丙磺舒竞争分泌机制。,38,【临床应用】 1、各种严重水肿：心、肝、肾性水肿他药无效者 2、左心衰伴急性肺水肿和脑水肿（首选） 3、预防急慢性肾功能衰竭 4、高钙血症：抑制髓袢升支粗段对Ca的重吸收 5、加速毒物排泄,水肿：见于心肝肾等疾病，基本病理变化是细胞间液增加，Na+潴留是主要因素。利尿药通过排钠、利水来治疗水肿，但仅为对症，应避免多种不良反应。,静脉注射呋噻米20-40 mg 初期：直接扩张静脉回心血量 肺水肿减轻； 利尿血液浓缩血浆渗透压减轻肺、脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。,39,1、过度利尿导致水和电解质紊乱（五低） 低血容量（表现为血压下降） 低血钾 低血钠（停药适当补钠） 低氯碱血症 低血镁,不良反应,到达远端小管的尿量增多，Na+增多，导致K+分泌增加 可引起心律失常、强心苷中毒、肌无力、恶心呕吐腹胀,惊厥、昏迷、肌张力减退或紧张、消化不良、心律失常;为钠泵激活所必须。伴低血钾者需先补镁,可稳定细胞内K+ ，是钠泵的辅助因子,利尿后使集合管分泌H+增多的结果,40,不良反应,2.耳毒性 3.高尿酸血症 4.胃肠道反应及其他,剂量依赖性。表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋。布美他尼的耳毒性小。,恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量引起胃肠出血； 血脂和血糖升高； 过敏反应（磺胺）。,与尿酸竞争排泄机制,41,药物相互作用,42,二、常用利尿药,43,【药理作用】 1、利尿作用 作用部位： 作用机制： 作用特点： （1）温和而持久 （2）排出大量电解质 （3）排钾型利尿药,44,噻嗪类的利尿机制,抑制远曲小管近端Na+ -Cl-共转运子，抑制NaCl的吸收，略影响尿液的稀释； 排Na+的作用使远曲和集合管排K+增加； 对CA酶有抑制，故可增加HCO3-排泄； 能促进远曲小管PTH调节的Ca2+吸收，降低尿钙，减少管腔钙沉积,45,【药理作用】 2.抗利尿作用： 可因排钠使血浆晶体渗透压下降，改善口渴感，并明显减少尿崩症患者尿量。具体机制尚不明。 3.降压作用： 早期 ：排钠利尿减少血容量降压 后期：扩张外周血管降压（钠钙交换机制、缩血管物质脱敏、扩血管物质释放）,46,【体内过程】 1、吸收：脂溶性高，口服易吸收。 2、排泄：主要经近曲小管有机酸分泌机制以原形排泄，因而与尿酸排泄形成竞争。 3、氯噻嗪脂溶性低，用量大；吲达帕胺主要胆汁排泄，但利尿作用仍通过肾排泄发挥,47,【临床应用】 1、水肿症：是轻、中度水肿的首选药。 对心性水肿疗效好，慢性心衰常用； 肝性水肿有效，防止低血钾诱发肝昏迷； 肾性水肿疗效取决于肾功能损伤程度。 2、降压：一线抗高血压药物。 3、尿崩症：肾性尿崩症和垂体性尿崩症。 4、特发性高尿钙血症和钙性肾结石,48,【不良反应】 1电解质紊乱：常见。如低血钾、低血镁、低氯碱血症等，合用留钾利尿药可以预防。 2高尿酸血症: 3代谢性变化：与剂量有关，可致高血糖（与抑制Ins有关）、高脂血症，长期应用可诱发动脉硬化、冠心病。 4其他：过敏反应、胃肠道反应，加重肾功能不良。肾功能不良、无尿和磺胺类过敏者禁用,49,二、常用利尿药,50,51,螺内酯spironolactone（安体舒通，antisterone） 人工合成的抗醛固酮药，结构与醛固酮相似。,Spironolactone,52,利尿机制：竞争醛固酮受体，抑制Na+-K交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，产生利尿作用。 作用特点：作用弱，起效慢，作用时间长。利尿作用与体内醛固酮水平有关。 