药物化学笔记2.docx

药物化学第十一章抗肿瘤药物掌握分类：按机制和来源分5类1.烷化剂2.抗代谢药物3.抗肿瘤抗生素4.植物药有效成分5.金属配合物 第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类（烷基化部分、载体部分）2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质 （一）环磷酰胺化学名：P-N，N-双（-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷P-氧化物一水化物1.性质：水溶解度不大磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低体外无效，活化部位在肝脏在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛（二）异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性主要毒性位骨髓抑制、出血性膀胱炎、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳一起使用（三）美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选把塞替派的S原子换成O原子，就是替派三、亚硝基脲类1、卡莫司汀化学名：1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲1.作用特点：-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳2、司莫司汀：P379有一个甲基环己基，药物的分子量小，脂溶性大四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使CO键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物（一）顺铂化学名：（Z）-二氨二氯铂（E）反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式，270度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药（二）卡铂（书上无）环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低（三）奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌 第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶（一）尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙（新）即去氧氟尿苷体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药（二）胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷（书上无）合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F，晚期肺癌用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌4、卡培他滨：是5-氟尿嘧啶的前体药物p383二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分1、巯嘌呤化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病2、氟达拉滨：阿糖腺苷的2-氟代衍生物磷酸氟达拉滨：是氟达拉滨的前药三、叶酸类抗代谢物1、甲氨蝶呤化学名：L（+）N4-（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂（使不能生成四氢叶酸）用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）2、亚叶酸钙：P385四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐甲氨蝶呤剂量过大中毒时候，用亚叶酸钙解救它也是抗贫血药3、雷替曲塞：新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂主要用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗4、培美曲塞：多靶点抑制作用的抗肿瘤药物 