胰岛素分类及特点.ppt

药剂科 肖丽,胰岛素的分类及特点,中国糖尿病患病率逐年增加,2008; 24(2). N Engl J Med 2010;362:1090-101,糖尿病患病率（%）,糖尿病肾病,增殖型糖尿病 视网膜病变,动脉粥样硬化,糖尿病足,动脉横断面,International Diabetes Federation (IDF), Diabetes Atlas, 3rd edition; Hurst and Lee. Ann Intern Med 2003;139:824834; LEA Study Group. Diabet Med 1995;12, pp. 1418; Sheetz and King. JAMA 2002;288:25792588.,2型糖尿病及其并发症严重影响全球健康,胰岛素的发现之旅,Edouard Laguesse (法) 将胰腺细胞团命名为Langerhans 胰岛,Jean de Meyer (比利时) 将胰岛分泌的降糖物质 命名为胰岛素，以表明 来源于Langerhans胰岛,潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;2-4.,Paul Langerhans (德) 发现了胰腺内具有分泌功能的细胞团,Joseph Von mering 和 Oscar Minkowski (德) 证实胰腺细胞团在 糖尿病发病中的核心作用,Thomas Cawley (英) 在文献上最早报道 胰腺与糖尿病的关系,1893年,1889年,1788年,1869年,1910年,胰岛素的发现与诺贝尔奖结缘,潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;5-6.,1921-1922年，从狗的胰脏成功提取了符合所有药用条件的活性胰岛素并用于临床,为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献， 将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为联合国糖尿病日,胰岛素初次在临床使用,1922年1月1日，Banting和Best首次给14岁的糖尿病患儿注射了胰腺提取物，使其血糖下降至正常水平,潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社,2007年5月;5.,另一名糖尿病儿童 Ted Ryder 则因之活至76岁,Leonard Thompson,胰岛素的发展史,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生, 糖尿病学许曼音, 2004；5457,胰岛与内分泌细胞,胰腺 80克 内分泌 0.8克 100200万个胰岛 内分泌细胞 分类 所占百分比 分泌激素 A（） 2030 胰高糖素 B（） 4060 胰岛素、C肽、胰岛素原 D（） 515 生长抑素、胃泌素 D1 05 胰血管肠肽 F（PP） 510 胰多肽 Ec 05 5羟色胺,Joslin 糖尿病学, 2007；45,胰岛素原、胰岛素、C肽,胰岛素原胰岛素C肽 86 氨基酸 9000分子量 胰岛素A链B链 3个SS 51氨基酸 5800分子量 唯一降血糖激素 C肽 31氨基酸 3020 分子量 只表示B细胞分泌功能,21,A链,C 肽,B 链,1,二肽连接,二肽连接,1,31,30,1,赖氨酸,精氨酸,Joslin 糖尿病学, 2007；6970,1.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011 2.Duckworth WC. Endocrine Rev 1988;9:319-45.,生理性的胰岛素分泌模式,胰岛细胞中储备胰岛素约200U，胰岛素呈脉冲分泌 包括基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌： 正常人每天约分泌2550U，基础和餐时胰岛素的分泌量各约占50%,正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式, 是空腹状态下的胰岛素分泌，不依赖于进食，血浆胰岛素浓度为515U/ml 主要生理作用：抑制肝糖原和糖异生的产生和释放入血，使人体在基础非进餐状态的血糖维持在正常水平 分泌量：约18-32U/24h（0.71.3mg） 模拟生理性基础胰岛素分泌，控制空腹血糖,1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,2011年8月;1062. 2.潘长玉主译.糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,2007.5:117.,基础胰岛素分泌,药用基础胰岛素,什么是基础胰岛素,什么是餐时胰岛素, 进餐刺激后反应性分泌的胰岛素，血浆胰岛素水平可达到空腹时的310倍 主要生理作用：抑制餐后血糖急剧升高，使人体在进餐后1h血糖很少超过8mmol/L，并在餐后2h回落到接近空腹状态血糖水平 模拟生理性餐时胰岛素分泌，控制餐后血糖,1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,2011年8月;1062. 2.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2011,餐时胰岛素分泌,药用餐时胰岛素,胰岛素的种类,胰岛素的分类,按物种分类 动物胰岛素 生物合成的人胰岛素 生物合成的胰岛素类似物 按作用时间分类 速效（诺和锐、赖脯胰岛素） 短效（R） 中效（NPH） 长效（Glargine、诺和平） 预混胰岛素或胰岛素类似物,每一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃,第1代胰岛素的进步与不足,郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.,进步： 补充外源性胰岛素，控制血糖；来源广泛，价格便宜 不足： 动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致，免疫原性较高，注射后可出现皮肤过敏，易诱发胰岛素抗体出现,动物胰岛素,从第1代胰岛素到第2代胰岛素的飞跃： 显著改善免疫原性,潘长玉主译. Joslin糖尿病学(第14版). 北京: 人民卫生出版社,2007:78.,第2代胰岛素的进步与不足,人胰岛素的特点： 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞（诺和诺德公司）、大肠杆菌（礼来公司）等为宿主基因合成， 为原研的人胰岛素制剂 相比动物胰岛素的进步： 免疫原性大大降低，局部及全身过敏反应及其他副作用少 作用效价强：由动物胰岛素转换为人胰岛素时酌情减量 皮下注射吸收速度快，作用时间短 不足： 不能更好地模拟生理性胰岛素分泌 短效及预混人胰岛素需餐前30分钟注射，进餐时间的改变影响血糖控制 皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖 NPH作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不能覆盖全天,郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.,从第2代胰岛素到第3代胰岛素的飞跃： 更好模拟生理性胰岛素分泌,诺和灵 R、诺和锐、诺和灵30R、诺和锐 30、诺和灵 N、诺和平 