体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准

. 国食药监械2007239号附件3体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）国家食品药品监督管理局说 明一、制定依据依据体外诊断试剂生产实施细则（以下简称细则），制定本标准。二、标准结构本标准共分为十一个部分。考核项目共156项，其中重点项目39项，一般项目117项。第一部分：组织机构、人员与质量管理职责第二部分：设施、设备与生产环境控制第三部分：文件与记录第四部分：设计控制与验证第五部分：采购控制第六部分：生产过程控制第七部分：检验与质量控制第八部分：产品销售与客户服务控制第九部分：不合格品控制、纠正和预防措施第十部分：不良事件、质量事故报告制度第十一部分：附录A体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求三、评定方法及标准现场考核时，考核员应对所列项目及其涵盖的内容按照检查方法进行全面考核，并对不符合事实做出描述。“不适用”：是指由于产品生产的要求和特点而出现的合理缺项。企业应当说明缺项理由，考核组予以确认。严重缺陷：是指重点项目有不符合现象。一般缺陷：是指一般项目有不符合现象。一般缺陷比例= 一般检查项目中不符合评定项目数/（一般检查项目总数一般检查项目中合理缺项数）100%四、判定标准严重缺陷（项）一般缺陷（%）结果判定025%通过考核026-47%限期6个月整改后复核325%325%未通过考核3五、现场考核程序（一）首次会议1、考核组长：介绍考核组成员及分工、说明有关事项、确认考核范围和考核日程，宣布考核纪律。2、企业汇报情况、确定联络人员等。（二）企业联络人员企业联络人员应当是被考核企业负责人或是生产、技术、质量管理等部门的负责人，熟悉生产和质量管理的环节、要求，能准确回答考核组提出的有关问题，不得隐瞒事实。（三）考核1、考核员按照体外诊断试剂生产企业质量体系考核评定标准全面查验企业情况，对考核项目逐条记录，发现问题应当认真核对，当场向企业指出并加以记录，企业可对被发现的问题进行解释、申辩和举证说明。必要时进行现场取证。2、考核时发现实际情况与企业申报资料不符，企业负责人应当说明原因或举证，考核员如实记录。（四）综合评定考核员对所负责考核的项目进行情况汇总，提出评定意见。考核组长组织考核员对企业进行综合评定，填写体外诊断试剂生产企业质量体系现场考核报告表，考核组全体成员通过并签字。综合评定期间，被考核企业应当回避。（五）末次会议考核组长组织召开由考核组成员和被考核企业有关人员参加的末次会议。通报考核情况，被考核企业负责人应当在体外诊断试剂生产企业质量体系现场考核报告表上签署意见并签名。六、产品抽样现场考核结束后，考核组受（食品）药品监督管理部门委托，按照体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定对考核企业进行产品抽样。七、异常情况处理（一）考核组发现企业有弄虚作假行为时，经确认情节严重的，考核组长有权决定停止检查，并将结果报（食品）药品监督管理部门。（二）被考核企业对所通报情况如果有异议，可以提出意见或针对问题进行说明和举证。对于不能达成共识的问题，考核组应做好记录，经考核组全体成员和被考核企业负责人签字，将情况报（食品）药品监督管理部门。八、体外诊断试剂生产企业现场考核评定表体外诊断试剂生产企业现场考核评定表条款考核内容与要求不符合事实描述一 机构、人员与管理职责 51企业应建立生产管理和质量管理机构。52企业应明确相关部门和人员的质量管理职责。53企业应配备一定数量的与产品生产和质量管理相适应的专业管理人员。5.4企业应有至少二名质量管理体系内审员。6.1企业最高管理者应对企业的质量管理负责。62企业最高管理者应明确质量管理体系的管理者代表。63企业最高管理者和管理者代表应熟悉医疗器械相关法规并了解相关标准。7.1生产和质量的负责人应具有医学检验、临床医学或药学等相关专业知识，有相关产品生产和质量管理的实践经验。7.2生产负责人和质量负责人不得互相兼任。8.1从事生产操作和检验的人员应经过岗前专门培训。8.2应配备专职成品检验员，具有专业知识背景或相关从业经验，并且考核合格后方可上岗。9对从事高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求的产品生产和质量检验的人员应进行登记，并保存相关培训记录。10从事体外诊断试剂生产的各级人员应按本实施细则进行培训和考核，合格后方可上岗。二 设施、设备与生产环境控制11企业的厂房、环境、设施、设备应与体外诊断试剂产品生产相适应。12.1厂区内生产环境应整洁、厂区周边环境不应对生产过程和产品质量造成影响；生产、行政、生活和辅助区布局合理。12.2生产、研发、检验等区域应相互分开。13.1仓储区要与生产规模相适应，各个区域应划分清楚。13.2所有物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识必须明确。13.3台帐应清晰明确，帐、卡、物应一致。14.1仓储区域应保持清洁、干燥和通风，并具备防昆虫、其他动物和异物混入的措施。14.2对各类物料的仓储环境及控制应符合规定的储存要求，并定期监测。冷藏条件应符合生产要求并定期监测。15.1易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料的存放应符合国家相关规定。15.2以上物料应做到专区存放并有明显的识别标识，应由专门人员负责保管和发放。16生产过程中所涉及的化学、生物及其他危险品，企业应列出清单，并制定相应的防护规程，其环境、设施与设备应符合国家相关安全规定。17生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、器具、物料，并按照生产工艺流程明确划分各操作区域。