第三节天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素（一）盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基（酸性），氨基（碱性）故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大（二）米托蒽醌第一个合成的蒽醌环类细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成心脏毒性小盐酸米托蒽醌：9位C原子上没有氨基糖部分，心脏毒性比较低抗肿瘤活性明显高于环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨喋啶、阿糖胞苷（三）盐酸柔红霉素：放线菌产生的抗生素，称为正定霉素柔红霉素作用和多柔霉素相同，临床主用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病（四）盐酸表柔比星：表阿霉素，是多柔霉素在柔红霉糖4位羟基差向异构化的化合物二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类P387（代表药:喜树碱、羟喜树碱、盐酸伊立替康前药、盐酸拓扑替康半合成的水溶性喜树碱衍生物）2.鬼臼生物碱（毒性反应严重，不能用于临床）主要药物：依托泊苷、依托泊苷磷酸酯前药、替尼泊苷结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于DNA拓扑异构酶II3.长春碱类临床用硫酸盐，称为硫酸长春碱和硫酸长春新碱，都是长春花中提取的生物碱P389硫酸长春地辛：又名长春酰胺4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂多西他赛：与紫杉醇的区别：1）10位C上的取代基 ；2）3位上的侧链结构特点：10位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好 第四节 基于肿瘤生物学机制的药物一、 蛋白激酶抑制剂：1、 甲磺酸伊马替尼（笔记有P11）2、 吉非替尼（笔记有P11）3、 厄洛替尼4、 索拉菲尼：一种口服的新型的作用于多个激酶靶点的抗肿瘤药物二、 蛋白酶体抑制剂硼替佐米：第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，用注射冻干粉剂，骨髓癌 第五节 激素类药物p393一、 雌性激素拮抗剂1、 抗雌激素药物：枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬（乙基侧链的氯代）绝经妇女晚期乳腺癌2、 芳香酶抑制剂：来曲唑（笔记有P11） 阿那曲唑：强效，选择性，非甾体二、 雄激素拮抗剂：氟苯胺：非甾体类抗雄激素药物用于前列腺癌或良性前列腺肥大第四节其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物2.来曲唑结构：三氮唑，二氰基苯抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂3.甲磺酸伊马替尼不能手术的肠胃道肿瘤4.吉非替尼含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线 练习题一、最佳选择题1.抗肿瘤药环磷酰胺的作用机理属于：（B）A.抗代谢物B.烷化剂C.金属配合物D.抗肿瘤抗生素E.植物药有效成分【答疑编号21110201】二、配伍选择题2831A.5氟2，4（1H,3H）嘧啶二酮B.1，4丁二醇二甲磺酸酯C.6嘌呤硫醇一水合物D.1D阿拉伯呋喃糖基4氨基2（1H）嘧啶酮E.（Z）二氨二氯铂28.巯嘌呤（C）【答疑编号21110202】29.氟尿嘧啶（A）【答疑编号21110203】30.顺铂（E）【答疑编号21110204】31.白消安（B）【答疑编号21110205】三、多选题60.以下哪些与甲氨蝶呤相符？（ABDE）A.大剂量引起中毒，可用亚叶酸钙解救B.为抗代谢抗肿瘤药C.为烷化剂抗肿瘤药D.为叶酸的抗代谢物，有较强的抑制二氢叶酸还原酶作用E.临床主要用于急性白血病【答疑编号21110206】第十二章镇静催眠药及焦虑药中枢神经抑制作用1.常用药物主要是苯二氮类2.国家特殊管理精神药品根据成瘾性依赖性分类精I精II除三唑仑属于精I，其余均为精II （包括其他类的唑吡坦）一、苯二氮类（一）主要药物1.地西泮（精II）（1）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H -1,4-苯并二氮杂 -2-酮内酰胺和亚胺结构化学性质不稳定（2）性质遇酸碱受热，可水解开环失效 1,2和4,5开环（3）用途：失眠、抗焦虑、抗癫痫（4）作用机制：与中枢苯二氮卓受体结合（5）代谢N上去甲基、3位羟基化代谢物仍有活性奥沙西泮2.奥沙西泮（精）化学名：5-苯基 -3-羟基 -7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2- 酮（1）地西泮代谢产物，3OH ，为手性碳，右旋体强，用外消旋体性质: 同地西泮酸性溶液加热可水解开环水解产物含芳伯氨基，重氮化后与萘酚偶合生成橙色与地西泮的区别用途：适用老年人3.