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1,理论,微生物制药：微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度抑制或影响其他生物机能的低分子量代谢物。利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产,2,微生物在代谢中会产生许多代谢产物。根据其产物与微生物生长繁殖的关系，可以分为初级代谢产物和次级代谢产物两类。,理论,3,指微生物通过代谢活动所产生的、自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。在不同种类的微生物细胞中，初级代谢产物的种类基本相同。此外，初级代谢产物的合成在不停地进行着，任何一种产物的合成发生障碍都会影响微生物正常的生命活动。,初级代谢产物,4,次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该微生物无明显生理功能或并非是微生物生长和繁殖必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。不同种类的微生物所产生的次级代谢产物不相同，它们可能积累在细胞内，也可能排到外界环境中。,5,1929年英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。这种化学物质便是最先发现的抗生素-青霉素。,起源,6,微生物能分泌抗生素是长期进化的结果。 一抗生素本身是有害的，他将有害的物质，排出体外。 二抗生素能够对一些其他生物产生抑制、杀伤作用，有利于其生存竞争。,理解,7,8,发酵工艺制备抗生素,制备过程 菌种一一孢子制备一一种子制备一一发酵一一发酵液预处理一一提取及精制,9,菌种,来源于自然界，获得能产生抗生素的微生物，经分离、选育和纯化后即称为 菌种。,10,孢子制备,将保藏的处于休眠状态的孢子，接种至固体斜面培养基，在一定温度下培养 5-7或7日,11,种子制备,目的使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中。,12,发酵：目的是使微生物大量分泌抗生素,接种一一通气一一搅拌一一控制罐温一一消泡 定时采样进行抗生素生化分析、镜检，测定菌体浓度、残糖量、抗生素含量,13,过滤：去除固体物及菌体,等电点法、加热法、絮凝法去除蛋白,14,提取,1、溶媒萃取法：又名液-液萃取法，是利用互不相混的两液相间物质的分配， 从而达到分离精制所需物质的方法。 2、直接沉淀法：是制备超细微粒广泛采用的一种方法，其原理是在金属盐溶液 中加入沉淀剂，在一定条件下生成沉淀析出，沉淀经洗漆、热分解等处理工艺后 得到超细产物。,15,16,摘要,安丝菌素是微生物来源的美登素类抗生素具有很强的真核细胞毒性和抗肿瘤活性。其中安丝菌素p-3(AP-3)活性最显著。安丝菌素在新型抗肿瘤药物抗体偶联物研究中备受关注。目前，安丝菌素发酵水平低下，且市场价格昂贵，严重限制了对其进一步药理研究及应用。因此对珍贵橙色束丝放线菌发酵过程进行优化与调控以提高发酵水平具有积极的现实意义。,17,菌丝形态控制,丝状真菌各种生长形态的生长机理及形态发育的数学描述方式，以及如何釆用数学模型描述丝状真菌发酵过程中产物、形态及环境的关联，最终实现形态的控制，完成生物发酵过程优化。 pH是影响菌球形成的最主要因素，孢子液密度主要影响菌体生物量，而CaCl2则是菌球表面光滑度的主要影响因素。,18,次级代谢基因的表达受到营养诱导物、产物、金属和生长率的强烈调控，碳源、氮源、金属离子、磷源进行了调节。,次级代谢调节策略,19,发酵动力学模型主要包括菌体生长动力学模型、产物生成动力学模型和基质消耗动力学模型。目前，国内外生化工程学者所构建的模型大多属于数学拟合模型和正规模型数学拟合模型建模较为简便，便于分析验证，易实现计算自动化，应用最为广泛。,发酵动力学研究,20,流加培养策略,21,22,23,流加培养策略,24,安丝菌素p3摇瓶发酵条件优化,采用单因素试验法考察了的种龄、接种量、培养基原始、摇床转速及发酵时间对珍贵橙色束丝放线菌发酵生产的影响，然后在此基础上通过响应面试验设计对其发酵环境条件进行优化，以期提高的发酵水平。,25,响应面试验结果,根据单因素试验的结果，接种量(X1)初始pH（X2）摇床转速（X3）发酵时间（X4）酵时间为影响因素，以产量（Y）为指标进行优化研究。应用统计软件对实验所得数据进行二次多项回归拟合，通过响应面回归过程进行数据分析，建立二次响应面回归模型，,26,结果,27,Thats all,28,
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