药学分子生物学绪论ppt课件

药学分子生物学（第四版）,绪 论,molecular biology,1,什么是分子生物学？,从分子水平研究生物大分子的结构与功能阐明生命现象本质的科学。,2,大分子: 相对分子质量在5000以上，甚至超过百万的生物学物质，如蛋白质、核酸、多糖等。它与生命活动关系极为密切。,3,从分子水平研究核酸和蛋白质等生物大分子的结构及其在遗传信息和细胞信息传递中的作用。,4,分子生物学的形成和发展,1912年，英国布喇格父子，建立了X射线晶体学，成功地测定了一些相当复杂的分子以及蛋白质的结构. 布喇格的学生阿斯特伯里和贝尔纳又分别对毛发、肌肉等纤维蛋白以及胃蛋白酶、烟草花叶病毒等进行了初步的结构分析。他们的工作为后来生物大分子结晶学的形成和发展奠定了基础。 通过阐明生物分子的三维结构来解释细胞的生理功能。,X射线、中子束或电子束通过生物大分子有序排列的晶体或纤维所产生的衍射花样，推算生物大分子的三维结构（常称空间结构、立体结构或构象）。 X 射线衍射技术能够精确测定原子在晶体中的空间位置，是迄今研究生物大分子结构的主要技术。,结构研究,5,1940年比德尔和塔特姆提出了“一个基因，一个酶”的假设，即基因的功能在于决定酶的结构，且一个基因仅决定一个酶的结构。但在当时基因的本质并不清楚。 1944年埃弗里等研究细菌中的转化现象，证明了DNA是遗传物质。,功能研究,6,1951年提出了-螺旋结构，描述了蛋白质分子中肽链的一种构象。 1953年沃森和克里克提出了DNA的双螺旋结构，开创了分子生物学的新纪元。并在此基础上提出的中心法则，描述了遗传信息从基因到蛋白质结构的流动。 遗传密码的阐明则揭示了生物体内遗传信息的贮存方式。,7,1955年桑格完成了胰岛素的氨基酸序列的测定。 1957和1959年肯德鲁和佩鲁茨在 X射线分析中应用重原子同晶置换技术和计算机技术，阐明了鲸肌红蛋白和马血红蛋白的立体结构。 1961年雅各布和莫诺提出了操纵子的概念，解释了原核基因表达的调控。 到20世纪60年代中期，关于DNA自我复制和转录生成RNA的一般性质已基本清楚，基因的奥秘也随之开始解开了。 1965年中国科学家合成了有生物活性的胰岛素，首先实现了蛋白质的人工合成,8,70年代，由于重组DNA研究的突破，基因工程已经在实际应用中开花结果，根据人的意愿改造蛋白质结构的蛋白质工程也已经成为现实。 在三十年左右的时间，分子生物学经历了从大胆的科学假说，到经过大量的实验研究，从而建立了本学科的理论基础。,9,研究内容,1.核酸的分子生物学 核酸的结构及其功能:核酸/基因组的结构、遗传信息的复制、转录与翻译，核酸存储的信息修复与突变，基因表达调控和基因工程技术的发展和应用等。 遗传信息传递的中心法则（central dogma）是其理论体系的核心。,10,2.蛋白质的分子生物学 蛋白质的特殊性质和生理功能与其分子的特定结构有着密切的关系，这是形形色色的蛋白质所以能表现出丰富多彩的生命活动的分子基础。研究蛋白质的结构与功能的关系是分子生物学研究的一个重要内容。,11,随着结构分析技术的发展，现在已有几千个蛋白质的化学结构和几百个蛋白质的立体结构得到了阐明。 发现和鉴定具有新功能的蛋白质，仍是蛋白质研究的内容。例如与基因调控和高级神经活动有关的蛋白质的研究现在很受重视。,12,3.细胞信号转导的分子生物学 细胞内、细胞间信息传递的分子基础。 外源信号的刺激下,细胞内蛋白质构象的转变、蛋白质分子的磷酸化以及蛋白与蛋白相互作用的变化等增殖、分化及分泌状态等发生改变适应内外环境的需要 信号转导研究：阐明这些变化的分子机理， 明确每一种信号转导与传递的途径及 参与该途径的所有分子的作用和调 节方式以及认识各种途径间的网络控制系统,13,组蛋白去乙酰化酶,14,15,16,与传统的生物学科的差别,过去生物进化的研究：对不同种属间形态和解剖方面的比较来决定亲缘关系 分子生物学的方法：测定蛋白质和核酸结构，比较不同种属的蛋白质或核酸的化学结构，即可根据差异的程度，来断定它们的亲缘关系。