甲状腺及抗甲状腺素药ppt课件

第36章甲状腺激素和抗甲状腺药,Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs,呆小症( 克汀病）,粘液性水肿,甲状腺功能亢进症,单纯性甲状腺肿,提要,甲状腺激素 抗甲状腺药,第一节 甲状腺激素 Thyroid Hormones,甲状腺激素,甲状腺素 T4,三碘甲状腺原氨酸 T3,碘化酪氨酸衍生物,甲状腺激素制剂,目前甲状腺激素制剂有三种： 干燥甲状腺片 来源于猪和牛甲状腺（我国主要以猪）干燥甲状腺片只能经肠道吸收，效价不够稳定；但制作方便，来源广泛，价格便宜。 L型甲状腺素片 人工合成T4片剂，效价稳定。 T3 人工合成，效价稳定。,甲状腺激素,甲减的药物治疗比较简单，主要用甲状腺激素制剂替代治疗。因为甲状腺激素制剂容易得到，价格便宜，服法方便，治疗效果好；而异体甲状腺移植成活率低，并发症多，现在没有人采用异体甲状腺移植方法来治疗甲减。目前甲状腺激素制剂有三种： 干燥甲状腺片 由动物（主要是猪和牛甲状腺为原料，我国主要以猪的甲状腺为原料）的甲状腺焙干，碾磨成粉，压制成片，以片剂灰化后，测定其中碘的含量来制定甲状腺片的生物含量，所以动物甲状腺内有生物效应的T4、T3和无生/物效应的T2、T1甚至无机碘含量，都会影响甲状腺片生物效价。干燥甲状腺片只能经肠道吸收，效价不够稳定；但制作方便，来源广泛，价格便宜，存放在避光、阴冷处不易变质。剂量为40毫克/片，每天的替代剂量为4060毫克/天，个别病人需要80120毫克/天。 L型甲状腺素片 为人工合成的片剂，效价稳定。片剂剂量有五种，分别为20微克、50微克、75微克、100微克和125微克/片。目前国内已能生产，但未上市场，正在新药评审中。 三碘甲状腺原氨酸 T3是人工合成的，效价稳定，只有口服制剂。片剂剂量有三种，为5微克/片、25微克/片和50微克/片，目前国内不能生产。由于T3对心血管的作用较强，临床上很少应用，偶尔用在甲亢危象治疗和T3抑制试验时。 以上3种制剂都是口服制剂，胃肠道吸收完全。干燥甲状腺片和L型甲状腺素片在血中的半寿期较长，发挥作用缓慢，一般在服药1周后发挥疗效，24周后才明显好转。T3血中半寿期短，约为1天，服药6小时即见疗效，但维持时间较短，需1天2次服药，停药后数天症状又复出现，故不适宜作为永久性治疗的方法。 甲状腺激素替代治疗中的几个注意问题： 开始剂量宜小。由于甲减病人的病程一般较长，年龄偏大，甲减患者常常合并高脂血症，冠心病发病率较高，而甲减患者机体代谢率低下，耗氧量少，病人并不表现心绞痛，容易被忽略。当病人补充甲状腺激素后，机体的代谢率很快就增加，耗氧量也很快增加，而高脂血症和冠状动脉的病变不能立即改善，这样会诱发病人心绞痛发作。为了避免服药后心绞痛发作，主张从剂量小开始，开始服药时为每次1/21/4片（干燥甲状腺片为1020毫克/次，或L型甲状腺素片2550微克/次）。甲减病情越重病程越长，则开始剂量越小。以后逐渐增量，每24周增量1次，每次增量1/21/4片，23个月可达到维持剂量，直至促甲状腺素和T4恢复正常。对伴有心脏病患的病人，或服药后心率明显增快的患者，在服用甲状腺激素制剂的同时可加服洋地黄或心得安。 甲状腺激素的半寿期长，服药后血浆药物浓度比较稳定，当剂量和病情稳定后，可以改为每日1次服，疗效与1天3次是相同的。甲状腺激素制剂一般需终身服用。 原发性甲减L型甲状腺素的通常剂量为每天17微克/千克体重。 根据我们对38例原发性甲减病人的临床观察，以对促甲状腺素的抑制作用评价。三种甲状腺激素制剂间的等效价为：100微克L型甲状腺素4060毫克干燥甲状腺片3040微克T3。 超敏的促甲状腺激素测定可以避免替代剂量过量。我们要求促甲状腺激素维持在正常值范围内，服用甲状腺激素制剂后，促甲状腺素的平衡所需时间较长，改变L型甲状腺素片剂量后46周促甲状腺才达平衡，此时测定才为合适。过去L型甲状腺素的维持剂量为100200微克/天，超敏感促甲状腺素测定表明多数病人服用剂量太大。