抗肿瘤靶向治疗研究概况

.抗肿瘤靶向治疗研究概况肿瘤具有发病率高、隐蔽性强及致死率高等特点，随着全球人口不断增长与老龄化的加剧，癌症已经成为人类健康的第一杀手。肿瘤作为人类健康第一杀手，抗肿瘤药物市场自然也是全球第一大药物市场，据IMS数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，其中以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%，美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。2010年-2015年（截至2015年9月）FDA批准上市的抗肿瘤新药总数为73个，抗肿瘤新药的适应症主要集中在白血病、非小细胞肺癌和乳腺癌（见表1和表2）。 图1 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药 图2 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药适应症FDA批准上市的抗肿瘤新药中以靶向治疗药物为主，但自2012年开始上市批准数量已呈逐渐下降趋势。图3 2010-2015年(截至2015年9月)不同种类抗肿瘤药物批准上市情况对比靶向治疗1990年代开始研究，1997年首个经美国FDA批准上市的肿瘤分子靶向药物利妥昔单抗进入临床，使BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%一跃到了89%。这类药物的关键在于治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路，称之为癌症药物的第二次革命。靶向治疗是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。当前肿瘤分子靶向药物家族不断发展壮大。按作用靶点，可将分子靶向药物分为细胞信号转导抑制剂、抗血管生成剂、凋亡激动剂和细胞周期抑制剂等。按照药物分子大小，可分为大分子和小分子化合物。依据作用靶点的多少，又可分为单靶点和多靶点药物。（抗肿瘤靶向药物信息见表1）分子靶向药物是针对影响肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段，或者一个基因产物而设计的。这些物质与肿瘤的发生和发展明确相关，在正常组织不表达或低表达。对肿瘤细胞有高度特异性，对正常组织无损伤或损伤较轻。已上市的分子靶向药物主要针对肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体），如细胞膜分化相关抗原（CD20、CD33、CD52、CD117等），细胞信号转导分子如表皮生长因子及其受体和血管内皮生长因子及其受体上的酪氨酸激酶，法尼基转移酶以及基质金属蛋白酶等。（部分靶向药物的作用机制见表2）1. 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用作用过程 IgG抗体与靶细胞表面的抗原决定簇特异性地结合； 之后自然杀伤细胞（NK细胞）借助其表面相应的受体与结合于靶细胞上的IgG Fc段结合； 活化的NK细胞释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质杀伤靶细胞； 靶细胞发生细胞凋亡，抗体被肝处理。.表1抗肿瘤靶向药物信息分类药物名称作用靶点治疗领域备注原研公司大分子药物单克隆抗体利妥昔单抗B淋巴细胞表面CD20抗原B细胞非霍奇金淋巴瘤人-鼠嵌合型IgG1罗氏曲妥珠单抗表皮生长因子受体-2转移性乳腺癌人源化IgG1罗氏吉妥珠单抗淋巴CD33抗原急性髓样白血病人源化IgG4（已退市）辉瑞阿伦珠单抗淋巴CD52抗原慢性B-细胞淋巴白血病人源化IgG4拜尔替伊莫单抗（肿瘤单抗偶联物）B淋巴细胞表面CD20抗原非霍奇金氏淋巴瘤鼠嵌合性IgG1，做为放射性111铟和90钇的载体（利妥昔的替代）Biogen Idec泊特佐米单抗蛋白酶、B淋巴细胞表面CD20抗原多发性骨髓瘤N/A拜尔托西莫单抗（肿瘤单抗偶联物）B淋巴细胞表面CD20抗原阳性滤泡非霍奇金氏淋巴瘤鼠嵌合性Ig2a，做为131碘的载体葛兰素史克西妥昔单抗表皮生长因子受体晚期转移性结肠癌人-鼠嵌合性IgG1百时美施贵宝贝伐珠单抗血管内皮生长因子直、结肠癌或胰腺癌人源化IgG1罗氏帕尼单抗表皮生长因子受体结肠癌人源化IgG2安进伊匹单抗阻断CTLA-4活性黑色素瘤N/A百时美施贵宝尼妥珠单抗表皮生长因子受体鼻咽癌人源化IgG1百泰生物奥法木单抗B淋巴细胞抗原CD20抑制剂B细胞淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区B细胞淋巴瘤；多发性硬化症；视神经脊髓炎；非霍奇金淋巴瘤；天疱疮；类风湿关节炎Genmab A/S小分子化合物细胞信号转导抑制剂伊马替尼表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂慢性脊髓性白血病诺华吉非替尼表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌阿斯利康埃罗替尼表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌罗氏埃克替尼表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌浙江贝达阿法替尼表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者Boehringer Ingelheim Corp（勃林格殷格翰公司）克唑替尼ALK抑制剂ALK阳性非小细胞肺癌辉瑞色瑞替尼ALK抑制剂ALK阳性非小细胞肺癌诺华VemurafenibRaf、MEK 激酶抑制剂黑色素瘤罗氏DabrafenibRaf、MEK 激酶抑制剂黑色素瘤诺华TrametinibRaf、MEK 激酶抑制剂黑色素瘤诺华依维莫司mTOR 抑制剂神经内分泌肿瘤肾癌乳腺癌等诺华坦罗莫司mTOR 抑制剂神经内分泌肿瘤肾癌乳腺癌等惠氏VismodegibHedgehog 信号通路抑制剂局部进展或转移性基底细胞癌基因泰克血管生成小分子药物血管抑素血管生成抑制剂骨髓增生异常综合征卡西沙利度胺血管生成抑制剂骨髓增生异常综合征Celgene来那度胺血管生成抑制剂骨髓增生异常综合征Celgene多靶点药物索拉非尼酪氨酸激酶和VEGF的双重抑制剂晚期肾癌,原发性肝癌晚期转移性的分化型甲状腺癌拜耳舒尼替尼VEGFR1-3干细胞因子受体KitFms 样酪氨酸激酶Flt3CSF-1R 