新发传染病防治进展一

.新发传染病防治进展(一)南京医科大学康达学院病原教研室 郭恒彬 周婷婷 王越 李冰艳一、传染病概念（一）传染病的定义传染病是指由病原微生物感染人体后产生的有传染性、在一定条件下可造成流行的疾病。其病原体有： 1朊毒体（prion） 2病毒（virus） 3衣原体（chlamydia） 4支原体（microplasma） 5立克次体（rickettsia） 6细菌（bacteria） 7真菌（fungus） 8螺旋体（spirochete） 9寄生虫，如原虫（protozoa）、蠕虫（helminth）（二）感染过程的表现1病原体被清除 病原体进入人体后，被机体的特异性和非特异性免疫清除。 2隐性感染（covert infection） 又称亚临床感染，是指病原体侵入人体后，仅诱导机体产生特异性免疫应答，而不引起或只引起轻微的损伤，因而在临床上不显出任何症状、体征，甚至生化改变，只能通过实验室检查才能发现（脊灰、乙脑）。 3显性感染(overt infection) 又称临床感染，是指病原体侵入人体后，不但诱导机体发生免疫应答，而且通过病原体本身的作用或机体的变态反应，而导致组织损伤，引起病理改变和临床表现（麻疹、天花、流感多为显性感染）。 4病原携带状态 无明显临床症状而携带病原体（潜伏期携带、恢复期携带、健康携带）。5潜伏性感染 病原体感染人体后寄生于某些部位，由于机体免疫功能足以将其局限化而不引起显性感染，但又不足以将其清除时，病原体便可长期潜伏起来，待机体免疫功能下降时，则可引起显性感染。二、新发传染病（一）概况1996年世界卫生日的主题是“全球警惕，采取行动，防范新出现的传染病”。1999年美CDC发行了“Emerging infectious diseases”杂志，刊登新发（Emerging）和再现（Reemerging）传染病学术论文。 2014年世界卫生日的主题是：“病媒传播的疾病”。目标是：更好地防范病媒传播的疾病。将重点关注向人类或动物传播大量寄生虫和病原体的一些最常见病媒(蚊子、白蛉、臭虫、蜱和蜗牛等)。提高对病媒和病媒传播疾病威胁的认识，并促进家庭和社区采取预防行动，生活在病媒传播疾病流行区的家庭知道如何保护自己。例如，蚊子不仅传播疟疾和登革热，还传播淋巴丝虫病、基孔肯雅热、日本脑炎和黄热病。2015年世界卫生日的主题是：“预防病从口入 ，吃得更安全、更健康”。20世纪，人类在同传染病的斗争中，无论在理论上还是在实践上都取得了令人瞩目的成绩。尤其是“疫苗”的使用，有效地预防与控制了许多威胁人类健康生命的传染病。但目前，传染病仍是世界上发病率最高，是引发人类疾病和死亡的主要原因。1995年全世界死亡5 200万人中，至少有1 700万死于传染病，占死亡人数的32.7，其中大多是儿童。全世界几种性传播疾病的感染者有10亿多，其中艾滋病感染者占2 800万人，性病3.33亿，乙型肝炎3.5亿，丙型肝炎1.0亿。结核病者更为严重，全世界总人口约13有结核病的感染，仅1995年就死亡300万人。我国仍是全球22个结核病高负担国家之一，2011年世界卫生组织评估，目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病人数的14%，位居全球第二位。我国每年报告肺结核发病人数约100万，始终位居全国甲乙类传染病的前列。结核病疫情在经济不发达的中西部地区最高，比经济发达的东部沿海省份高2倍；农村人口的活动性和涂阳肺结核患病率分别为397/10万和131/10万，均高于城市、城镇人口。目前全国大约80%的结核病人来自农村。正当人们满怀希望迈入21世纪之际，一连串传染病疫情频频向人类袭来，其中最令人瞩目和震惊的疫情事件：SARS：2002年冬2003年春始发于我国广东，而后蔓延至我国大部分省、市、区，并波及世界30多个国家和地区。