免疫性血小板减少症

.免疫性血小板减少症【概述】免疫性血小板减少症”（immune throm-bocytopenia,ITP)是儿童期最常见的骨髓相对正常的、皮肤黏膜出血为主要表现的血小板减少性（血小板数10010/L）出血性疾病。既往曾被称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenicpurpura)或免疫性血小板减少性紫癜（immune throm-bocytopenic purpura),目前国际儿童ITP工作组已经建议使用“immune(免疫性）”以强调本病由免疫介导而发病，避免使用特发性（idiopathic)；由于许多患者仅有血小板减少而无出血体征，紫癫（purpura)也被取消，故目前称为免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia)。ITP分为原发性ITP和继发性ITP两类：原发性ITP(primary ITP)是指暂未找到特殊致病原因的单纯性血小板减少；继发性ITP（secondary ITP）是指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。继发性ITP包括药物诱导、狼疮相关性以及继发性ITP（HIV相关性、HCV相关性、幽门螺杆菌感染相关性）等。此处特指原发性ITP。本病见于小儿各年龄时期，36岁为高发年龄；年幼儿中以男性为主、学龄期男女发病相同、年长儿以女性居多。冬春季高发、夏秋季为发病低谷。【病因及发病机制】早在1950年William Har-riglon给自己注射了慢性ITP患者血液引起自身出现了免疫性血小板下降，从此ITP的神秘面纱被逐步揭开。经过半个多世纪探索，人们了解到了免疫失耐受（immune failure tolerance)即免疫活性细胞接触抗原性物质时从无应答状态改变为异常应答的免疫状态，是其发病机制。虽然免疫提呈细胞、体液免疫和细胞免疫共同参与ITP机制，异常T细胞扩增可能是自身免疫反应的本质：吞噬细胞在其表面表达了血小板表位（抗原决定簇）并分泌细胞因子刺激、启动了原始CD4T细胞产生特异性克隆是关键步骤；CD4Th细胞参与了自身免疫B细胞反应，诱使B细胞产生针对血小板表面膜糖蛋白复合物GPb/la和GPIb/X等的抗体，导致血小板与网状内皮细胞系统中的组织吞噬细胞表面Fey受体结合，使血小板被内吞、降解清除。同时T细胞介导的细胞毒性作用和NK细胞也参与了ITP发病和持续发病。近年来的研究还证实了巨核细胞分化成熟不良、血小板生成减少也是其致病机制之一。有研究发现：TPO的反馈调节机制受到了干扰，TPO水平和4口口血小板数量非相关；GPIb/Ia或GPIb/IX的表面抗原同时表达于巨核细胞和前体巨核细胞表面，它们同样被自身抗体识别从而导致了巨核细胞生成、成熟、释放的异常；自体来源的骨髓巨核细胞和慢性ITP患者的CD8T细胞共同孵育后会形成异常巨核细胞，导致血小板生成不良；患者的巨核细胞的超微结构分析提示了80%的成熟巨核细胞有凋亡或旁凋亡的现象等。在儿童ITP中，70%80%在发病前23周左右有明确的病毒感染史或疫苗接种史。病毒感染免疫接种诱发了一过性免疫异常反应（transit abnor-mal imuune reaction)，即当机体接触到外来病原后，机体针对这些病原微生物（细菌或病毒）抗原产生的抗体与血小板产生交又反应，引起血小板一过性的免疫破坏；随着病原体的清除ITP病情获得缓解，因此儿童患者多表现为在短期获得自发缓解的急性疾病过程。与ITP有关的病毒有EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、人类细小病毒B19、乙型肝炎病毒、腺病毒、风疹病毒等。而占所有患儿的10%20%的慢性、难治性ITP机制与成人起病基本相同，呈现出持续自身免疫异常状态，需要进行免疫干预治疗。目前已经确定与ITP发生有关的病原体包括人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、幽门螺旋杆菌，其感染后引起机体的免疫状态紊乱，均被归为继发ITP范畴。【诊断】1.临床表现儿童ITP的临床表现常比较平静，多以皮肤或黏膜出血点、瘀斑或瘀点为主要表现，严重出血较少发生，可见内脏出血（消化道、鼻腔等），以颅内出血为表现的严重出血少见。若失血过多，则有贫血表现。对血小板输注无效，而对糖皮质激素及免疫球蛋白等免疫治疗反应良好。体格检查一般无肝脾肿大。2.实验室检查外周血涂片检查提示血小板计数l0010/L（至少2次)，血小板形态可轻度增大。急性出血时期或反复多次出血之后，红细胞及血红蛋白轻度减少，网织红细胞在大出血后可增多。骨髓细胞学检查：是针对不典型ITP或排除骨髓性疾病的必要检查。典型改变常提示骨髓增生活跃，巨核细胞增多及成熟障碍。建议在应用糖皮质激素进行治疗前进行该项检查。