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黄体功能不足的诊断和治疗,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院临床生殖中心刘嘉茵,概述,黄体功能不足最早于1949被Jones描述。约5%-10%的育龄期妇女可能有过黄体功能不足的问题，在不孕妇女中其发生率可能达30%-60%。黄体功能不足所引起的最基本的临床问题是不孕和反复流产。黄体功能不足是否能够作为一种独立的生殖内分泌疾病存在和定义？现在还没有一种实用和精准的方法来明确诊断。生殖技术中黄体辅助支持的原理和应用问题。,概述,卵泡的发育是黄体形成的前体排卵后卵泡颗粒细胞发生黄素化而变成黄体中的“大黄体细胞”，卵泡膜细胞变成“小黄体细胞”。非妊娠周期的黄体的寿命是12天左右正常月经周期中黄体中期分泌的孕酮值低限是8-10ng/ml，每天分泌量约80-100ng/ml。在IVF促排卵周期中黄体的支持成为常规。,小黄体细胞孕酮雄烯二酮睾酮,大黄体细胞孕酮雌激素,“黄体功能不足”的原因,大多是因为卵泡生长发育不良，颗粒细胞和卵泡膜细胞这些日后要变成黄体细胞的成分较少，继而孕酮分泌量不足。因为子宫内膜的问题造成孕酮的作用不佳，如子宫内膜上孕酮受体缺乏。一些宫腔内的炎症，如衣原体感染，可能会导致孕酮在子宫内膜上的作用不良。,生理性的黄体功能不足,当少女初潮刚发生时当妇女快要进入绝经期之前当产褥期月经刚刚复潮时当输卵管节育夹使用后在剧烈运动和精神压力下当节食和体重的改变时当生活习惯的改变时黄体功能不足是根据年龄和生理状态而经常发生波动的一种生理现象。,黄体功能不足的生理机制（1）,孕酮分泌脉冲频率是与LH一致的。LH脉冲分泌的频率和幅度在黄体期LH的脉冲频率低而幅度高。这是孕酮对中枢的负反馈对GnRH生成的影响，是由内源性鸦片类活性肽调节的。卵泡早期LH分泌的频率增加，导致LH峰值的平均水平降低，继而黄体中期的LH活性降低，使得黄体期的孕酮脉冲幅度减低。如果在GnRH诱导卵泡期LH分泌频率增加，则可以造成黄体功能不足的现象。是IVF周期中黄体功能明显不足的主要原理。,正常妇女卵泡期LH分泌脉冲,黄体功能不足妇女LH分泌脉冲,黄体功能不足的生理机制（2）,ART周期黄体功能不足的生理机制,取卵术中卵母细胞卵丘复合物颗粒细胞的损失，卵巢大黄体细胞不足过高的雌激素水平产生的溶黄体作用GnRH-a降调造成的垂体功能失调，LH分泌频率和幅度的改变，造成孕酮分泌不足,Wuttke等描述了三种类型的黄体不足,下丘脑性黄体功能不足，LH分泌低下，基础孕酮值低下。大黄体细胞缺陷性的黄体功能不足，LH分泌正常，与LH脉冲相应的孕酮分泌也增加，但整个黄体期分泌的孕酮基础值较低。小细胞缺陷的黄体功能不足，对LH完全不反应。基础孕酮值相对较低为3.1ng/ml，对正常LH脉冲的刺激的反应也较差。,黄体功能不足的两阶段模式,连续的子宫内膜活检显示，黄体功能不足患者32%显示黄体中期子宫内膜的发育不成熟，其中52%在黄体晚期内膜变得正常，提示黄体中期的孕酮分泌不足可以逐步纠正。早期至中期的黄体功能不足可能因大黄体细胞的缺陷所致，随后当这类妇女的小黄体细胞对LH产生反应后，分泌的孕酮可能改善以前的不足。,黄体功能不足？！,自黄体功能不足作为一种疾病于1949年被描述以来，目前仍然没有找到精确的诊断标准，它因干扰着床导致的不孕和反复流产的致病机理仍然没有在临床上得到证实。,黄体功能的诊断,基础体温（BBT）测定，黄体期单次或多次血孕酮水平测定子宫内膜活检的病理学唾液游离孕酮值测定血浆子宫内膜蛋白测定B超测量排卵前卵泡直径、子宫内膜厚度测量血清泌乳素水平黄体分泌的松弛素和抑制素测定等。每种方法都不是真正意义上的精确和实用的金标准，且缺少对照研究的临床资料。从理论上来说，整个黄体期孕酮分泌的总量才是黄体功能不足的金标准。,黄体功能不足的诊断标准,1.血清孕酮水平：在LH峰值后第5-9天，单次测定孕酮值低于10ng/ml，或三次测定值低于30ng/ml。尿LH测定决定LH峰值的时间。2.子宫内膜活检：根据Noyes等的标准，在宫底部适当取材，根据下次月经往前推算或LH峰值计算，有2天以上的延迟者。