艾司唑仑（精）区别是拼入三氮唑化学名：6- 苯基-8- 氯-4-H-1,2,4-三氮唑4,3-a 1,4- 苯并二氮杂性质：酸性、室温 5，6位水解，碱性可逆闭环4.阿普唑仑（精）区别是1位甲基取代化学名：1-甲基-6- 苯基-8- 氯-4-H-1,2,4-三氮唑4,3-a 1,4- 苯并二氮杂4羟基的代谢产物有抗焦虑活性8.劳拉西泮9.三唑仑（精I）10、咪达挫仑：三唑环与苯并二氮环在1、2位冰环的药物11、依替唑仑：通过对大脑边缘系统尤其是扁桃体，抑制网状结构激活系统而和产生镇静催眠作用（二）构效关系 7位引入吸电子基（NO2）, 增强活性（如硝西泮） 3位氧化成羟基，副作用小（奥沙西泮）在1，2位拼合三唑环，增加稳定性，提高与受体的亲和力，活性提高（艾司唑仑等）5位苯环取代，产生药效重要基团之一4、5位拼入含养的噁唑环可增加药物的稳定性（如奥沙唑仑、卤沙唑仑，都为前药）7位有吸电子基团，活性增加，NO2BrCF3Cl二、其他类（非苯二氮类）1.唑吡坦（精）咪唑并吡啶类用途及特点：选择性与苯二氮1受体结合镇静催眠强，耐受性依赖性低2.佐匹克隆（一个手性中心，有旋光性，为消旋体，用艾司佐匹克隆P40）吡咯酮类第三代催眠药停药戒断症状，代谢物从唾液排泄口腔有苦味3、.丁螺环酮氮杂螺环癸烷双酮5HT1a受体激动剂，无催眠作用的抗抑郁药适用驾驶人员显效慢，需要2-4周4、酒石酸唑吡坦：咪唑并吡啶第十三章抗癫痫及抗惊厥药一、巴比妥类及其类似物（一）巴比妥类的基本结构丙二酸酯与脲的环状酰脲衍生物特点：5位双取代，增加脂溶性、降低酸性，产生活性有成瘾性，戒断症状，部分属于国家特殊管理的二类精神药品（精II）（二）主要药物1.苯巴比妥（精II）（1）化学名： 5乙基5苯基2,4,6 （1H,3H,5H）嘧啶三酮（2）性质：(内酰亚胺式即亚胺醇式)难溶于水，互变异构，形成内酰亚胺式显酸性，可与碱成钠盐，溶于水钠盐呈碱性，接触酸性药物或吸收二氧化碳，析出苯巴比妥（酸性弱于碳酸）配注射剂和药物配伍要注意环酰脲易水解开环（失效）pH 水解苯基丁酰脲使用粉针干燥保存含双缩脲结构，与铜盐（吡啶硫酸铜）反应显紫色含硫巴比妥，生成绿色区别含 S 或含 O（3）排泄速度：酸性尿中解离少，由肾小管再吸收，排泄慢，调节尿液pH可调节排泄速度（4）代谢：5位取代基的氧化，酰脲水解开环（5）作用：现主要抗癫痫2.异戊巴比妥5位异戊基易代谢，中时效3.硫喷妥钠是异巴比妥2位S取代脂溶性强，起效快，超短时间4.苯妥英钠（1）化学名：5,5-二苯基-2,4 -咪唑烷二酮钠盐（2）化学性质（与苯巴比妥类似，酰脲）水溶液吸收二氧化碳出现浑浊，应密闭保存水溶液碱性加热，水解开环生成氨基二苯乙酸和氨（3）具饱和代谢动力学特点代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性（4）药物相互作用（新考点）：氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加（需监测、个体差异给药）（5）新用途：除抗癫痫，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心率不齐磷苯妥英钠（前药）（代谢）苯妥英（起效）（氢氧化钠）苯妥英钠磷苯妥英：苯妥英的替代品，三线药物，用于癫痫小发作5、乙琥胺;癫痫小发作的首选药6、扑米酮：是将巴比妥类的2位羧基换成亚甲基，药物的2个主要代谢产物有活性，该药不是前药二、其他类1.加巴喷丁（属于GABA类似物）氨基丁酸的环状物2.拉莫三嗪（新）5苯基1,2,4-三嗪衍生物新型抗癫痫药，抑制脑内兴奋递质释放3.卡马西平（亚氨芪类）（1）化学名：5H二苯并b，f 氮杂 -5-甲酰胺（2）性质：室温、干燥稳定受潮片剂硬化，药效降低光照引起聚合和氧化，避光保存（3）代谢10氧代衍生物是奥卡西平4.奥卡西平（氧代卡马西平）同卡马西平，易从胃肠道吸收代谢活性产物是10,11 - 二氢-10 - 羟基卡马西平5.丙戊酸钠（脂肪酸类）化学名：2丙基戊酸钠作用机制：抑制GABA的代谢，广谱肝毒性，定期查肝功6、亚氨芪：二苯并氮杂卓类，卡马西平是美国批准的第一个该类药物7、丙戊酸：具有脂肪结构的抗癫痫药物 丙戊酸的主要药用衍生物有：丙戊酰胺、丙戊酸钠、丙戊酸镁8、丙戊酸镁：用于治疗各型癫痫9、氨己烯酸：不可逆抑制GABA氨基转移酶，S异构体作用强（和.加巴喷丁都属于GABA类似物）10、托吡酯：属于吡喃果糖衍生物，为GABAZ再摄取抑制剂第十四章抗精神失常药抗精神病、抗抑郁、抗狂躁症一、抗精神病药化学结构分类：五类（吩噻嗪、噻吨、二苯并环庚烯、丁酰苯、苯酰胺）（一）吩噻嗪类基本结构噻嗪（如氯丙嗪）构效关系：2位引入吸电子基团，增强活性（CF3 ClCOCH3HOH）2位乙酰基取代，降低药物的毒性和副作用10位N与侧链叔胺N间3C碳原子为宜侧链末端氮为叔胺，也可是杂环哌嗪1.盐酸氯丙嗪（冬眠灵）（图中缺少HCl）化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐性质：不稳定，易氧化，注射液加抗氧剂光毒化反应，2氯酚噻嗪特有的用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等2.