长期剂量过大会引起骨质稀疏，对合并心脏病的患者来讲是有害的。对长期服用药物的患者不需经常检查甲状腺激素，每半年至一年检查1次就可以了。判断补充甲状腺激素制剂是否合适，主要是根据病人的症状、体征和甲状腺激素及促甲状腺素测定综合考虑，其中以促甲状腺素测定值最为可靠、准确。有些病人以浮肿是否消失作为甲状腺激素制剂补充是否合适的指标，这是不恰当的。因为浮肿的原因很多，也很常见；浮肿本身又是一个主观的感觉，缺乏客观的诊断标准。有些病人为了治疗浮肿，甲状腺激素制剂补充过量已经出现心动过速，甚至出现了甲亢的症状，T4、T3明显升高，但浮肿仍然存在。,甲状腺激素合成、贮存、分泌,与TG上的酪 氨酸残基结合 MIT DIT,过氧化物酶,DIT+DIT MIT+DIT,活性碘 （I+）,T4 T3,过氧化物酶,过氧化物酶,甲状腺 腺泡细胞,碘泵,血液中 碘化物,甲状腺激素合成、贮存、分泌,Thyroid follicle,Thyroid follicle,Thyroid follicle,TG,T3 T4,蛋白水解酶,anterior pituitary,Thyroid,-,甲状腺激素调节,Anterior Pituitary,TRH,+,TSH,T4 T3,+,-,T3、T4的比较,甲状腺激素药理作用,1、维持正常生长发育 甲状腺激素能调控全身组织，尤其是神经组织的生长发育 甲状腺功能低下： 小儿 呆小病 成人 粘液性水肿。,二、促进代谢 提高基础代谢率 使产热增多 三、提高机体对儿茶酚胺的反应性 甲亢病人 神经过敏、多言好动 甲亢性心脏病,甲状腺激素药理作用,甲状腺激素作用机制,通过甲状腺激素受体介导 分布：细胞膜、线粒体、细胞核 细胞核受体与T3的亲和力大T4 10倍（称T3受体） 与受体结合后： 调节基因转录，影响蛋白质合成而发挥效应 “非基因作用”影响转录后的过程,甲状腺激素临床应用,1、呆小病 功能减退始于胎儿或新生儿 若尽早诊治，则发育仍可正常 若治疗过晚，则智力低下,甲状腺激素临床应用,2、粘液性水肿 一般服用甲状腺片，从小量开始 垂体功能低下者宜先用糖皮质激素再给予甲状腺激素 昏迷者立即注射大剂量T3（T3片剂研碎加水鼻饲）,甲状腺激素临床应用,3、单纯性甲状腺肿 以含碘食盐、食物预防为主 甲状腺激素: 弥补内源性激素不足 抑制TSH过多分泌 (缓解甲状腺组织代偿性增生肥大),甲状腺激素临床应用,4、T3抑制试验 对摄碘率高的患者作鉴别诊断用,摄碘率,t,服T3前 服T3后,甲状腺激素不良反应,甲状腺功能亢进 （剂量过量） 心绞痛和心肌梗塞 （老人和心脏病患者） 处理：停药受体阻断药,甲状腺激素禁忌症,糖尿病 冠心病 快速型心律失常患者,第二节 抗甲状腺药,抗甲状腺药的分类,硫脲类 碘及碘化物 放射性碘 131I 受体阻断药,硫脲类 Thioureas,硫氧嘧啶类 Thiouracils 甲硫氧嘧啶 Methylthiouracil (MTU) 丙硫氧嘧啶 Propylthiouracil (PTU) 咪唑类： Imidazoles 甲巯咪唑 Methimazole （ 他巴唑 ） 卡比马唑 Carbimazole （甲亢平）,硫脲类作用机制,血液中碘化物,碘泵主动摄取 进入甲状腺细胞,与TG上的酪 aa残基结合,TSH,过氧化物酶,2MIT MIT+DIT,活性碘（I+）,过氧化物酶,T4 T3,硫脲类,抑制,硫脲类,1、抗甲状腺作用 特点： 起效缓慢 一般用药23周；甲亢症状开始减轻，13个月基础代谢率才恢复正常，为什么？ 抑制外周组织的T4转化为T3 丙硫氧嘧啶 腺体代偿性增生 长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起。 2. 免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白生成,硫脲类药理作用,硫氧嘧啶类 口服吸收迅速，2030 min起效，2 h血药浓度达峰值，吸收率为80%。 