血小板相关抗体（platelet associated immunity globulin,PAlgG)是以人类组织相容性抗原（HLA）I类为抗原靶位的抗体，由于除了血小板，HLAI也表达于其他细胞表面或组织上，尽管这类抗体检测敏感性高，但特异性差，不能区分真正的抗血小板抗体与血小板表面非特异性吸附的IgG抗体，因此，目前已经不再作为ITP的辅助诊断指标。而另一种叫做血小板特异性抗体（platelet special antibody)是以血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）为抗原靶位的抗体，与前者相比较，其特异性较高，可区别免疫性和非免疫性的ITP，被推荐为诊断ITP的指标，但由于实验过程复杂而较少开展。促血小板生成素和网织血小板比例测定对区别血小板生成减少或破坏增加有一定意义。3.诊断标准至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常；脾脏一般不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍；排除其他继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查：MAI-PA：检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少。有助于ITP的诊断，但实验方法尚待标准化。TPO：可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO水平正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。HP、HIV、HCV检测。【鉴别诊断】目前尚无可以确诊ITP的“黄金指标”，须先排除其他导致血小板减少的原因。1.假性血小板减少症（pseudo thrombocytope-nia)是指由于试验技术或其他原因造成的血小板减少与实际不相符：即在全自动血细胞计数仪检测时发生错误，导致血小板计数下降；包括EDTA依赖性血小板减少症(由于EDTA盐抗凝血中EDTA诱导血小板中的特殊蛋白使血小板发生聚集）、白细胞周围的血小板聚集卫星现象（血小板黏附于成熟中性粒细胞周围）、血小板凝集块、大血小板、冷凝集性和药物诱发的假性血小板减少或者遗传性巨大血小板病。因此需要进行手工的末梢血涂片，在显微镜下检查排除。2.生成不良性血小板减少某些疾病可造成骨髓内生成血小板的巨核细胞减少从而导致血小板减少，比如急、慢性白血病、骨髓增生异常综合征、其他恶性疾病的骨髓侵犯、再生障碍性贫血等。上述疾病突出表现为骨髓巨核细胞减少，免疫治疗效果不佳，但血小板输注治疗有效。3.先天性血小板减少由于先天血小板异常造成血小板减少，如Wiscott-Aldrich综合征、巨大血小板病等。4.继发性免疫性血小板减少由于其他系统性免疫性疾病导致的免疫性血小板减少，如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等。在有相应免疫性血小板减少的同时伴有其他系统、器官的免疫损伤，比如厦口遇肾、脑、皮肤的病变。实验室检查提示在出现特异性血小板抗体的同时，也存在针对其他组织的特异性抗体。5.消耗性血小板减少由于非免疫因素的其他疾病造成血小板消耗性减少，如卡梅综合征：由于患者体内存在血管结构异常的巨大血管瘤而引起了血小板的消耗性减少；感染、创伤、肿瘤性疾病所致的慢性、亚急性、急性弥散性血管内凝血过程，也会引起血小板消耗性减少，常伴原发病表现及D-二聚体上升；血栓性微血管病性溶血性贫血，如溶血尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜，在血小板减少的同时常有血管内溶血和微血管功能不全的表现，如肾功能不全、抽搐等，乳酸脱氢酶常明显上升。6.分布异常性血小板减少人体内三分之一的血小板分布于脾脏，当各种原因（肝硬变、门静脉血栓等）引起脾脏增大时，会有更多血小板储存于脾脏，造成血小板分布异常性减少，也称为脾功能亢进。在大量液体和血制品输入时也会出现稀释性血小板减少。【疾病分型】1.根据病情持续时间分型（1）新诊断ITP（newly diagnosis ITP）：是指血小板减少持续时间小于3个月。（2）持续性ITP（persistent ITP):是指血小板减少持续时间在312个月之间。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。（3）慢性ITP(chronic ITP)：是指血小板减少持续时间大于12个月。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。2.重型ITP（severe ITP)指血小板1010/L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状，需要用其他提高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。