奋乃静化学名：4-3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基-1-哌嗪乙醇本品有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6-8倍，可产生严重的锥体外系副作用，忌与肾上腺素合用性质：碱性可溶于稀盐酸光敏感易氧化，渐变色，避光保存前药：伯醇基成酯的前药（氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯）延长作用时间氟奋乃静：奋乃静2位Cl被-CF3取代3、三氟拉嗪（甲哌氟丙嗪）（二）硫杂蒽类：将C原子取代吩噻嗪环上10位N形成的噻吨类P416顺式活性强于反式1） 氯普噻吨2） 氯哌噻吨 （三）丁酰苯类及其类似物P4171、氟哌啶醇（下面有）三氟哌多：氟哌啶醇：Cl变成CF3螺哌隆：哌啶与咪唑酮的螺环化合物氟哌利多（氟哌啶）：神经安定镇痛术（四）苯酰胺类舒必利（下面有）（五）二苯并二氮卓类和苯并氧氮卓类1、氯氮平2、洛沙平（由2位N变成O取代）3、阿莫沙平（洛沙平脱甲基）：抗抑郁药4、喹硫平：精神分裂症和双极障碍急性燥狂相的短期治疗5、奥氮平：几乎无锥体外系，适用于各种精神分裂症奥氮平和盐酸氟西汀的复方是美国FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁的唯一药物6、利培酮：高选择性,减少锥体外系作用，适用于各种精神分裂症7、 帕利哌酮：利培酮的活性代谢物，药用外消旋体8、 盐酸齐拉西酮：P4219、 盐酸硫利达嗪：主要代谢产物美索达嗪和甲磺达嗪，都有生物活性（二）其他三环类（考纲无要求）（三）其他类1.氟哌啶醇 丁酰苯类化学名：1-（4- 氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1- 哌啶基-1-丁酮光照颜色变深副作用：锥体外系反应癸酸酯前药作用时间长2.舒必利苯甲酰胺类化学名：N-甲基-（1-乙基 2- 吡咯烷基）-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺性质：极易溶氢氧化钠、需避光吡咯烷 2位手性碳左旋体有活性，临床用消旋用途：抗幻觉、抗抑郁、止吐二、抗抑郁NA(去甲肾上腺素)：功能亢进躁狂症，功能低下抑郁症按作用机制分三类：（神经递质和酶）1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂2.5羟色胺重摄取抑制剂3.单胺氧化酶抑制剂（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂1、 二苯并氮杂卓类1） 丙咪嗪P422氮去甲基化得到地昔帕明2）氯米帕明由丙咪嗪2位Cl取代，起效快2、 二苯并环庚二烯类1）多塞平：E异构体抑制NE重摄取的活性较优2）盐酸阿米替林：化学名：N,N-二甲基-3-10，11二氢5H二苯并a,d 环庚三烯-5- 亚基-1- 丙胺盐酸盐代谢：首过效应，代谢物去甲替林有活性本品不良反应小于丙咪嗪3、 选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂瑞波西汀：耐受性好，副作用较少，S构型的副作用是R的2倍（二）5羟色胺重摄取抑制剂5羟色胺重摄取抑制剂类抗抑郁舍曲林有2个手性中心，市售S异构体3.氟西汀化学名：（） N-甲基- 3-苯基-3- （4 三氟甲基苯氧基） 丙胺盐酸盐代谢：N去甲基有活性，半衰期长4.盐酸帕罗西汀化学名：（3S）反式-3- 1,3 苯并二噁茂-5 基氧（基）甲基 -4-（4氟苯基）哌啶盐酸盐注意：停药易发生戒断反应，逐步减药5、 氯氟沙明：优点在于，既无兴奋、镇静作用，也无抗胆碱、抗组胺作用6、 氟伏沙明：光照产生Z异构体，无活性7、 西酞普兰：分子中有一个手性碳，外消旋体上市8、 艾司西酞普兰：西酞普兰的S异构体9、 盐酸帕罗西汀：两个手性中心，市售3S,4R 与大多数抗抑郁药一样，不能与单胺氧化酶抑制剂合用（三）单胺氧化酶抑制剂1、 吗氯贝胺结构中含吗啉选择性抑制单胺氧化酶A2、 苯乙肼、异卡波肼：结构复杂，毒性大，副作用多，限制了应用（四）新发展的抗抑郁药P4281、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂度洛西汀：2、去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药米氮平：是抗抑郁药米安色林的电子等排体三、抗狂躁症药碳酸锂结构：无机锂盐毒性：毒性与血药浓度有关，监测和急救最佳选择题6.苯巴比妥的化学名为A.5苯基2,4,6 （1H,3H,5H ） 嘧啶三酮B.5乙基5苯基1甲基2,4,6（1H,3H,5H）嘧啶三酮C.5乙基5苯基2,4,6（1H,3H,5H）嘧啶三酮D.5乙基5（1甲基丁基）2,4,6（1H,3H,5H）嘧啶三酮E.5乙基5（3甲基丁基）2,4,6（1H,3H,5H）嘧啶三酮答案:C 【答疑编号21140101】4548A.