肾素-血管紧张素系统药理.ppt

1,第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理,基础医学院药理教研室 赵 万 红,2,学习要求,掌握ACEI的基本药理作用、应用及主要不良反应；血管紧张素II受体（AT1）拮抗药的基本药理作用、应用。 熟悉卡托普利、氯沙坦的药理作用、应用及主要不良反应。 了解其他ACEI及AT1受体拮抗药的特点。,3,思考： AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题,4,第一节 肾素-血管紧张素系统 （renin-angiotensin system,RAS） RAS是一个重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。,5,7,作用于RAS的药物分类,1、Renin Antagonists肾素抑制剂 2、Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors（ACEI） 3、Angiotensin Receptor Antagonists 血管紧张素受体特异性阻断药,9,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） 一、化学结构与分类 1化学结构和构效关系： ACE活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+ ，是ACEI有效基团必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。,10,肽链的羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合；,脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位（精氨酸）以离子键结合；,巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。,11,ACEI与Zn2+结合的基团有三类： （1）含有巯基(-SH) ：如卡托普利。 （2）含有羧基(-COOH)：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。 （3）含有磷酸基(POO-)：如福辛普利。 一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。,12,2活性药与前药 许多ACEI为前药（prodrug） 如依那普利含有-COOC2H5，它必须在体内转化为-COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才能与Zn2+结合起作用 福辛普利（fosinopril）的-POOR必须转化为含-POOH的福辛普利酸(fosinoprilat）才能起作用。,13,14,否,15,二、药理作用与应用 1.基本药理作用 阻止Ang的生成： 取消Ang收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用 利于防治高血压、心衰与心血管重构。,16,保存缓激肽的活性：,动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时，其降压作用与血浆Ang水平无平行关系。提示，ACEI阻止Ang的生成不是它降压的唯一机制。,17,抑制缓激肽降解 激活激肽B2受体 激活磷酯酶C（PLC） 产生IP3 释放细胞内Ca2+ 激活NO合酶 产生NO 激活细胞膜磷酯酶 A2（PLA2），诱生 PGI2。 NO与PGI2有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。,18,保护血管内皮与抗动脉粥样硬化： 通过减少氧自由基产生、抑制缓激肽降解等，保护血管内皮，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用 抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。 抗心肌缺血与心肌保护： 可能与激肽B2受体、PKC等有关。 对胰岛素敏感性的影响： 增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测由缓激肽介导。,19,2.临床应用 高血压：疗效好 轻中度单用ACEI 加用利尿药增效，比加大ACEI剂量更有效 肾性高血压因肾素水平高，ACEI特别有效，对心、肾、脑等有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。 伴心衰或糖尿病、肾病的高血压病人为首选药。,20,优越性： 适于各型高血压，不伴反射性心率加快 可使血管形态变化，提高血管顺应性 久用不易引起电解质紊乱和代谢障碍,21,充血性心衰与心梗： 降低心衰死亡率，改善充血性心衰预后，延长寿命 效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步 降低心梗并发心衰的病死率，改善血流动力学和器官灌流,22,糖尿病性肾病和其他肾病： 机制：舒张肾出球小动脉；保存缓激肽活性 改善或阻止1、2型糖尿病的肾功恶化。 对其他原因引起的肾功障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有疗效，且能减轻蛋白尿。 但不能用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病。,23,三、不良反应 轻微。偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等CNS反应，还有： 1首剂低血压：见于口服吸收快、生物利用度高的药物，如卡托普利 2咳嗽：无痰干咳常见，是被迫停药的主因。西方报道发生率为612。东方女性不吸烟者与老年人更高。偶有支气管痉挛。两者原因可能是ACEI使缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积。,24,3高血钾：使醛固酮减少的结果。 4低血糖：增强对胰岛素的敏感性。 5肾功能损伤 在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤。 舒张出球小动脉，降低肾灌注压，使肾滤过率降低所致。,25,6妊娠与哺乳 胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故哺乳妇忌服。 7血管神经性水肿：与缓激肽或代谢产物有关，须停药。 8含-SH的ACEI的不良反应： 味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。,26,四、常用ACEI的特点,卡托普利（captopril） 第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用】 降压作用起效快，口服后30min开始降压，1h达高峰 降压效果与患者的RAS活动状态有关 含-SH，有自由基清除作用，故对心肌缺血再灌注损伤有防治作用,27,【体内过程】 口服吸收快，生物利用度75，食物影响吸收，宜进餐前服用。 血浆蛋白结合率3O。 体内分布广，但CNS及哺乳妇女乳汁浓度低。 T1/2为2h 4050原形肾排，其余以代谢物形式肾排。,28,【临床应用】 1高血压 2充血性心力衰竭 3心肌梗死：保护缺血心肌，减轻再灌损伤及再灌引起的心律失常 4糖尿病性肾病 FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。 【不良反应】 青霉胺样反应。禁用于双侧肾动脉狭窄及孕妇。,29,第三节 血管紧张素受体 （AT1受体）拮抗药 一、基本药理作用与应用 在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久，作用专一。 有氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、伊白沙坦(erbesartan)等。,30,AT1受体被阻滞，Ang收缩血管与刺激醛固酮释放的作用受抑制，使血压降低。 减轻心脏后负荷，治疗心衰。 阻止AngII促进心血管细胞增殖肥大，防治心血管重构。 反馈增加血浆肾素，使Ang增多，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心衰。,31,32,+,+,33,氯沙坦（losartan） 1本身及活性代谢物选择性阻断AT1 2拮抗AngII对入球出球小动脉的收缩，改善高血压、糖尿病合并的肾功不全，还促进肾尿酸排泄。 3抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚 4用于高血压 5. 干咳发生率低于ACEI。禁用于孕妇、哺乳妇女、肾动脉狭窄者,34,35,谢 谢,