18.1厂房应按生产工艺流程及生产所要求的空气洁净级别进行合理布局，同一厂房内及相邻厂房间的生产操作不得相互干扰。18.2厂房与设施不应对原材料、半成品和成品造成污染或潜在污染。19部分或全部工艺环节对生产环境有空气净化要求的体外诊断试剂产品的生产应明确规定空气净化等级，生产厂房和设施应符合本细则附录A体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求20.1生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂产品，应有防尘、通风、以及防蝇、蚊、蟑螂、鼠和防异物混入等措施；生产场地的地面应便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应光滑、平整、无缝隙，便于清洗、消毒，不应使用木质或油漆台面。20.2生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂产品，应人流物流分开，人员进入生产车间前应有换鞋、更衣、洗手等设施；应配备适当的消毒设施，并对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒，应对生产车间的温湿度进行控制。21.1具有污染性和传染性的物料应在受控条件下进行处理，不应造成传染、污染或泄漏等。21.2高风险的生物活性物料其操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。21.3进行危险度二级及以上的病原体操作应配备生物安全柜，空气应进行除菌过滤方可排出。使用病原体类检测试剂的阳性血清应有防护措施。21.4对特殊的高致病性病原体的采集、制备，应按卫生部颁布的行业标准微生物和生物医学实验室生物安全通用准则等相关规定，具备P3级实验室等相应设施。22聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定应在各自独立的建筑物中，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。23.1应配备符合工艺要求的生产设备，配备符合产品标准要求的检验设备、仪器和器具，建立设备台帐。23.2与试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不与成分发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染23.3应对设备的有效性进行定期验证。24生产中的废液、废物等应有完备的回收与无害化处理措施，应符合相关的环保要求25.1工艺用水制水设备应满足水质要求并通过验证。25.2工艺用水的制备、储存、输送应能防止微生物污染和滋生，制备、储存、输送设备应定期清洗、消毒、维护。25.3储罐和输送管道所用的材料不应对产品质量和性能造成影响，管道的设计和安装应避免死角、盲管。25.4应配备水质监测的仪器、设备，并定期记录监测结果。26配料罐容器与设备连接的主要固定管道应标明内存的物料名称、流向，定期清洗和维护，并标明设备运行状态。27生产中使用的动物室应在隔离良好的建筑体内，与生产、质检区分开，不得对生产造成污染28对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。29对空气有干燥要求的操作间，应配置空气干燥设备，保证物料不会受潮变质。应定期监测室内空气湿度，并有相应记录。30国家批准生产工艺规程的体外诊断试剂，除满足上述相应规定外，应具有与工艺规程相适应的生产条件。 三 文件与记录控制31生产企业应按现行有效的医疗器械质量管理体系用于法规的要求标准要求和产品特点，阐明企业质量方针、质量目标，建立质量管理体系文件。32企业应建立、实施、保持实施细则所规定的程序文件。33企业应实施、保持实施细则所规定的基本规程和记录文件。34.1企业应建立文件的编制、更改、审查、批准、撤销、发放及保管的管理制度。34.2发放、使用的文件应为受控版本。已作废的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。35企业应按程序对记录进行控制。记录应清晰、完整、不得随意更改内容或涂改并按规定签字。四 设计控制与验证36企业应建立完整的产品设计控制程序，对设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改有明确的规定。37设计过程中应按照YY/T0316-2003（IDT ISO 14971：2000）医疗器械 风险管理对医疗器械的应用标准的要求对产品的风险进行分析和管理。38企业应建立和保存产品的技术规范和应用技术文件，包括文件清单、引用的技术标准、设计验证文件、工艺文件和检验文件。39企业应对产品主要性能、主要原辅材料、采购、生产环境及设施设备、工序、检验进行验证。40.1企业应形成验证控制文件，包括验证方案、验证报告、评价和建议等。40.2验证报告应由验证工作负责人批准。41生产一定周期后，应当对关键项目进行再验证。当影响产品质量的主要因素（如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等）发生改变时、质检或用户反馈出现不合格项时，企业应进行相关内容的重新验证。42当生产车间停产超过规定的期限，重新组织生产前企业应对生产环境及设施设备、主要原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制方法进行验证。 五 采购控制43企业应建立体外诊断试剂生产所用物料的采购控制程序并按照程序要求执行。44.1应确定外购、外协物料清单，并明确物料的技术指标和质量要求。