加巴喷丁B.拉莫三嗪C.奥卡西平D.吗氯贝胺E.碳酸锂配伍选择题D45.选择性单胺氧化酶抑制剂，治疗抑郁症A46.氨基丁酸环状衍生物，治疗癫痫C47.卡巴西平的10-氧代衍生物，治疗癫痫B48.5-苯基-1,2,4-三嗪衍生物，治疗癫痫【答疑编号21140102】多选题：63.以下哪些为国家特殊管理的类精神药物A.B.C.D.E.答案:ACD【答疑编号21140103】第十五章改善脑功能的药物用途：血管性痴呆和老年痴呆按作用机制分两类1）酰胺类中枢兴奋药2）胆碱酯酶抑制剂一、酰胺类中枢兴奋药结构特点：具五元环内酰胺，氨基丁酸衍生物。氨基丁酸1.吡拉西坦化学名：2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。作用机理不清，改善脑功能，对重度痴呆者无效中枢兴奋作用弱，副作用低。2.茴拉西坦吡拉西坦的结构类似物 其代谢产物N-茴香酰-GABA具促智作用二、胆碱酯酶抑制剂可增加脑内乙酰胆碱的含量 1.盐酸多奈哌齐化学名：2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-（ 1-苯甲基 ）-4-哌啶基甲基-1H-茚酮盐酸盐水溶性代谢途径是O-脱甲基用途：长效的老年痴呆对症治疗药物2.利斯的明 P434 氨基甲酸酯3.石杉碱甲生物碱类改善脑功能，老年痴呆；还可治疗重症肌无力4.氢溴酸加兰他敏4个环小儿麻痹后遗症，肌肉萎缩、重症肌无力。5、酒石酸利斯的明氨基甲酸酯类选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂三、N-甲基-D-谷氨酸受体拮抗剂1、盐酸美金刚：非竞争性的N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂 口服吸收良好，对各种痴呆症均有疗效四、其他结构类型的神经退行性疾病治疗药1、长春西汀：脑血管扩张药，抑制磷酸二酯酶活性2、盐酸倍他司汀：一种类组胺药物，在水中很容易溶解第十六章镇痛药概论1.作用机制：作用于阿片受体2.副作用：麻醉、抑制呼吸中枢称麻醉性镇痛药有成瘾性和耐受性麻醉药物管理条例（麻）3.与非甾体抗炎药镇痛作用机制（抑制前列腺素合成）有区别4.按来源分三类：吗啡类生物碱、半合成、合成类一、作用于阿片受体的镇痛药（一）吗啡类生物碱吗啡（酸性，加热）阿扑吗啡（稀硝酸）邻二醌（红色）盐酸吗啡（麻）化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物1.结构特点1）部分氢化菲，5个环稠合，刚性结构2）含有5个手性碳原子（5，6，9，13，14）3）天然来源吗啡 左旋体2.性质 1）两性化合物（盐酸盐）,3位酚羟基，呈弱酸，17位的叔胺呈碱性2）性质不稳定（3-OH），光照下易氧化变质碱性、铁离子、日光催化易氧化制剂和贮存酸性条件稳定（pH35），抗氧剂（亚硫酸氢钠）3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡阿扑吗啡（催吐）4）吗啡生物碱特有的呈色反应Marquis反应：甲醛硫酸 紫堇色Frhde 反应：钼硫酸紫色蓝色、绿色3.麻醉药物管理条例管理吗啡用：注射剂或者缓释片（二）半合成镇痛药 吗啡结构改造（3、6、7、8、双键、17位N） 1、羟基烷基化：6位羟基甲基化异可待因（作用强，毒性大，无药用价值） 3位羟基甲基化可待因（镇咳药）吗啡的十分之一盐酸羟考酮：P437无极量限制，镇痛作用无封顶效应，只受限于不能耐受的副作用2、盐酸钠络酮 N-烷基化和14-羟基化17-烯丙基取代的衍生物17位N上35 个C 取代基，镇痛作用降低，成为阿片受体拮抗剂。吗啡过量的解毒剂 对阿片受体的拮抗作用强度依次是u受体k受体受体3、羟基酯化：吗啡（3、6位羟基同时酯化）二乙酰吗啡（海洛因）（体内代谢）6-乙酰吗啡发挥作用4、6、14亚乙基桥衍生物P438蒂巴因（双烯结构）（加单烯烃反应）埃托啡二氢埃托啡（三）合成镇痛药 天然产物的结构简化，结构分四类1.吗啡喃类吗啡结构中去E环酒石酸布托啡诺（精II）N环丁甲基取代可形成依赖性镇痛、麻醉辅助2.苯吗喃类吗啡喃除去C环（代表：喷他左辛）3.哌啶类吗啡结构中仅保留A和D环（1）盐酸哌替啶（麻）必须在单胺氧化酶（MAO）抑制剂停止使用14d以上停止使用第一个合成类，活性低，成瘾性低。化学名：1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐性质：1）遇光变质，避光保存2）酯的结构，空间位阻，难水解代谢特点：口服首过效应，生物利用度低，注射给药。阿片受体激动剂（2）枸橼酸芬太尼（麻） 化学名：N-1-（2苯乙基）-4-哌啶基 -N-苯基- 丙酰胺枸橼酸盐哌替啶改造：酯换成电子等排体酰胺（3）阿芬太尼（4）瑞芬太尼：作用是阿芬太尼的20-30倍4.