截止2003年7月11日，全球共报告病例8 437例，死亡813人，其中我国大陆报告病例5 327例，死亡348人。SARS的流行不仅给人类健康和生命造成巨大威胁，而且对世界特别是我国的政治、经济及社会生活带来极大冲击。西尼罗病毒(WNV)感染：WNV 感染是早已认识的一种蚊媒传染病。自1999年夏秋之交传入美国以来，已连续肆虐了5个流行季节，感染人数逐年攀升，传播范围不断扩大。2002年共有4 156人感染，死亡284人。另外，还有13 600匹马和l0万余只鸟死于WNV感染。2003年疫情尤为严重，截止到2003年l0月底，已有近7 800人发病，死亡160多人。 2012年8月23日，美国疾病预防控制中心称，最大规模的西尼罗河病毒在美国诸多地方爆发。截止到21日，全美有38个州报告了人类感染案例，美国疾病防控中心共接到了1，118个案例报告，其中41个死亡报告。炭疽邮件： 2001年10月4日，美国佛罗里达州卫生局接到25年来美国第1例炭疽的报告，10天后美国宣布这是一起严重的生物恐怖袭击。分析整个事件，真正造成人员发病的袭击主要有3次，在7个州造成22人发病，其中确证病人18例，疑似病人4例，死亡11例。肺炭疽和皮肤炭疽各占一半。从2001年9月18日开始有人把含有炭疽杆菌的信件寄给数个新闻媒体办公室以及两名民主党参议员。这个事件导致五人死亡，17人被感染。2008年中联邦调查局把它的怀疑集中到布鲁斯爱德华兹艾文斯身上。艾文斯曾经在马里兰州弗雷德里克戴翠克堡政府生物防御实验室中工作。他得知将被逮捕后于7月27日服用大量对乙酰氨基酚自杀。猪链球菌病：1998年在江苏省和2005年在四川省爆发了大规模猪链球菌2型(S.S2)感染猪和人的猪链球菌病流行。人禽流感病：2003年至2007年12月12日阿塞拜疆、柬埔寨、中国、吉布提、埃及、印度尼西亚、伊拉克、老挝、尼日利亚、泰国、土尔其、越南向WHO上报经实验室确诊的人禽流感病例数已达335例，其中死亡206例。到2013年5月1日，上海、安徽、江苏、浙江、北京、河南、山东、江西、湖南、福建等10省（市）共报告确诊病例127例，其中死亡26例 。病例以老年人居多，男性多于女性。2013年12月17日，河北省保定市南市区焦庄乡朱庄村一个蛋鸡养殖场的鸡只出现疑似禽流感症状，死亡4000只。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有：H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2和H7N9亚型。其中，高致病性H5N1亚型和2013年3月在人体上首次发现的新禽流感H7N9亚型尤为引人关注，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。研究认为，人感染H5N1亚型禽流感的主要途径是密切接触病死禽，高危行为包括宰杀、拔毛和加工被感染禽类。手足口病：手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报道。1957年新西兰首次报道该病。1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出手足口病命名。我国自1981年在上海始见本病，以后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、西宁、广东等十几个省市均有报导。手足口病每年的发病时间高峰位于7月份左右。2008年5月8日安徽省阜阳市报告有肠道病毒EV71感染引起手足口病病例总数达5513例，死亡22例。2008年后，手足口病呈蔓延趋势，春季在安徽、广东、天津、宁夏等多地爆发，但得到有效控制。