44.2应当按照质量要求进行采购和验收，按照物料的质量要求制定入库验收准则45.1应建立供方评估制度，所用物料应从合法的，具有资质和有质量保证能力的供方采购45.2应建立合格供方名录并定期进行评估，保存其评估结果和评价记录。对已确定的合格供方应与之签订较为固定的供需合同或技术协议以确保物料的质量和稳定性。46.1主要物料的采购资料应能够进行追溯，企业应按照采购控制文件的要求采购。46.2应能证明外购的校准品和质控品的来源和溯源性。47不同性状和储存要求的物料应进行分类存放，按效期管理。应建立复验制度。48必须能够提供质控血清的来源，应由企业或医疗机构测定病原微生物及明确定值范围。应对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录，并由专人负责。外购的商品化质控物应有可追溯性。49有特殊要求的物料应根据国家相关法规要求进行采购和进货检验六 生产过程控制50.1应按照国家批准的工艺进行生产，应制定生产所需的工序流程、工艺文件和标准操作规程，明确关键工序或特殊工序，确定质量控制点，并规定应形成的生产记录。50.2应制定各级生产控制文件的编制、验证、审批、更改等管理制度。50.3当生产工艺变更足以影响产品安全性、稳定性时，应重新申报变更生产工艺，并按程序进行工艺修订。51明确生产、检验设备的适用范围和技术要求，建立维修、保养、验证管理制度，需要计量的器具应定期校验并有明显的合格标识。52.1应当按照生产工艺和空气洁净度级别的要求制定生产环境、设备及器具的清洁规程，明确清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂等要求。52.2应当对生产环境进行定期检查或检测，确保能够达到规定的要求。53应对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。54.1批生产和批包装记录应内容真实、数据完整，经操作人及复核人签名。54.2批记录应能追溯到该批产品的原料批号、所有生产和检验步骤，记录不得任意涂改。如需更改，应在更改处签署姓名和日期并注明更改原因，并使原数据仍可辨认。54.3批生产记录应按批号归档，保存至产品有效期后一年。55.1不同品种的产品的生产应做到有效隔离，以避免相互混淆和污染。55.2有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止混淆的措施。56.1前一种产品生产结束必须进行清场，确认合格后才可以入场进行其他生产，企业应保存清场记录。56.2清场时，配制和分装器具等应当进行清洗、干燥等洁净处理，并进行验证。57.1企业应制定工艺用水的规程。验证并规定工艺用水的质量标准、检验周期和保存期限。57.2应当配备相应的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。58企业应建立产品标识和生产状态标识控制程序，对现场各类物料和生产区域、设备的状态进行识别和管理。59物料应按照先进先出的原则运行。应明确规定中间品的储存条件和期限。已被取样的包装应有取样标记。60.1生产过程应具有可追溯性。企业应对物料及产品的追溯程度、追溯范围、追溯途径等进行规定。60.2企业应建立批号管理制度，对主要物料、中间品和成品进行批号管理，并保存和提供可追溯的记录61生产和检验用的菌毒种应建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。62生产用细胞应建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应建立细胞库档案资料和细胞操作日志。自行制备抗原或抗体，应对所用原料的来源和性质有详细的记录并可追溯。63体外诊断试剂的内包装材料不应对试剂质量产生影响，并应进行相应的验证，保留验证记录。七、检验与质量控制64应单独设立产品质量管理部门，并履行质量职责。65.1质量检验部门应设立独立的检验室，并设置待检、检验、留样、不合格品等区域，配备专门的检验人员和必需的检验设备。65.2有特殊要求的检验项目应根据具体要求进行设置。66应按照产品标准配备检测仪器，并建立档案和台帐，帐、卡、物应一致。67.1应定期或在使用前对检测设备进行校准，制定校准规程，查验检定状态。67.2应规定在搬运、维护期间对检测设备的防护要求，投入使用前根据需要进行校准。67.3当发现检测设备不符合要求时，企业应对此前检测结果的有效性进行评估，并采取适当的纠正措施。68.1使用一级标准物质、二级校准物质应能够对量值进行溯源。68.2对检测中使用的校准品和质控品应建立台帐及使用记录。应记录其来源、批号、效期、溯源途径（或靶值转换方法）、主要技术指标、保存状态等信息。应定期复验其性能并保存记录。69.1应建立留样复验制度，规定留样比例、留样检验项目、检验周期和判断准则。留样品应在适宜条件下储存，以保证复验要求。69.2应建立留样品台帐，留样记录应注明留样品批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等信息。693留样期满后，企业应对留样结果进行汇总、分析并归档。70.1对不具备检测能力的外购物料，企业应制定验收规程。70.2如委托检验，受托方应当具备相应的资质条件，企业应有委托检验协议，并保存检验报告和验收记录。70.3如试样，企业应有试样验证的验收规程和记录，并保存试样批号、试样生产记录、检测报告、操作人员签字、批准人员签字等相关记录。71.1企业应有符合产品标准要求的出厂检验控制程序和记录，应有检验人员和产品放行批准人的签字。检验报告及记录应真实、字迹清晰、不得随意涂改和伪造。71.2产品的检验记录应具有可追溯性。72.1企业应定期实施内部质量审核和管理评审，按照本细则要求对企业内部质量管理体系的运行状况进行审核并出具审核报告。72.2企业应有纠正和预防措施控制程序，实行自查、自纠，保存审核报告和纠正、预防措施记录。