氨基酮类无吗啡类通常的吡啶环D环（1）盐酸美沙酮（麻）化学名：4,4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐化学性质：1）水溶性，不稳定，光照变质考点：6位手性碳，左旋活性右旋，用消旋体代谢与作用特点：1）作用时间长（N-氧化、N-去甲基、苯环羟基化、羰基还原，代谢产物都有镇痛活性）2）成瘾小，可替代疗法戒毒（2）右丙氧芬（麻）考点：两个手性碳1）右旋体 镇痛2）左旋体 镇咳用于解热镇痛复方制剂，有依赖性二、其他合成类1.盐酸布桂嗪（麻）结构：哌嗪，苯丙烯，丁酰基作用特点: 显效快（10），有成瘾性显效快，注射10min起效2.苯噻啶（书上无）三环（苯、环庚烯、噻吩） 哌啶H1受体拮抗剂，偏头痛 镇静3.盐酸曲马多结构环己烷2个手性碳考点：苯环和二甲氨基甲基呈反式成瘾性小，阻断疼痛的传导三、镇痛药的构效关系共同的结构特征三个部分与受体三点结合1）一个碱性中心，在生理pH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子a结合2）具有苯环，与受体平坦区b结合3）烃基部分（吗啡C15C16 ）凸出于平面，正好与受体凹槽C相适应药效团：苯基和哌啶环第十七章影响胆碱能神经系统的药物作用类型：两大类乙酰胆碱受体1）M2）N拟胆碱药受体激动剂抗胆碱药受体拮抗剂第一节拟胆碱药临床用途：使心率减慢，胃蠕动增加（胃肠道张力缺乏尿潴留），瞳孔缩小（青光眼）一、M胆碱受体激动剂（直接作用受体）二、乙酰胆碱酯酶抑制剂（间接，增加乙酰胆碱含量）一、M胆碱受体激动剂1.硝酸毛果芸香碱 化学名：4-（1-甲基-1H咪唑-5基）甲基-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐性质：1）生物碱，咪唑环N1和N3显碱性2）遇光易变质3）两个手性中心，右旋体缩瞳，治疗青光眼2.氯贝胆碱 氨基甲酸酯类3、乙酰胆碱：P446二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制剂乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，增强乙酰胆碱作用（拟胆碱药）临床作用治疗重症肌无力，青光眼老年痴呆症（在第15章）1)毒扁豆碱（结构简化）溴新斯的明2）溴新斯的明化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵 性质：1）季铵极易溶于水，水溶液呈中性。2）氨基甲酸酯的结构在碱性水液中可水解。口服后在肠内大部分被破坏 3）碘解磷定：乙酰胆碱酯酶复活剂用于有机磷中毒解毒早期效果好，对于不同有机磷化合物的解毒作用不用第二节抗胆碱药抗胆碱药受体拮抗剂M：加快心率、散瞳、解痉N2：肌松药一、M胆碱受体拮抗剂解痉、散瞳、心动过缓分类：莨菪生物碱、合成类（一）莨菪生物碱1.硫酸阿托品化学名：-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物结构特征：莨菪醇和莨菪酸成酯，又称莨菪碱莨菪醇有3个手性碳，但C1、C3、C5内消旋不产生旋光，有船式椅式两种稳定构象 莨菪酸1个手性碳，天然来源S构型，提取时消旋化 左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，阿托品为外消旋体性质：叔胺 碱性较强 酯的水溶液在弱酸性，近中性较稳定碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸制剂调pH3.54作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳毒性：毒性大，可透过血脑屏障和胎盘2.氢溴酸东莨菪碱 与莨菪碱（阿托品）区别：在6,7位有一氧环作用：麻醉前给药，晕动病，震颤麻痹，有机磷农药中毒3.氢溴酸山莨菪碱区别：6OH（山莨菪醇）天然左旋，合成消旋体（6542）6-羟基增加了药物的极性,使难于透过血脑屏障无中枢兴奋症状抗休克、解痉4.丁溴东莨菪碱 （）（图中少了一个Br）来源：东莨菪季铵化（N丁基）季铵，对中枢作用弱，解痉（胃、胆、肾）5.氢溴酸后马托品（书上无）合成的抗胆碱药，效力快而弱构效关系1）6位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱2）6，7位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。中枢作用强度顺序是：东莨菪碱（氧桥）阿托品山莨菪碱（羟基）6、P450噻托溴铵：由托品酸改造为二噻吩羟基乙酸衍生而来7、异丙托溴铵：不能进入中枢，不呈现中枢作用，平喘药有讲（二）合成类解痉药通式：一端N，另一端大的环状结构X为酯（COO）或醚（O）溴丙胺太林 化学名：溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵 特点：季铵化合物，中枢副作用小，治胃肠溃疡二、N2胆碱受体阻断剂（肌肉松弛药）NN1：神经节（降压药），N2：神经肌肉（肌肉松弛）1.