2009年1月1日至3月26日12时，全国30个省份(除西藏)共报告手足口病例41846例，其中重症病例94例；报告病例仍以5岁及以下儿童为主(占93.96%)；在实验室确诊的病例中，EV71型占75.00%。截至3月26日24时，报告死亡病例18例。3月26日12时，河南省共报告手足口病例4761例，其中重症37例。山东省共报告手足口病例3280例，其中重症39例。从上述疫情事件，促使人们重新审视人类面临的传染病威胁与对策。历史上，传染病曾是威胁人类健康和生命的头号杀手，夺走了千千万万人的生命。人类也曾同传染病进行过长期艰苦卓绝的斗争，并在20世纪取得了巨大的胜利和成绩。在胜利和成绩面前，人类曾盲目乐观，认为传染病不再是人类重要的公共卫生问题，对其放松了警惕。更没想到，20世纪人类社会文明的进步、科学技术的发展以及自然与社会环境的巨大变化也在孕育和积累着传染病新的威胁。当代人类面临的传染病新威胁主要来自3个方面，即新发传染病的出现，如SARS；旧传染病的重新蔓延和肆虐，如肠道病毒EV71感染（手足口病）；生物袭击人为地造成传染病发生和流行，如美国“911”事件后所发生的白色炭疽粉末生物恐怖事件。上述为代表疫情事件的威胁今后仍会发生，人们决不可掉以轻心，等闲视之，必须认真做好应对的准备。“旧传染病死灰复燃，新传染病不断发现”。已成为预防医学界专家、学者的基本共识。（二）新发传染病（Emerging Infectious Diseases，EID）的分类分新发和再现的传染病1再现的传染病（Reemerging infectious diseases）系指历史上曾经在全球或某些国家或地区有过流行的传染病，这些病虽曾造成过人、畜的损害，但经过人们多年的努力，经采取一定的措施后，已被控制在一定范围内，甚至达到趋于消灭状态，并已经不再构成公共卫生的问题。近年来，由于某些因素的影响这些已被控制的传染病又卷土重来，重新流行，甚至超过了原来的流行程度，扩大了流行的范围，再度成为严重的公共卫生问题，称之为再现传染病，也称为再度肆虐人类的传染病。表1 再 现 传 染 病病原体种类所 致 疾 病病 毒狂犬病 登革热登革热出血热黄热病 人禽流感病（2003） 手足口病（2008） 寄生虫疟疾 血吸虫病 弓形虫病 棘球蚴病神经囊尾蚴病 贾第虫病 棘阿米巴病 内脏利什曼病 广州管圆线虫病细 菌鼠疫 沙门菌病 霍乱 结核病 肺炎球菌病 A组链球菌病 百日咳 白喉 战壕热（五日热），恙虫病2新发传染病（emerging infectious diseases）它是指在人间以往“没有”过的传染病，所谓没有是相对于过去所认识的旧传染病而言，是对传染病的发生、地点、病原分离以及认识上来判断。如一些病未被人们认识为传染病，或病原体一直没有被确认的传染病，或过去可能不存在确是新出现的传染病。表2 1975年以来新发现的主要病原体及其所致疾病病原体发病 原 体 名 称所 致 病 或传 播 方 式现 年 代主 要 症 状1975细小病毒B19面部、躯干红斑、再生障碍性贫血接触病人泌物、垂直感染1976隐孢子虫隐孢子虫病（急慢性腹泻）粪口传播、饮用水污染可致瀑发1977埃博拉病毒埃博拉出血热直接与病人的血液、分泌物接触1977汉坦病毒流行性出血热呼吸道、消化道、破损皮肤传播1977嗜肺军团菌军团菌病空调系统污染、吸入病原体1977空肠弯曲杆菌空肠弯曲菌肠炎粪口途径传播1977丁型肝炎病毒丁型肝炎血、血制品，接触和围产期传播1982大肠艾希菌0157：H7出血性结肠炎食用被污染的食物1982伯氏疏螺旋体莱姆病媒介蜱叮咬1983人免疫缺陷病毒艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）经血及性传播，垂直感染1983幽门螺杆菌消化性溃疡病消化道传播，受污染的食物或水1988丙型肝炎病毒丙型肝炎主要经血和经皮传播1989戊型肝炎病毒戊型肝炎粪口途径传播1989查菲埃立克次体单核细胞埃立克体病蜱媒传播19920139霍乱弧菌0139霍乱消化道传播1992巴尔通体猫抓病，杆菌性血管瘤病被感染猫抓、咬1995庚型肝炎病毒庚型肝炎主要经血传播1996牛海绵状脑病毒牛海绵样脑病，克雅病食用感染动物内脏等1999猪链球菌2型猪链球菌病消化道、破损皮肤传播2002新型冠状病毒严重急性呼吸道综合征（SARS）近距离飞沫及接触传播（三）我国面临的新发传染病形势 