73包装标识、标签、使用说明书应符合法规要求，经企业质量管理部门校对后印制、发放、使用、销毁。八、产品销售与客户服务控制74.1企业应建立销售记录。销售记录内容应包括：品名、批号、效期、数量、收货单位和地址、联系人、发货日期、运输方式。74.2销售记录应保存至产品有效期后一年。75企业应指定部门负责调查、接收、评价和处理顾客反馈意见，并保持记录。应定期汇总和分析用户反馈信息，及时通报相关部门，采取必要的纠正和预防措施。76.1企业应建立产品退货和召回的程序并保存记录，记录内容应包括：品名、批号、规格、效期、数量、退货和召回单位及地址、退货和召回原因及日期、处理意见。76.2因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁。九、不合格品控制、纠正和预防措施77企业应对不合格品控制的职责、权限进行规定。78.1企业应对不合格品进行标识、隔离、专区存放，以防止不合格品非预期使用。78.2企业应按照不合格品控制程序进行处理并保存记录。8179质量管理部门应会同相关部门对不合格品进行评审，确认产品不合格原因，并采取相应的纠正和预防措施。应保存评审、纠正和预防措施的记录，并在采取纠正或预防措施之后应验证其有效性，十 不良事件、质量事故报告80企业应建立产品不良事件监测报告制度，指定专门机构或人员负责管理。81企业应对用户产品质量投诉详细记录和调查处理。对发生的不良事件、质量事故应按规定报告相关监管部门，对不良事件或质量事故进行及时的评估，必要时将评估结果通知用户和报告监督管理部门。附录A 体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求2企业应确定工艺所需的空气净化级别。3厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。4企业应提供洁净区内生产工艺流程图和空气调节、配电照明等平/立面图。新建、改建、扩建的洁净区厂房应提供有资质的设计单位设计的图纸。5在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。6洁净区应配置空气消毒装置，有平面布置图、编号和使用记录。7洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。8洁净室(区)的照度应与生产要求相适应，厂房应有应急照明设施。9洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。10更衣室、浴室及厕所的设置不应对洁净室(区)产生不良影响。11洁净车间安全门向安全疏散方向开启，平时密封良好，紧急情况发生时应能保证畅通。12洁净室(区)内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，应指定地点存放，存放地不应对产品造成污染。13操作台（板）应光滑、平整、无缝隙、不脱落异物，便于清洗、消毒，不能采用木质或油漆台面。14洁净室(区)的空气如可循环使用应采取有效措施避免污染和交叉污染。15空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，应配备监测静压差的设备，并定期监控。16洁净室(区)的温度和相对湿度应与试剂产品生产工艺要求相适应。17洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对物料产生污染。18不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。应建立、执行物料进出洁净区的清洁程序，有脱外包装室、净化室和双层传递窗（或气闸室）。19洁净室(区)和非洁净室(区)之间应有缓冲设施，洁净室(区)人流、物流走向应合理。20根据生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。21在净化车间内工作的人员应穿着符合要求的工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。22不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。100，00级以上区域的洁净工作服应在洁净区内洗涤、干燥、整理，按要求灭菌。23洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。24进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触物料，净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。25在净化车间内工作的生产人员应有健康档案。直接接触产品的生产人员每年至少体检一次。26应建立、执行人员进出洁净区的清洁程序和管理制度，人员清洁程序合理。27洁净区的净化系统、消毒及照明等装置应按规定进行清洁、维护和保养并进行记录。28在净化车间内工作的生产人员应接受净化车间卫生管理制度、个人清洁卫生制度、净化车间使用管理制度等内容的培训，合格后持证上岗。29企业应在验证的基础上明确规定洁净区环境监测的项目和频次，在静态检测合格前提下，企业应按规定进行洁净室(区)内空气温湿度、压差、风速、沉降菌和尘粒数的定期监测，并保存监测记录。30生产激素类试剂组分、操作放射性物质的洁净室（区）应采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用。31强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。 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