按临床应用可分为1）中枢性肌松药2）外周性肌松药2.外周按其作用方式可分为1）去极化型肌松药2）非去极化型肌松药1.去极化型肌松药 激动受体，使终板膜长时间去极化，骨骼肌松弛2.非去极化型肌松药 （大多数药）对受体无激动作用，阻断乙酰胆碱的信号传递作用，使骨骼肌松弛（一）去极化型肌松药氯琥珀胆碱化学名：二氯化2,2-（1,4-二氧-1,4-亚丁基）双（氧）双N,N,N-三甲基乙铵二水合物。性质：具有酯结构，固体稳定，碱性条件下易被水解，生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸。不能与碱性药物如硫喷妥钠合用体内代谢：迅速被胆碱酯酶水解，持续时间短，生成胆碱和琥珀酸本品为去极化型外周骨骼肌松弛药，不能和碱性药物，如硫喷妥钠合用（二）非去极化型肌松药分为异喹啉类和雄甾烷类1.苯磺酸阿曲库铵1）双季铵结构两个季铵氮原子间相隔13个原子2）季铵氮上有较大的基团3）Hofmann消除反应，副作用小4）4个手性中心，由于对称，异构体少5）临床用顺曲库铵 ，1R，1R Cis（顺式）2.泮库溴铵（属于甾烷类N胆碱受体拮抗剂代表）结构特点：具雄甾母核在A环和D环，各存在一个乙酰胆碱样的结构大手术首选3、多库氯铵：起效慢、维持长、长效药物4、米库氯胺：起效快，时间短，短效药物最佳选择题13.下列有关莨菪类药物构效关系的叙述，哪个是错的A.阿托品结构中6，7位上无三元氧桥B.东莨菪碱结构中6，7位上有三元氧桥C.山莨菪碱结构中有6羟基D.中枢作用：阿托品东莨菪碱山莨菪碱E.中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱【答疑编号21170101】答案：D配伍选择题【2124】A.右丙氧芬B.盐酸美沙酮C.盐酸曲马多D.盐酸钠洛酮E.酒石酸布托啡诺21.吗啡类中毒的解毒剂，但不能用于戒毒【答疑编号21170102】答案：D22.其右旋体可镇痛，而左旋体主要用于镇咳【答疑编号21170103】答案：A23.结构中环己烷1、2位两个取代基呈反式【答疑编号21170104】答案：C24.可用于替代疗法戒毒治疗【答疑编号21170105】答案：B多选题：58.以下需按麻醉药品管理的镇痛药是【答疑编号21170106】 答案：BCDE第十八章影响肾上腺素能神经系统的药物 交感神经的神经递质 生理效应及分类肾上腺素能受体第一节拟肾上腺素药物药理作用 激动1 受体兴奋（血压，抗休克 ）激动中枢2（降血压）激动1 受体（强心，抗休克）激动2 受体（平喘，改善微循环，25章）冰毒（去氧麻黄碱）：第一类精神药品管理P459摇头丸（二亚甲基双氧安非他明）：第一类精神药品管理去甲伪麻黄碱：第二类精神药品管理受体激动剂：重酒石酸去甲肾上腺素、肾上腺素、重酒石酸间羟胺、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱受体激动剂：P460盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、盐酸异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗、硫酸特步他林、盐酸克伦特罗、富马酸福莫特罗基本结构 苯乙胺肾上腺素儿茶酚胺一、儿茶酚类拟肾上腺素药物1.肾上腺素 儿茶酚胺基本结构3,4-二羟基苯乙胺易氧化一个手性碳（内源性的是R构型左旋体）左旋体，放置会外消旋化，注意pH作用: 受体激动作用，抗休克、哮喘2.重酒石酸去甲肾上腺素 化学名：（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物化学性质：易氧化 具有邻苯二酚（儿茶酚），共性 遇光、空气、碱性、金属离子易氧化，产物为红色的去甲肾上腺素红，继而氧化为棕色的多聚体。一个手性碳，临床上用R构型（左旋体），比S构型（右）活性强，加热会消旋化失效配制和储存避加热代谢拟肾上腺素药物的代谢有类似性3.盐酸异丙肾上腺素 化学名：4- （2-异丙氨基-1-羟基）乙基 -1,2-苯二酚盐酸盐特点：有1个手性碳，左旋活性 右具有儿茶酚胺结构易氧化制剂加抗氧剂、避金属离子、避光口服无效， 只激动 受体，支气管扩张、兴奋心脏4.盐酸多巴胺化学名：4-（2- 氨基乙基 ）-1，2-苯二酚盐酸盐儿茶酚胺结构易氧化变色多巴胺受体激动剂，体内合成去甲及肾上腺素的前体 被酶代谢（单胺氧化酶和儿茶酚氧甲基转移酶），口服无效。 极性大，不产生中枢作用5.盐酸多巴酚丁胺化学名：4-2-1- 甲基-3-（4-羟苯基） 丙基 氨基 乙基 -1，2-苯二酚盐酸盐1个手性碳，两个异构体，均激动1受体（S）左旋体激动1受体，(R)右旋体拮抗1受体，故用消旋体二、非儿茶酚类拟肾上腺素非3,4-二羟基苯乙胺1.重酒石酸间羟胺 两个手性碳 加强心脏收缩，抗休克 2.盐酸克仑特罗 结构：3，5二氯 ，不易氧化，N叔丁基不易被酶甲基化，口服有效作用：松弛支气管治哮喘俗名“瘦肉精”3.盐酸氯丙那林(书上无)结构类似异丙肾上腺素，苯环邻Cl受体激动剂，治疗哮喘规律：治疗哮喘，N上取代基为叔丁基，异丙基苯丙胺结构，冰毒原料。