1我国已发现的新发传染病 近30年来在全球范围内先后发现了40多种新发传染病。在我国也陆续发现的有：艾滋病（HIV）、SARS、肾综合征出血热、军团菌病、戊型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、莱姆病、埃立克体病、大肠杆菌0157：H7感染、0139型霍乱、空肠弯曲菌腹泻、肺炎衣原体肺炎、成人轮状病毒腹泻、隐孢子虫病、猪链球菌感染、禽流感、巴尔通体感染 (猫抓病) 、广州管圆线虫病等。 2我国尚未发现的新发传染病 在国外已经发生或流行而国内可能不存在或尚未发现的新发传染病有：埃博拉出血热、拉沙热、疯牛病、尼派病毒脑炎、基孔肯雅病、裂谷热、委内瑞拉马脑炎、人猴痘等。 3可能传入我国的国外罕见传染病如西尼罗热、裂谷热、委内瑞拉马脑炎、人猴痘等疾病。 2003年底中国防治新发现传染病的“探测尖兵”计划开始实施。启动了“新发传染病等防治技术研究与应用”，是国家科技攻关计划重大项目，该计划主要研究新发传染病的快速筛查、检测、分离、鉴定、追踪、预警、诊断、治疗等方面的技术方法。投入经费6000万元。4华东地区应注意的一些新发传染病0157：H7出血性肠炎，0139霍乱，禽流感，血吸虫病、疟疾，军团病，猪2型链球菌病，鼠疫，炭疽，斑点热，恙虫病，出血热，登革热，狂犬病，艾滋病，西尼罗病等。三、新发传染病的特点（一）新发传染病不可预知，不知道会在何时何地发生，无法做好特异性准备；（二）人群没有免疫力，所有人群均易感；（三）没有有效的预防、诊断和治疗措施；（四）多途径传播，来势凶，传播快和范围广；（五）新发病原体大部分属于动物源性和人兽共患的传染病；（六）政府决策人员得不到专业人员的明确意见，无法及时做出决策；（七）易产生恐慌心理，容易造成社会的不稳定；（八）新发传染病与人群的行为改变密切相关；（九）往往造成巨大的经济损失和社会影响；（十）急性新发传染病的病死率一般都很高，如AIDS、埃博拉出血热等在90左右，尼巴病毒性脑炎（马来西亚首次爆发，传播动物狐蝠）在50左右。 四、新传染病出现的机制人类为何会出现新的传染病？新的传染病的发生与微生物的进化及社会、环境因素有关，考察新传染病的自然史，新传染病发生的机制可从下述过程来解释。1由于肆意捕杀野生动物和饲养宠物，人类和动物密切接触机会的增多，使一些本来在动物间传播的病原性微生物传给了人类，如汉坦病毒综合征和莱姆病；2全球气候的变暖有利于一些病原微生物的生长和繁殖，造成一些传染病发生地区的移动。亚热带流行的传染病的北移，使得原本没有亚热带传染病的地区出现了新疫情。3森林砍伐、开垦荒地、洪水和干旱等气候变化，造成人类居住环境的变化；使得原有的生态屏障被破坏，一些野生动物被迫离开了它们的栖息地，而与人类的地理距离缩小了。一些动物身上的致病微生物传到了人群中。如美国汉坦病毒肺综合征（1993气候异常）、乙脑登革热（洪水泛滥）。4流动人口数量增加， 经济发展阶段，大量的人口拥向城市，大城市周边出现许多居住环境和卫生条件比较差的居住区，容易造成呼吸道和消化道病原微生物的传播，无疑也增大了新传染病发生与传播的几率。5人类性行为的改变和吸毒等容易造成HIV、梅毒和淋病等的传播。