临床应用：用于伴有醛固酮增多的顽固性水肿（肝硬化)、充血性心力衰竭、原发性醛固酮增多症。 不良反应：高血钾，性激素样副作用(男性乳腺发育、女性多毛、月经不调，停药可消失），头痛，精神紊乱等。,螺内酯,53,依普利酮,选择性醛固酮受体拮抗剂，抗醛固酮受体的活性为螺内酯的2倍。 受体选择性高，对其他激素受体的亲和性低，副作用小。,54,氨苯蝶啶、阿米洛利 二者的化学结构不同，药理作用相似。 利尿机制：钠通道抑制药。 作用于远曲小管末端和集合管，阻止管腔Na通道，减少Na的重吸收，由于钠吸收与钾分泌耦联，继而减少K+的分泌，并抑制Ca2+的排泄。主要与排钾利尿药联合使用。 不良反应：高血钾症。氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶。,55,二、常用利尿药,乙酰唑胺,56,又称醋唑磺胺，也是磺胺的衍生物。 【作用与作用机制】 通过抑制CA的活性，使近曲小管Na+的重吸收减少，伴有水的重吸收减少。 乙酰唑胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖性HCO3-的转运，如眼部可减少房水生成，降低眼压。,乙酰唑胺,57,乙酰唑胺,【临床应用】 1治疗青光眼 :减少HCO3-,抑制房水的生成，降眼压，对开角青光眼、高眼压症有效。盐酸多佐胺、布林佐胺（派立明）为新型CAI滴眼剂。 2急性高山病 :减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH值，减轻症状，改善机体机能。在开始攀登前24 h口服，可预防。 3碱化尿液 :促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（阿斯匹林）的排泄。 4纠正代谢性碱中毒 5. 其他: 癫痫的辅助治疗、伴低血钾的周期性麻痹。,58,乙酰唑胺,【不良反应】 严重不良反应少见。 过敏反应 代谢性酸中毒：长时用药，体内贮存的HCO3-减少可导致高氯性酸中毒 尿结石 失钾 其他：中枢神经系统毒性。,59,常用利尿药对电解质排泄及排钠能力的比较,60,包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、甘油、尿素等。 特点：不易从血管进入组织液； 易滤过； 不易被肾小管再吸收； 基本不被代谢，最终经肾排泄。 一般静脉给药后，使血浆及肾小管管腔液的渗透压升高而产生脱水及利尿作用。,渗透性利尿药,61,甘露醇 【药理作用和应用】 1、脱水作用：20%高渗液 iv提高血浆渗透压,组织液向血浆转移而产生脱水作用；p.o.造成渗透性腹泻，导泻，排泄毒物。 治疗脑水肿、减低颅内压；青光眼急性发作。 2、利尿作用：iv，血浆渗透压 ，血容量 ，稀释血液，增加肾血流和GFR，但在肾小管不吸收，故影响肾浓缩和稀释功能导致水排泄。用于预防急性肾衰。 【不良反应】可增加循环血量，加重心脏负荷，CHF禁用；活动性颅内出血禁用。,62,山梨醇Sorbitol 甘露醇的同分异构体，作用较弱，因可在体内大部分转化为果糖而失去高渗性。 葡萄糖Glucose 50%高渗葡萄糖易在体内代谢，作用弱而不持久，主要用于脑水肿和急性肺水肿 尿素Urea 与山梨醇作用相同，目前已不用于利尿。30%高渗液静脉滴注用于降颅压和降眼压，作用迅速但维持时间短，3-4h后必须加用其他脱水药,63,64,袢利尿药,抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共转运子,肾稀释、浓缩功能破坏,急性肺水肿,治疗,65,噻嗪类利尿药,抑制Na+/Cl- 共转运子,K+、Na+、Cl- 排出,促进PTH的作用,抑制碳酸酐酶,降压,抗利尿,中效利尿,高尿钙,治疗,66,渗透性利尿药,20甘露醇,（高浓度大剂 量快速静注）,治疗,治疗,67,