,17,优点：1. 构成生物体的基本生物大分子的结构反映了生命活动中更为本质的方面 2.根据结构上的差异程度可以对亲缘关系给出一个定量的，因而也是更准确的概念。 3.对于形态结构非常简单的微生物的进化，则只有用这种方法才能得到可靠结果。,18,高等动物的高级神经活动： 过去多是在细胞乃至整体水平上研究 分子水平研究的结果：说明高级神经活动也同样是以生物大分子的活动为基础的。 例如，在高等动物学习与记忆的过程中，大脑中RNA和蛋白质的组成发生明显的变化，并且一些影响生物体合成蛋白质的药物也显著地影响学习与记忆的能力。 又如，“生物钟”是一种熟知的生物现象。用鸡进行的实验发现，有一种重要的神经传递介质（5-羟色胺）和一种激素（褪黑激素, N-乙酰基-5-甲氧基色胺 , Melatonin ）以及控制它们变化的一种酶，在鸡脑中的含量呈24小时的周期性变化。正是这种变化构成了鸡的“生物钟”的物质基础。,19,与生物化学差别,生物化学：以物质代谢为中心 分子生物学：以基因信息传递为中心,20,研究方向差异,分子生物学: 从分子水平上研究“生物学”，研究生命现象，生命活动及其规律。 主要研究蛋白质、核酸和其他大分子的结构与功能及它们之间的相互作用，着重解决细胞中信息传递和调控问题。 现代生物化学:分子水平上研究生命“化学”现象。主要研究大、小分子在生命活动的代谢过程，特别是参与糖酵解过程、脂肪氧化过程、三羧酸循环的代谢过程的大量小分子的代谢转化。 分子生物学着重在大分子的结构与功能。 生物化学着重在分子的代谢转化,21,研究方法差异,分子生物学：以射线衍射，NMR,MS等物理学方法研究大分子结构，采用分子生物学和遗传学结合的方法探索其功能，解决大分子结构与功能及其代谢调节的关系。 生物化学：以生物学与化学方法，探索生命化学过程，解决分子转化与能量转换的问题。 两者在分离、纯化分子时，可能采用同样的方法，但在分别探索其研究内容时采用明显不同的方法,22,分子生物学以遗传学、生物化学、细胞生物学等学科为基础，从分子水平上对生物体的多种生命现象进行研究。,23,分子生物学的应用,分子生物学在理论和实践中的发展也为基因工程的出现和发展打下了良好的基础，因此可以说基因工程就是分子生物学的工程应用。现在基因工程所展现出的强大生命力和巨大的经济发展潜力完全得益于分子生物学的迅猛发展。,24,基因工程,1973年重组DNA技术的成功，为基因工程的发展铺平了道路。 目的是将不同DNA片段（如某个基因或基因的一部分）按照人们的设计定向连接起来，在特定的受体细胞中与载体同时复制并得到表达，产生影响受体细胞的新的遗传性状。 限制性内切酶、DNA连接酶及其他工具酶的发现与应用则是这一技术得以建立的关键。,25,26,重组生命的螺旋,梦幻之畜转基因动物,含有人体蛋白的转基因动物,转基因猪,fator,彩色棉花,基因工程药物,大肠杆菌中制造出人生长激素抑制因子,27,携带人类阿尔兹莫病的转基因鼠被开发,重组干扰素药物Avonex被批准用于多硬化症的治疗,克隆得到第一头克隆羊多利羊,基因工程设计的人类DNA酶被批准使用 该酶分解人肺中的蛋白质堆积物， 是30年第一个治疗包囊性纤维症的药物,1979年美国基因技术公司用人工合成的人胰岛素基因 重组转入大肠杆菌中合成人胰岛素,28,基因工程定向改变遗传性状,更自由和有效地改变生物性状打破物种界限，克服远缘杂交困难,培育优良动、植物新品种,治疗人类的一些遗传性疾病 (基因治疗）,基因工程药物,29,人类基因组计划(human genome project, HGP),为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息,30,HGP对人类疾病基因研究的贡献,人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息 单基因病，采用“定位克隆”和“定位候选克隆”的全新思路，导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。 心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重点。,31,HGP对医学的贡献,基因诊断、基因治疗和基于基因组知识的治疗、基于基因组信息的疾病预防、疾病易感基因的识别、风险人群生活方式、环境因子的干预。 1997年相继提出：“肿瘤基因组解剖计划”“环境基因组学计划”,32,HGP对生物技术的贡献,（1）基因工程药物：分泌蛋白（多肽激素，生长因子，趋化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受体。 （2）诊断和研究试剂产业：基因和抗体试剂盒、诊断和研究用生物芯片、疾病和筛药模型。 （3）对细胞、胚胎、组织工程的推动：胚胎和成年期干细胞、克隆技术、器官再造,33,HGP对制药工业的贡献,筛选药物的靶点：与组合化学和天然化合物分离技术结合，建立高通量的受体、酶结合试验以知识为基础的药物设计：基因蛋白产物的高级结构分析、预测、模拟药物作用“口袋”。 个体化的药物治疗：药物基因组学,34,HGP对社会经济的重要影响,发现新功能基因的社会和经济效益；转基因食品；转基因药物,35,HGP对生物进化研究的影响,生物的进化史，都刻写在各基因组的“天书”上；草履虫是人的亲戚13亿年；人是由300400万年前的一种猴子进化来的；人类第一次“走出非洲”200万年的古猿；人类的“夏娃”来自于非洲，距今20万年第二次“走出非洲”？,36,分子生物学的理论指导意义,分子生物学的成就说明：生命活动的根本规律在形形色色的生物体中都是统一的。例如，不论在何种生物体中，都由同样的氨基酸和核苷酸分别组成其蛋白质和核酸。遗传物质，除某些病毒外，都是DNA，并且在所有的细胞中都以同样的生化机制进行复制。分子遗传学的中心法则和遗传密码，除个别例外，在绝大多数情况下也都是通用的。,37,分子生物学在分子水平上揭示了生命世界的基本结构和生命活动的根本规律的高度一致，揭示了生命现象的本质。 分子生物学的概念和观点也已经渗入到基础和应用生物学的每一个分支领域，带动了整个生物学的发展，使之提高到一个崭新的水平。,38,分子生物学与其他学科的联系,分子医学： 分子生物学技术在遗传学诊断和新的治疗方法中应用 基因工程在培育生物新类型或治疗遗传疾病中应用 生物工程与生物制药 酶工程 蛋白质工程 细胞工程 转基因动植物,39,药物 药物基因组学 药物靶点研究： 抗病毒药物研究， 药物机理研究 抗菌药物耐药性 基因突变 预防医学 疫苗研究 环境监测与净化,40,分子生物学发展趋势,里程碑： 50年代的双螺旋结构 60年代的操纵子学说 70年代的DNA重组技术 80年代的PCR技术 90年代的DNA测序 使生命科学进入一个由宏观到微观再到宏观、由分析到综合的时代,41,21世纪分子生物学发展趋势,由结构向功能转移，进入后基因组（post-genomics)时代 重点研究领域： 功能基因组学（functional genomics) 蛋白质组学（proteomics) 生物信息学（Bioinformatics) 脑计划（脑研究，脑科学）,42,