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抗菌药不良反应机理及其防治基本原则,1,一、国内抗菌药的不良反应概况,我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步 WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）,2,19841998 期刊报告抗菌药不良反应病例 （共17000例）,3,4,抗菌药物不良反应个案占ADR总数比 国家药品不良反应监测中心,5,临床药师熟悉药品不良反应的意义,1. 药品安全性是合理用药基本要素之一，医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程，尽可能防止或减少不良反应的发生； 2. 有利于及时发现药品不良反应，促进药品不良反应监测工作的实施； 3. 药师查房或处方点评中的主要切入点，深入发展临床药学工作； 4. 对临床应用药品进行质量评估的依据。,6,二、常用抗菌药的主要不良反应,（一） -内酰胺类 1. 青霉素类： 临床表现： 过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见） 皮疹：氨苄西林（10%20%） 过敏性休克：青霉素（0.004 %0.015%), 病死 率 5% 10% 胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。 阿莫西林（约3%）,7,神经系统反应（青霉素脑病）见于高剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性： 静脉炎、注射部位疼痛及硬结 2. 头孢菌素类： 过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。 胃肠道反应： 口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。 局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）,8,孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例 变态反应131例（39.7%） 肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例 血液系统27例(8.18%) 消化系统11例(3.33%) 神经系统9例(2.73%) （2006）SFDA公布 头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。,9,头孢拉定静滴致血尿18例 谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371） 本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上成人 血尿出现时间分布,10,头孢拉定静脉滴注引起血尿报道 血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,11,原因： 用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完 药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水 药物过敏 药品质量 不同厂家产品差异 机理： 1. 头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2. 间质性肾炎,12,亚胺培南/西司他丁钠 对中枢神经系统的不良反应 临床症状： 精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作 机 理： 尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的 氨基丁酸（GABA),13,影响因素： 用法、用量：静滴4g/d，发生 率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%) 患者病理及生理状况： 已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见 老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用,14,头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理 羧酶（carboxylase) * 前凝血酶原 凝血酶原 (preprothrombin) vit K 凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合,含甲硫四唑头孢 菌素,15,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环） 乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O * 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),16,氨基糖苷类 肾毒性： 主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等） 耳毒性： 前庭功能失调： 临床上表现为眩晕、平衡失调 程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星,17,近年（2002）一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者 用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天 结果： 18例（26%）发生听力下降，主要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg， 低于全组平均用量,18,耳毒性机理： 1、剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞 （功能损害） 内、外毛细胞（器质损害） 永久性耳聋 影响因素： 连用氨基糖苷类抗生素； 与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）； 肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、 遗传基因突变： 线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,19,大环内酯类抗生素 14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等 本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有: 胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。 新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6% 罗红霉素 3.1%, 阿齐霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,20,氟喹诺酮类（沙星类） 近年来较广泛应用的人工合成抗菌药 不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%） 主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大 消化系统 ：4.3%-20.0% 神经系统：2.0%-16% 其它不良反应： 造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少 泌尿系统：血尿、肾功能损害 过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克 光敏反应、软骨损伤及肌腱炎,21,氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率 自温州医学院报,22,喹诺酮类药物不良反应 周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12) “解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料： 喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括： 严重皮疹(45.5%) 肝损害 (7.4%) 心血管症状(20.6%) 肾损害(5.9%) 中枢神经系统症状(19.1%) 头痛(4.0%) 消化系统症状(13.2%) 过敏性休克(2.9%) 高热(11.8%) 听力下降（1.5%) 尚未见国内临床报道的对软骨毒性。