,黄体功能不足治疗的药物选择,孕激素类：黄体酮，地屈孕酮克罗米芬HCG溴隐停雌激素（雌二醇等）,黄体功能不足的药物选择,黄体酮在基础体温升高的第3天，或尿LH峰值的第4天开始使用阴道或肛门用黄体酮栓剂25mg，每天2次。阴道胶冻（Crinone8%)90mg，每天1次。12.5-25mg黄体酮油剂每天肌肉注射。口服的微粒化孕酮制剂100mg，每天3次。或地屈孕酮10mgbid或tid。如果和食物一起口服，吸收的效果会更好。如果妊娠，孕酮应继续维持约达12孕周。,黄体功能不足的药物选择,地屈孕酮（达芙通）与天然孕酮结构几乎相同；剂量10mgBid或Tid，可于排卵后服用，直至孕3个月左右。与肌肉注射黄体酮和HCG的使用结果（持续妊娠率）比较无明显差异,黄体功能不足的药物选择,克罗米芬在周期第3-5天起50mg口服，共5天。对纠正黄体功能不足，克罗米芬的剂量不需要超过100mg/天。如果妊娠，孕酮的建黄体治疗是必不可少的。,黄体功能不足的药物选择,HCG有卵巢过度刺激的风险过去的报告认为其效果不如黄体酮每3天给2500U-5000U的剂量就足够了在早孕期间很少用HCG来治疗黄体功能不足，而应以补充孕酮为主,黄体功能不足的药物选择,溴隐停只有当黄体功能不足由高泌乳素血症所导致时才有溴隐停的适应症。溴隐停1.25mg，每天2次。在使用溴隐停时如果发生妊娠，可以停药，但在没有确定妊娠以前，切忌随意减量或停药,黄体功能不足的药物选择,雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，人们发现雌二醇和孕酮一同补充可能提高持续妊娠率，防止胚胎早期丢失。应用剂量可以在黄体期补充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。,辅助生殖技术中的黄体支持治疗,在确定妊娠后，并非所有的妇女都需要孕酮的支持Stovall等对188个IVF和GIFT周期的妇女，在停经4周时测定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，则停止使用黄体酮，其血清孕酮值会持续高于30ng/ml，而不需要黄体支持。结果妊娠4周终止黄体支持治疗的妇女其活产率高于持续黄体支持治疗组。Stelling等评估了1322个HCG阳性的IVF和GIFT周期妇女，其中1056个周期在阳性后持续使用黄体酮，而另外266个周期在HCG测定阳性后停止使用，结果两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面无差异。,辅助生殖技术中的黄体支持治疗,在药物剂型方面Licciardi随机临床研究发现，口服孕酮和肌肉注射孕酮虽然在取卵后7天的孕酮水平一样，但在胚胎种植率上有显著的差异，后者高于前者2倍。Saucedo等对两组不同剂型孕酮的IVF患者进行比较，阴道孕酮胶冻（Crinone8%）每天90mg和口服孕酮每天400mg和肌肉注射孕酮每天50mg，口服用药的临床妊娠率最低（p0.05）。Leivine等比较Crinone8%阴道胶冻每天90mg和口服微粒化的Prrometrium每天100mg，血清孕酮水平在阴道胶冻组有显著升高，而且在单次剂量后能持续24小时的血浓度。Clicinelli等比较了肌肉注射孕酮和阴道孕酮胶冻，发现血清孕酮浓度在肌肉注射组比阴道胶冻组明显升高，但子宫内膜中的孕酮水平在阴道胶冻组明显增高。因此不推荐在IVF周期单纯使用口服孕酮来健黄体治疗。,辅助生殖技术中的黄体支持治疗,IVF周期使用达芙通的临床效果比较ZayedFF(2003)SaudiArabia91例的前瞻性研究达芙通20mg/d=HCG持续妊娠率17.8%达芙通vs.17.4%HCGDomitrzJ(1999)Poland518例回顾性分析达芙通30mg/d=黄体酮肌注持续妊娠率21.9%达芙通vs.20.5%黄体酮,治疗的评估,如果治疗3-6个月临床疗效无改善增加黄体酮的剂量，可加用达芙通。改用克罗米芬+黄体酮补充如果一对夫妇接受了对黄体功能不足的充分治疗达10-12个周期仍未妊娠，肯定应该考虑改换其它治疗方案治疗效果的评估是子宫内膜的组织学检查,谢谢！,
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