血浆蛋白结合率约75% 全身分布，以甲状腺浓集较多 能通过胎盘，易进入乳汁 主要经肝代谢灭活，t1/2约2h。,硫脲类体内过程,甲巯咪唑 甲巯咪唑（他巴唑）作用较慢而持久，血浆t1/2为49 h； 卡比马唑（甲亢平）在体内转化成甲巯咪唑才生效，作用缓慢，不宜用于甲亢危象。,硫脲类体内过程,硫脲类临床应用,1、甲亢内科药物治疗 适用于轻症 和不宜手术或131I 开始治疗给大剂量以对甲状腺激素 合成产生最大抑制作用。当基础代 谢率接近正常时，药量即可递减， 直至维持量。 疗程12年。,硫脲类临床应用,2、手术前准备 手术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常，以防止发生麻醉或手术合并症及甲状腺危象，但用药后腺体增生，手术易出血，因此，须在朮前2 周加服大剂量碘剂，以抑制TSH的作用，使甲状腺缩小、变硬，减少出血，以利于手术进行。 3、甲状腺危象的辅助治疗 剂量硫脲类可作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素合成与释放。问：选何药？,硫脲类不良反应,发生率为3%12%，以甲硫氧嘧啶发生率较高。 1、一般反应 多为胃肠道反应，还有头痛、关 节痛等。 2、过敏反应 皮疹、发热、荨麻疹、剥脱性皮 炎等。 3、粒细胞缺乏症 为最严重反应。 4、甲状腺肿和甲状腺功能减退 5、甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用,碘及碘化物,目前常用制剂 复方碘溶液（卢戈氏液liguor iodine Co ） 含碘5%，碘化钾10% 也可用碘化钾或碘化钠,碘及碘化物 药理作用,1、小剂量碘剂促进甲状腺激素合成 2、大剂量碘剂产生抗甲状腺作用 机制：抑制甲状腺激素的释放 抑制T3和T4合成 拮抗TSH的促腺体增生作用 特点：作用快而强（用药1天2天起效，10天15天达 到最大效应） 自限性 （为什么不能单独用于甲亢内科治疗？）,碘及碘化物 临床应用,1、单纯性甲状腺肿 在单纯性甲状腺肿流行地区，在 食盐中加碘 按1/1051/104的比例加入碘化 钾或碘化钠可防止发病。 1996年起实行全民补碘,碘及碘化物 临床应用,2、甲亢手术前准备 术前二周加用liguor iodine Co，以纠正硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。 3、甲状腺危象 大剂量的碘剂可阻止甲状腺激素的释放，一般24h即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。,碘及碘化物 不良反应,过敏反应 用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。 慢性碘中毒 表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。 诱发甲状腺功能紊乱 长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用 。,放射性碘 药理作用,131I 射线（99%） 射程短（2 mm 杀伤力强 射线（1%） 射程长 杀伤力弱,甲亢治疗 适用于不宜手术 手术后复发 硫脲类无效或过敏者 甲状腺摄碘功能检查 小量131I 摄碘率 摄碘高峰时间,放射性碘 临床应用,甲状腺功能低下 剂量过大 一旦发生可补充甲状腺激素对抗 131I禁用于妊娠甲亢、儿童甲亢及重症甲亢患者。,放射性碘 不良反应,作用机制 主要通过阻断受体，减轻甲亢患者 交感肾上腺系统兴奋症状 抑制甲状腺激素分泌 抑制外周组织T4 脱碘成为T3。,受体阻断药,临床应用 用于控制甲亢症状 甲亢术前准备 甲状腺危象的辅助治疗（若与硫脲类合用则疗效更佳）,受体阻断药,思考题,1、试述甲状腺激素的药理作用及应用？ 2、硫脲类药物和大剂量碘剂的作用、作 用机制有何异同？ 3、甲亢术前准备应选择何药？说明其用 药依据。,