,23,24,25,三、抗菌药不良反应发生机理,26,（一）变态反应机理： 变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异 机理： 在接触药物 药物（半抗原） 产生各型抗体 全抗原 致敏 体内蛋白 致敏淋巴细胞 （偶体外） 各型变态反应,27,青霉素本身不是过敏原而是生产或储存中产生的高分子杂质。 高分子杂质1可减少或避免过敏反应，特别是严重反应。,28,各型变态反应发生机制,29,30,（二）中枢神经系统毒性,1、对大脑皮质直接刺激青霉素 2、抑制脑中GABA与其受体结合亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类 3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸、异烟肼等 4、其他：甲硝唑,31,机 理：,i.v.青霉素剂量过大或滴速过快,血药浓度增高,血浆蛋白结合力,游离药浓度,脑脊液浓度高（8/ml),脑膜刺激症（青霉素脑病）,32,G A B A,GABA受体,结合,降低中枢兴奋性,功能下降、兴奋性升高,亚安培南/西司他丁 氟喹诺酮类,脑中药物浓度过高,（抑制）,33,氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率： 氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星 动物实验引起惊厥： 环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星 该惊厥可用安定对抗（2004.）,34,精神症状：机制未明 其 它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与 脑脊液浓度高有关,替硝唑禁用于有器质性神经系统患者 甲硝唑，慎用,35,（三）引起凝血机制异常的抗菌药及其机理,凝血酶原减少,与Vit K合成有关,血小板凝集功能异常,36,凝血酶原减少机理 1、抑制肠内菌群，Vit K 减少 2、干扰Vit K 参与的羧化反应,前凝血酶原 Vit K,羧酶,凝血酶原,含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合 依赖 Vit K的凝血因子、水平降低,37,血小板凝集功能下降,血小板（膜受体）,ADP(),血小板凝集,ADP()为诱导血小板凝集激动因子,药 物 （与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）,药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。,注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向,38,（四）抗菌药肝损害,1、直接对肝细胞的毒性：,四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成,脂类肝内沉积,脂肪肝,抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、 吡嗪酰胺、乙硫异烟胺,异烟肼,乙酰化,异烟酸,乙酰肼（肝损害）,乙酰化快代谢型者，肝损害较多见,39,2、变态反应型肝损害 红霉素酯化剂（郁胆型黄疸） 呋喃唑酮、呋喃妥因 -内酰胺类 氟喹诺酮类 林可霉素 3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类,40,（五）抗菌药肾损害,肾功能损害因素： 1、肾小管病变 与药物通过肾小管浓度高有关 2、变态反应 间质性肾炎 3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少 4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病,41,肾小管损害： 氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），与用量有关,氨基糖苷,刷边膜的磷脂肌醇（肾小管细胞）,结合沉积,溶酶体,形成髓样小体,溶酶体膜破裂,线粒体损害，细胞死亡,临床上尿中可见2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶,42,结晶阻塞肾小管： 与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长 磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液） 氟喹诺酮类：中性及碱性尿（PH7）时易析出结晶 阿昔洛韦： 用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量1200ml 以上 肾血流灌注减少： 两性霉素B:,43,（四）药物不良反应类型及防治,（一）药物不良反应类型及防治原则 A型（量变型异常）：由药理作用增强所致 特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低。停药或减量后症状可减轻，药物不良反应以A型多见，包括肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道反应及局部刺激性等。,44,防治原则： 注意个体对药物反应及时调整剂量或停药、换药； 特殊生理人群（儿童、老年人、妊娠及哺乳妇等）和病理状态下注意选择药物及用药剂量； 对可预示毒性反应的指标要常规监测（如肝、肾功能，白细胞数等）； 联合用药时要注意药物相互作用。,45,2. B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关，难预测。 常规毒理筛选不能发现，发生率低、死亡率高。如各型过敏反应，遗传素质特异反应（如溶血性贫血、易感性耳聋等） 防治原则： 仔细询问病史家族史，禁用相关药物； 药物皮试。,46,（二）抗菌药不良反应的防治,要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（OTC药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。例如抗菌药软膏或滴眼液也可致过敏反应。 要熟悉药物使用说明书，对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量，对说明书上指明“慎用”药物，要权衡用药“利、弊”后选用。,47,3. 要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用药情况。特别要注意药物过敏史、家庭遗传缺陷史（如G6PD缺乏、耳聋易感者等）、禁忌症以及药物相互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的事项，例如氟喹诺酮类药物可引起的心脏毒性（Q-T间期延长），因此应避免用于Q-T间期延长的患者或与其他可能导致Q-T间期延长的药物（如胺碘酮、西沙必利等）伍用。,48,4. 毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯霉素类、两性霉素B及多粘菌素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗程中要密切观察一切不良反应及其先兆症状，及作相应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条件者应定期检测血药浓度。,49,5. 氨基糖苷类、氟喹诺酮、亚胺培南/西司他丁等静脉注射速度不宜过快，以免发生中枢神经系统症状。洁霉素、氯洁霉素、两性霉素B、万古霉素等静脉滴注过快可引起心脏骤停。 6. 抗菌药物发生轻度毒性反应时，可继续用药或调整剂量；发生中度或重度毒性反应时应及时减量或停药并对症处理。并根据病情需要改用其他抗菌药。大多数抗菌药物毒性于停药后可减轻或消失。,50,7. 对抗菌药的过敏反应要着重预防，特别是防止过敏性休克的发生，在用药前必须详细询问其既往史，包括：以往是否应用过青霉素或氨基糖苷类药物；用药后有无过敏反应，皮疹、发热等；对其他食物和药物有无过敏史；个人有无变态反应性疾病；家族中有无过敏反应式等。 青霉素类抗生素：皮试有肯定价值 其他抗菌药：尚未肯定,51,8. 抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌群交替症）。广谱抗菌药及联合用药时较易发生，应防止滥用。,52,治疗原则： 停药，对症处理； 多饮水，促进药物排出； 关键在预防。,53,谢谢,54,
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