6微生物的变异由于环境的改变使得病原微生物为适应生态环境和宿主环境而发生变异，不致病的变为致病的，弱毒株变为强毒株或演变成新的病原株。如霍乱弧菌，O139。其中微生物的进化是导致新病原体出现的内在因素。过去认为缓慢进化是发生新病原体的主要力量，而今发现病原体可以在短时间内发生大片段基因的获得或缺失的“飞跃”式突变。也就是说，基因的获得或丢失可以在短时期内产生许多新的突变株，其中一部分可以是致病原。病原体通过上述机制可以获得对抗生素的耐药性、产生毒素的能力等，还可以通过“扔掉”(缺失)一部分基因或“拿来”(获得)一部分基因增强生命力，由弱毒株变为强毒株。微生物“拿来”和“扔掉”基因的机制，对于人类则意味着不得不面对新的传染病的攻击。微生物的进化或变异是微生物种群的特征，随时随地都在发生着。因而新发传染病较已知的传染病具有更大的危害性。7重组病原体出现新型流感起源（家禽工业化饲养、猪鸭共养）可能造成流行的鸟-人重配病毒的产生8日用电器普遍走进家庭，有利于某些病原微生物的繁殖。如军团病的发生和蔓延，就与空调有关。再如，引起食物中毒频发的病原李斯特菌，可以在冰箱环境生长。 9对传染病的意识淡薄。其一认为威胁人类健康的主要问题已由原先的传染病转为现在的心、脑血管病、老年病、糖尿病和肿瘤等，认为传染病只是发展中国家或穷人的问题，经济发达可促进传染病自然消亡。其实，从国家卫生部定期发布的我国疾病统计情况看，传染病依然是威胁我国民众健康的第一杀手，旧的传染病（如性病、结核等）死灰复燃，新的传染病（如丙肝、艾滋病等）不断出现，食源性传染病及人畜共患传染病时有发生，说明传染病仍是威胁人类健康的主要问题。其二认为随着生物科学技术的发展，最终将彻底消灭传染病。半个世纪以来，由于抗生素的研发，人类在与细菌性传染病的斗争中占了上风，各种疫苗研制成功和民众生活水平提高，不少以前威胁人类健康的传染病，如天花、麻风病等几乎消失。长期以来，我们已见不到致命的传染病暴发，在人们的大脑中，“防疫”这根弦已经越来越松了。其三认为公共卫生防疫项目的投入，会降低一个国家或地区的经济竞争能力，影响社会经济发展。五、发现和确认新发传染病的途径和方法（一）依靠临床医生和流行病学工作者在疾病防治实践中，及时发现疾病发生的异常现象和不明病因的疾病，并开展流行病调查研究，是发现和确认新传染病的重要途径。不论何种疾病，病人患病之后首先想到的是去找医生看病。因此，医生是最早接触病人的专业人员。当发现有原因不明的疾病现象时，医生应提高警惕，细心地追踪观察并及时报告。重要的是医生应树立发现新传染病的意识，对诊断不明的疾病有刨根问底的精神及良好的业务素质，并注意留存病人的标本。（二）建立完善及富有成效的疾病监测系统对于新传染病的发现至关重要。一方面，通过已有的疾病监测系统可及时地发现和收集到疾病发生的异常情况；二针对新认识的疾病或疾病异常情况，通过建立专门的监测系统，能较系统地收集到疾病发生情况。同时开展流行病学调查研究，以阐明疾病的流行特点、传播环节，以确定其是否为新的传染病。因此，疾病监测和流行病学调查在发现和确认新传染病方面具有独特的优势和作用。许多新传染病的发现和确认都利用了这一手段，像艾滋病、莱姆病、军团病、埃立克体病等，都是如此。（三）现场流行病学研究与实验室研究相结合是发现、确定新传染病病原体及阐明流行病学规律的关键。在一定意义上说，流行病学是探讨病因的科学。就传染病而言，通过流行病学调查研究，可以或可能确定传染病发生的危险因素，但不可能查出最终的致病因子即病原体，必须借助于微生物学、免疫学、分子生物学等实验研究手段来寻找病原体。反之，通过实验研究从病人或其他来源标本找到的病原体，是否为所研究的新传染病的病原体，则必须通过流行病学研究来确定二者之间的因果关系。因此，只有将流行病学研究和实验室研究相结合才能在病原体的发现和确定中发挥作用。