属特殊管理！盐酸麻黄碱化学名：（ 1R ,2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐化学性质：碱性,成盐易溶于水）无酚羟基结构，性质稳定，不易氧化支气管扩张可平喘，减轻鼻充血6、沙丁胺醇：P461氮上取代为叔丁氨基，属于短效2受体激动剂外消旋体，常用硫酸盐R左旋体对2受体的亲和力较大 ，盐酸左沙丁胺醇7、沙美特罗：长效2受体激动剂，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物8、硫酸特布他林：间二酚的衍生物，连续静脉滴注本品，可激动子宫平滑肌2受体，抑制子宫收缩，预防早产9、富马酸福莫特罗：长效2受体激动剂，药效高，用量少，临床用外消旋体三、用于抗高血压的拟肾上腺素药物受体激动剂（抑制交感神经冲动输出，血压 ）可乐定（P472） 甲基多巴（P471） 第二节 肾上腺素受体拮抗剂（、）一、受体拮抗剂血管舒张，降血压1.盐酸哌唑嗪 化学名：1-（4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（2-呋喃甲酰）哌嗪盐酸盐性质：盐，但不溶水2.盐酸特拉唑嗪 生物利用度高，时间长 二、受体拮抗剂治疗心律失常、心绞痛、高血压，词尾“洛尔”按亲和力分三类：非选择性 对1 2均阻断选择性 对 1阻断非典型的 对1和 均阻断（一） 非选择性受体阻断剂从异丙肾上腺素衍生来，芳氧丙醇胺结构1.盐酸普萘洛尔 芳氧丙醇胺结构化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐性质： 盐酸盐，溶水，水溶液酸性一个手性碳 ，S左旋体作用R， 用消旋体光、酸性，异丙氨基氧化生物碱试剂（硅钨酸）红色沉淀主要缺点：脂溶性大，易产生中枢效应，引起支气管痉挛和哮喘用于早搏、高血压、心绞痛2.索他洛尔（新）盐酸索他洛尔：1受体拮抗剂3、卡维地洛：非选择性1、2、1受体拮抗剂，临床用外消旋体，用于高血压治疗4、马来酸噻吗洛尔：P465已经作用最强的非选择性受体拮抗剂，我国常用其滴眼剂，用于降低眼内压，治疗青光眼（二）选择性1受体阻断剂作用于心脏，副作用小1.阿替洛尔 结构：芳氧丙醇胺对氨酰基苯用途：作用快速，持久2.酒石酸美托洛尔 结构：芳氧丙醇胺对甲氧乙基苯对呼吸道的影响较小3、艾司洛尔：超短效1受体拮抗剂，利用软药设计原理4、富马酸比索洛尔：特异性最高的1受体拮抗剂之一强效、长效1受体拮抗剂，对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利P464第十九章抗心律失常药第五篇心血管系统药物按治疗用途分类：分6章抗心率失常、抗心力衰竭、抗高血压、血脂调节、抗心绞痛、利尿各种作用机制受体、酶、离子通道（考点）一药多种用途特指治疗心动过速型的心率失常按电生理规律和药物作用机制分四类：（表）I：钠通道阻滞剂（IA、IB、IC）II：-受体阻断剂（P463）III：钾通道阻滞剂IV：钙通道阻滞剂（P477抗高血压）一、钠通道阻滞剂1.奎尼丁抗疟药奎宁的非对映异构体奎宁抗疟药（3R, 4S, 8S, 9R）奎尼丁（3R, 4S, 8R, 9S） 抗疟药，大量服用，会发生蓄积而中毒还是钠通道拮抗剂2.盐酸普鲁卡因胺麻醉药普鲁卡因（酯）结构改造（酰胺），抗心率失常代谢产物N乙酰化半衰期长，使用注意3.盐酸利多卡因是麻醉药，后用作抗心率失常N脱单乙基代谢物对中枢毒性大4.盐酸美西律化学名：1-（2,6- 二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐结构类似利多卡因，醚键代替酰胺键抗心律失常、局麻双重作用碱性尿中解离度小，血药浓度升高，注意不和碱性药物合用5.盐酸普罗帕酮 Ic类抗心律失常化学名：3-苯基 -1-2-3-（丙氨基）-2-羟基丙氧基 苯基-1-丙酮盐酸盐R和S 两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性代谢产物5羟基化 N去丙基产物 有活性血药浓度个体差异大，应个体化给药 二、钾通道阻滞剂1、盐酸胺碘酮化学名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3,5-二碘苯基）甲酮盐酸盐代谢产物氮脱乙基 有活性，作用时间长碘原子影响甲状腺素代谢2、多非利特：特异性的钾通道阻滞剂P468第二十章抗心力衰竭药作用机制：加强心脏收缩力，又称强心药一、强心苷类的代表药（抑制NA、K-ATP酶的活性，临床病房监测使用）1.地高辛结构特点：强心甾烯和3个糖的苷不宜和酸、碱类药物配伍2.去乙酰毛花苷结构特点：强心甾和4个糖的苷速效，适用于急性发作二、磷酸二酯酶抑制剂正性肌力药1.氨力农联吡啶衍生物治疗严重心力衰竭2.米力农化学名：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-（3,4-联吡啶）-5-甲腈氨力农基础上发展的，作用强第二十一章抗高血压药按作用部位和作用方式分七类一、中枢性降压药（可乐定等）二、作