3.难治性ITP（refractory ITP)指满足以下所有三个条件的患者：脾切除后无效或者复发；仍需要（包括但不限于）小剂量肾上腺皮质激素及其他治疗以降低出血的风险；除外其他血小板减少的原因，确诊为原发性ITP。【治疗】1.治疗目的是控制出血、减少血小板破坏，使血小板数量满足机体止血需要，而不是使血小板达到正常数量，即维持ITP患儿安全、不发生大出血是治疗的主要目的。2.治疗原则血小板3010/L，无出血表现，且不从事增加患者出血风险的活动，发生出血的危险性比较小，可不予治疗，仅观察和随访。若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。3.在下列临床过程中，血小板数的安全值分别为：（1）口腔科检查：血小板2010/L。（2）拔牙或补牙：血小板3010/L（3）小手术：血小板5010L。（4）大手术：血小板8010/L。4.一般疗法发病初期，应减少活动，避免创伤，重度者卧床休息。积极预防及控制感染，给予足量液体和易消化软食，避免口腔黏膜损伤。为减少出血倾向，常给予大量维生素C。局部出血者可压迫止血，若出血严重或疑有颅内出血者，应积极采取各种止血措施。5.临床观察和等待对血小板计数3010/L，无明显出血症状或体征，且近期无手术的ITP患者应动态监测血小板计数以及观察出血倾向，若有感染应积极控制感染。疾病自然病程：70%75%患者可在一年内缓解，之后5年内将有50%患者可以获得自发缓解。6.一线治疗（1）糖皮质激素：为ITP的一线治疗药物。国内外学者推荐的指征为血小板计数3010/L，或伴有明显出血症状或体征患者。泼尼松常规剂量12mg/(kgd)，最大量60mg/(m2d)初始可选择静脉点滴，待出血倾向改善、血小板有上升可给予口服（等剂量静脉换算）；血小板正常后缓慢减量至停药观察。若糖皮质激素治疗24周仍无反应者应尽快减量和停用，并寻找原因。目前国际推崇短期大剂量治疗方法。（2）静脉输注丙种球蛋白（intravenous immuno-globin，IVIg)：为重度出血或短期内血小板数进行性下降者选用。其作用机制为中和抗血小板抗体以及抑制其产生，有效率达75%。剂量：0.4g/（kgd）35天或1g/（kgd)2天，目前国际推崇0.81g/（kgd）12天。7.二线治疗目前主要的治疗方法有脾切除、利妥昔单抗（每周375mg/m2，持续4周）、TPO及其受体激动剂。8.三线治疗在一些小规模、无对照的研究中显示，一些免疫抑制剂单独应用或联合应用也会有效。这些药物包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯和环孢菌素，由于缺乏充分的安全性分析，仅用于对一线和二线治疗无效或不能应用的患者使用。9.严重型ITP的紧急治疗重症ITP患者（血小板数1010/L），如出现胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高患者血小板计数至安全水平（血小板数5010/L），此时可紧急输注浓缩血小板制剂，同时应用以下方法：静脉输注丙种球蛋白：每天1.0g/kg2天；甲基泼尼松龙冲击治疗：1530mg/(kgd)共用3天。对于急性失血导致症状明显的贫血者可输注浓缩红细胞。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、应用纤溶抑制剂等，如上述治疗仍不能控制出血，可以考虑使用人重组FV。10.疗效判断（1）完全反应（complete response，CR）：指治疗后血小板数10010/L且没有出血。（2）有效（response，R)：指治疗后血小板数（30100）10/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。（3）无效（no response，NR）：是指治疗后血小板计数3010/L或低于血小板最低值的两倍，或存在相关的临床出血，依赖于激素或其他治疗的患者也归为无反应。（4）复发（relapse）：是指有以下情况之一者：若患者原来为CR，当血小板数低于10010L或者出血；若患者原来为PR，当血小板数低于30x10/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。（5）糖皮质激素依赖（glucocorticoid depend-ent)：是指患者需要继续或反复给予糖皮质激素至少2个月，以维持血小板数在3010/L以上（或）以避免出血。关于治疗起效时间，国际儿童ITP工作组定义为从开始治疗到达到CR或R的时间，并建议在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。在定义NR或复发时，应至少检测两次，其间至少间隔1天。.