产品说明书,第3代胰岛素的特点,更好模拟生理性胰岛素分泌 整体血糖控制更好 低血糖风险更低 注射时间更灵活、方便,胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和 减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素,郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,2011年11月:27.,胰岛素按作用类型的分类,中国2型糖尿病防治指南2010年版 产品说明书,常用胰岛素制剂的作用特点和注射时间,小结,每一代胰岛素的出现都是技术和综合疗效的飞跃 第1代动物胰岛素补充外源性胰岛素，控制血糖 第2代人胰岛素控制血糖更稳定，改善免疫原性，减少过敏反应 第3代胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌，低血糖风险减少 胰岛素可以分为餐时胰岛素、基础胰岛素和预混胰岛素 餐时胰岛素补充生理性餐时胰岛素分泌，降低餐后血糖 基础胰岛素补充生理性基础胰岛素分泌，降低空腹血糖 预混胰岛素可补充生理性餐时和基础胰岛素分泌，兼顾餐后和空腹血糖控制,起始剂量 未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量0.5单位/kg 正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变 剂量调整 早、午、晚餐前：均为全天总量的20% 基础胰岛素：全天总量的40% 3餐前30分钟注射，3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整1-4单位,生物合成人胰岛素注射液R 补充餐时胰岛素，有效降低餐后血糖,潘长玉主译：Joslin糖尿病学 北京： 人民卫生处版社，2005.5.P684 2010中国2型糖尿病防治指南,短效人胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L),时间（小时）,常规短效人胰岛素制剂的不足,生理性餐时胰岛素分泌,皮下注射人胰岛素曲线,吸收缓慢不能模拟餐后高峰,回落慢增加低血糖风险,起始剂量 睡前0.2单位/公斤体重/天开始 剂量调整 根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量, 每35天调整一次，根据血糖的水平每次调整14个单位，直至空腹血糖达标 3个月后空腹血糖理想, 但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,精蛋白生物合成人胰岛素注射液N 补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖,2010中国2型糖尿病防治指南,目前中效人胰岛素制剂的不足, 作用时间短 以结晶态存在，注射前需要混匀 皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定，变异性大 有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖,理想的基础胰岛素补充 应该是可溶性制剂，吸收稳定， 药代动力学曲线平缓无峰 长效胰岛素类似物,起始剂量： 每日一次：0.2单位/公斤体重/天，晚餐前注射。 每日二次：0.4-0.6单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前 剂量调整 每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标 每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖, 分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量 调整频率： 根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位,精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖,2010中国2型糖尿病防治指南,* 诺和灵 30R（含30短效中性可溶性人胰岛素及70中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）,起始剂量： 每日一次：0.2单位/公斤体重/天，晚餐前注射。 每日二次：0.4-0.6单位/公斤体重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前 剂量调整 每日一次：根据空腹血糖调整胰岛素用量，直至空腹血糖达标 每日二次：根据空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖, 分别调整早餐前和晚餐前胰岛素剂量 调整频率： 根据血糖水平，每3到5天调整一次，每次调整1到4个单位,精蛋白生物合成人胰岛素注射液50R补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖,2010中国2型糖尿病防治指南,* 诺和灵 50R（含50短效中性可溶性人胰岛素及50中效低精蛋白锌的预混人胰岛素）,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌,长时间起效，模拟基础胰岛素分泌,长效,理想的胰岛素制剂- 胰岛素类似物,速效胰岛素类似物门冬胰岛素,Pro,-Asp,门冬胰岛素分子结构模式图,门冬胰岛素：被批准应用于妊娠合并糖尿病,长效胰岛素地特胰岛素,起效时间：1.52小时 作用持续时间：24小时,地特胰岛素的化学结构,Karsholm 5:1-8.,糖尿病类型 1型糖尿病患者 2型糖尿病患者,特殊人群 6岁及以上儿童和青少年患者 65岁以上老年患者 妊娠患者,诺和平说明书,地特胰岛素适用人群广泛,预混人胰岛素类似物门冬胰岛素30,门冬胰岛素30的组成 预混胰岛素类似物,诺和灵 50R 和诺和锐 50产品说明书. Yang WY. China Medical Tribune. 2012 Apr 19：C14.,人胰岛素50R,相比人胰岛素50R， 门冬胰岛素50起效更快、峰浓度回落更迅速,42,不同比例的可溶性门冬胰岛素 以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求,70%,30%,速效胰岛素 门冬胰岛素,中效鱼精蛋白晶体化的门冬胰岛素,预混混悬物,门冬胰岛素30、门冬胰岛素 50的产生,门冬胰岛素30,门冬胰岛素 50,胰岛素的正确储存方法,正在使用的胰岛素可在室温下（20左右，不超过 2530）保存 尚未启封的胰岛素可置于28冰箱中冷藏保存,不同胰岛素产品保存方法请参考产品说明书,中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,外出旅行时的注意事项,若乘飞机旅行，可让医生开具携带胰岛素的证明 胰岛素放在隔热包内，随身携带 不要将药物和胰岛素放在行李箱内，更不能托运 避免过冷、过热及反复震荡 旅行期间药物用完，携带之前的胰岛素包装盒，到医院或正规药店购买,在某些特殊情况下：,胰岛素的储存温度如果在+1C，在完全确保不结冰的情况下，是可以接受的。 有时： -10.0C 到 -5.1C 之间最多可存30分钟 -5.0C 到 -0.1C 之间最多可存2小时 胰岛素产品应避开强烈的人造光源。 避开非常潮湿的雨、雪环境。 避免阳光下放置在密不透风的包装内。,谢谢！,