以及胶质细胞源性神经营养因子受体RET晚期肾癌和伊马替尼耐药的胃肠间质肿瘤,胰腺神经内分泌肿瘤的治疗辉瑞尼洛替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂慢性脊髓性白血病针对格列卫的耐药性诺华达沙替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂慢性脊髓性白血病针对格列卫的耐药性百时美施贵宝帕唑帕尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂晚期肾细胞癌葛兰素史克阿西替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂晚期肾细胞癌辉瑞凡德他尼选择性的 VEGFREGFR及RET激酶抑制剂成人无法手术切除的局部进展或转移性甲状腺髓样癌阿斯利康卡博替尼血管内皮素生长因子2VEGF2 和MET转移性甲状腺髓样癌美国Exelixis瑞戈非尼多激酶抑制剂转移性结直肠癌进展期胃肠间质肿瘤拜耳拉帕替尼EGFR/HER2 的双靶点酪氨酸激酶抑制剂中晚期转移性乳腺癌,特别是HER2 阳性的晚期或转移性乳腺癌葛兰素史克其他Bortezomib（硼替佐米）蛋白酶体抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤等LeukoSite IncCarfilzomib蛋白酶体抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤等耶鲁大学表2 部分靶向药物的作用机制分类靶点代表药物作用机制作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体B淋巴细胞抗原CD20利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗补体依赖性细胞毒性(CDC) 在抗体依赖的细胞毒作用中，抗体的Fc片段与效益细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞) 上的受体结合，激活T细胞的细胞毒作用。抗体依赖性细胞毒性(ADCC) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用是指表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。B淋巴细胞抗原CD52阿来珠单抗作用于表皮生长因子受体血管内皮生长因子的抗肿瘤单克隆抗体EGFR西妥昔单抗两者都与内源性的配体竞争结合EGFR 的胞外区，抗原抗体结合后的复合物内化，而并不活化内在的酪氨酸激酶活性，同时下调了细胞表面的受体。因此，EGFR 信号转导通路被阻断帕尼单抗HER2 蛋白曲妥珠单抗靶向结合HER2 蛋白的细胞外区，通过减少PI3K、MAPK 等信号通路的传导，杀伤肿瘤细胞，诱导细胞凋亡VEGF贝伐珠单抗靶向结合VEGF，阻断VEGF 与VEGFR1 及VEGFR2 的结合，从而阻断了血管生成的信号作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体B淋巴细胞抗原CD33吉妥珠单抗与CD33结合后被细胞迅速内化，在溶酶体的酸性pH 条件下释放出活性药物卡其霉素，使双链DNA 裂解，抑制肿瘤增殖酪氨酸激酶抑制剂C-KIT(CD117)伊马替尼酪氨酸激酶能催化底物的磷酸化，在细胞内传递信号，激发髓系细胞增殖，导致慢性髓性白血病（CML）的发生；酪氨酸激酶的活性部位都有一个ATP结合口袋，而酪氨酸激酶的活性即是通过催化ATP转移磷酸基团到底物的酪氨酸残基上。即蛋白激酶的磷酸化；伊马替尼通过与ATP竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之因无ATP而失去磷酸来源，无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，达到切断信号传导的目的。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸基酶阻断剂吉非替尼、埃罗替尼EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可以通过与EGFR的ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而通过AKT和MAPK途径阻断参与肿瘤生长与转移的EGFR信号转导通路，并通过血管生成相关的信号途径，抑制肿瘤新生血管生成。多靶点抑制剂Raf激酶、VEGFR、血小板衍生生长因子受体、Flt-3、C-KIT、RET受体酪氨酸激酶索拉非尼一方面通过上游抑制受体酪氨酸激酶KIT 和FLT3，以及下游抑制RAF/MEK/ERK 途径中丝氨酸苏氨酸激酶，从而阻断细胞信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞增殖生长；另一方面通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，以及下游抑制RAF/MEK/ERK 途径中丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制新生血管的形成、切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的VEGFR-2、C-KIT、PDGFR-、FLT3舒尼替尼通过抑制VEGF、PDGF、FLT 和KIT 的功能，在抑制肿瘤细胞增殖的同时，有很强的抗血管生成作用。该药一线治疗转移性肾癌比传统的干扰素治疗能2 倍延长病人的无进展生存时间HER-1、HER-2、EGFR拉帕替尼抗HER2（ErbB2）和EGFR（ErbB1）的双重酪氨酸激酶抑制剂。抗ErbB2 单抗与ErbB2 受体胞外结合域进行特异结合，抑制ErbB2同源二聚化，达到阻断下游信号传导的目的从全球抗肿瘤靶向治疗药物（包括在研、临床及上市）的靶点来看，以B淋巴细胞抗原CD20最多，此外还包括肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、TNF-受体、血管内皮生长因子(VEGF)配体、Erbb2酪氨酸激酶受体等（具体见表3）。表3 抗肿瘤靶向药物中20个主要靶点分布靶点数量/个靶点数量/个B淋巴细胞抗原CD2043周期蛋白依赖性激酶8Erbb2酪氨酸激酶受体36雄激素受体8TNF-配体36拓朴异构酶I7VEGF配体21谷氨酸羧肽酶II7TNF拮抗剂21糖皮质激素受体7表皮生长因子受体18磷酸肌醇3-激酶6II型肿瘤坏死因子受体16DNA聚合酶6拓朴异构酶II11程序性细胞死亡配体15VEGF受体10磷脂酶A25布罗莫结构域蛋白质10DNA甲基转移酶5