同理，病原体的确定对进一步阐明疾病的流行病学特点有极大的帮助，这仍需现场流行病学研究与实验室研究相结合，以相互补充和提高。（四）传统微生物学技术与现代分子生物学方法相结合是发现新病原体的有效手段传统的发现和确定病原体的方法是应用动物、培养基、细胞等从病人标本中分离、培养出病原体，然后再应用微生物学、免疫学、生物化学及分子生物学等技术进行鉴定，并研究该病原体与疾病的关系。这种传统的发现病原体的方法在许多传染病病原体确定上都获得了成功。近20年新发现的传染病病原体的发现也大多是采用这种方法。有一些传染病，由于其病原体的特性或其他原因，很难或不可能以传统的方法来发现其病原体。如在70年代中期，人们就已认识到非甲非乙型肝炎的存在，随后根据流行病学特点又认识到有以血液传播为主的非甲非乙型肝炎和消化道传播的非甲非乙型肝炎两种。世界各地的研究者一直在设法确定这两种肝炎的病原体，但由于病原体在病人体内的滴度很低及其他原因，应用传统的方法一直未能分离出经血传播的非甲非乙型肝炎病原体，肠道传播的非甲非乙型肝炎病原体又难以体外培养。20世纪80年代分子生物学理论和技术的飞跃发展给确定病原体提供了新的策略和方法，即从病人标本中直接提取病原因子的基因进行体外克隆和表达，获取可能的病原因子核酸及其编码的蛋白，从而确定其病原特异性。美国学者Choo等首先采用研究输血后非甲非乙型肝炎的病原。他们用病人血清感染黑猩猩，然后从感染的黑猩猩血清中提取RNA，进行体外表达，用输血后非甲非乙型肝炎病人恢复期血清进行筛选，最终筛选出一个阳性克隆，并以此部分基因为基础，采用基因游走技术测定了丙型肝炎病毒的全基因序列。1990年Reyes等用同样方法克隆测定了肠道传播的非甲非乙型肝炎病原的全基因序列，完成了对戊型肝炎病毒的发现和确定。HCV和HEV发现和鉴定的策略与方法可以说是传染病病原学研究中的一个里程碑，为发现和鉴定新的病原体提供了新的策略和途径。六、新传染病控制策略（如何应对新发传染病） （一）吸取教训、提高认识、加大新发传染病预防和控制的力度。一是2O世纪60、7O年代在传染病防治取得巨大成绩面前盲目乐观，因削弱了防治力度致使一些已获控制的传染病死灰复燃、重新肆虐；二是由于重视不够、措施不力、在短短lO余年时间里我国艾滋病从传入、局部流行，以致发展到今天的广泛流行；三是在2003年SARS发生流行的初期由于有关部门和一些地方认识不足，措施不及时，致使一些地方SARS疫情严重，对我国各方面都造成了巨大影响。（二）预防和控制新发传染病1防止新发传染病在我国首先出现，一旦出现，应及早识别，采取得力措施防止其进一步传播和扩散，汲取SARS发生和流行的教训。2防止新发传染病由国外传入对那些在国外已经发现但在我国有可能并不存在的新发传染病，如埃博拉出血热、疯牛病、尼派病毒感染等，在全球经济一体化、国际航空旅行发达的今天，应特别加强国境卫生检疫，防止这些新发传染病的传入。一旦传入也应将其消灭在萌芽状态。这对某些在我国并不存在的已知的旧传染病也同样重要。前者应汲取艾滋病传入我国的教训，后者应汲取WNV感染传入美国的教训。3对那些在国外已经发现、在我国可能存在或已证实存在的新发传染病，应积极开展调查研究，证实其在我国的存在，阐明其影响因素，努力进行防治以减轻其危害。（三）应对措施 1保持人与自然的生态平衡，杜绝或减少因生态环境破坏致使动物病原体向人类转移，从源头上堵住新发传染病的出现。 2建立新发传染病监测和预警系统，及时了解新发传染病的发生动态和及时发现新出现的传染病。监测的重点是高危地区和高危人群。监测的内容应当包括动物宿主、传播媒介和病原体的变异及抗药性。3完善和加强突发公共卫生事件应急反应机制和处理能力，将被发现的传染病消灭在萌芽状态。4加强对媒介生物的控制，但不能专门依赖于杀虫剂，一是其容易产生抗药性，二是其可污染环境，故应采用化学、生物和环境改造等综合的措施。.