围孕期药物使用指南(张迅).ppt

2020/5/27,1,围孕期药物使用指导,四川大学华西第二医院四川省产前诊断中心张迅,2020/5/27,2,围孕期的概念,有关围孕期，至今尚未有确切的划分。一般认为围孕期指准备妊娠期，或计划妊娠期，即孕前期。在我国，结婚后的女性即进入围孕期。围孕期保健是指妊娠前后的一段时间的保健围孕期至少应该包括怀孕前三个月至怀孕后三个月,2020/5/27,3,围孕期的意义,生殖细胞发育成熟胚胎的早期发育,2020/5/27,4,生殖细胞的发育过程,2020/5/27,5,成熟期（减数分裂）,增殖期,生长期,2020/5/27,6,2020/5/27,7,生长期,增殖期,成熟期（减数分裂）,变形期,2020/5/27,8,孕前保健至少从准备怀孕前三个月开始进行孕前准备的目的之一是保证生殖细胞质量，不发生基因突变或染色体畸变孕前使用药物可能造成生殖细胞的遗传损伤,2020/5/27,9,孕前用药指导,孕前用药指导的目的是：避免药物对生殖细胞的遗传毒性，是生殖细胞发生遗传物质的损伤避免药物在体内蓄积或半衰期过长，药物的作用可能延续至怀孕期间，造成对胚胎的损伤孕前用药的情况：慢性疾病需要长期使用药物短期使用药物,2020/5/27,10,孕前长期使用药物的指导,如果病情允许停药，应当停药至少三个月或三次月经周期后怀孕如果是男方的疾病，病情不允许停药，则应该与相关科室医生配合，尽量选择对疾病有效，同时没有遗传毒性的药物如果是女方的疾病，病情不允许，则应该与相关科室医生配合，尽量选择对疾病有效，同时没有遗传毒性和胚胎毒性的药物必要时，建议不宜怀孕,2020/5/27,11,孕前短期使用药物的指导,多数药物短期使用不会造成生殖细胞的遗传损伤，但应当充分考虑药物的体内过程，避免药物作用延续至怀孕期间利巴韦林：药物进入体内后，可以进入红细胞，服药两月后在血中可以检测到药物。维生素A的衍生物：异维A酸夫妻双方服药后三个月内禁止怀孕阿维A酯-女方服药后至少两年内禁止怀孕维胺酯-女方服药后至少半年内禁止怀孕,2020/5/27,12,孕前避孕药的指导,长效避孕药物：停药三个月至半年怀孕短效避孕药物：停药后即可怀孕紧急避孕药物：经常使用应当至少停药三个月怀孕,2020/5/27,13,+,早期胚胎发育过程,2020/5/27,14,2020/5/27,15,植入（第7天）,2020/5/27,16,第2周末,2020/5/27,17,第8周,2020/5/27,18,11周,2020/5/27,19,第40周,2020/5/27,20,新的生命在孕妇体内孕育孕妇体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，造成了妊娠期妇女药物代谢动力学的变化。在此阶段，又难免会并发一些疾病，可能涉及到孕期用药进行治疗或是预防。但是，药物具有二重性，用药恰当疾病得以治愈或控制，用药不当可以给孕妇或胎儿带来危害。,妊娠期是妇女一生中的一个特殊阶段,孕期用药指导,2020/5/27,21,过去，人们认为胎盘是：“天然屏障”，可以保护胎儿不受药物影响。但反应停事件给人们在孕期用药敲响了警钟。回顾性调查说明，在早孕期服用过反应停的孕妇约1/3的新生儿发生畸形。药物致畸的最危险时间为胚胎受精后的20-35天，有的甚至是在这一阶段只服过一次药者。从此，推翻了胎盘是“天然屏障”的假说。但有人确走向了另一个极端，孕期拒绝用任何药物,2020/5/27,22,孕期用药的危害,致基因突变或染色体畸变：一般发生在卵裂的早期致畸性：药物的致畸主要是导致胎儿的解剖结构畸形，但也可能造成胎儿的功能和行为的改变，但这一改变很难被确认出生时大约2%的畸形是由于孕母暴露药物所致，但比例可能还要高非遗传性，可预防性，可控性,2020/5/27,23,2020/5/27,24,药物致畸的主要因素,2020/5/27,25,主要是指药物的药理作用、毒性和理化特性。即药物有什么作用；药物在动物试验中是否有致畸作用；其理化特性决定其是否容易通过胎盘等等。,药物的性质,2020/5/27,26,用药时的胎龄畸形发生关系,2020/5/27,27,各器官的致畸敏感期,2020/5/27,28,药物效应与剂量有很大关系，小剂量的药物可能只造成暂时的机体损害，而大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的机体损害。用药时间愈长和重复使用都会加重对胚胎或胎儿的损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于通过胎盘的量。,药物的剂量,2020/5/27,29,药物对机体的损害与机体的遗传因素有关。同样药物在动物与动物之间，动物与人之间有不同的影响。不同人因遗传素质不同，对药物的反应也不尽相同。如反应停人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比田鼠敏感700倍。所以，动物的致畸试验仅能作为参考。,机体对药物的亲和性,2020/5/27,30,药物半衰期与体内药物清除率的关系,2020/5/27,31,根据药物可能对胚胎或胎儿的危险性，美国药物和食品管理局于1979年根据动物试验和临床实践经验，将药物分为A、B、C、D、X五类：A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类。B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。多种临床常用药属此类。,药物的分类-按照药物对胚胎的危险性,2020/5/27,32,C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实。D类：临床有一定资料表明对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用。X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。,2020/5/27,33,FDA药物致畸性分类的提示,总的说来，孕妇治疗时值得警惕的药品至少在14（D类和X类）目前临床药物咨询的主要参考依据药物致畸性的判断主要根据动物试验和人类资料,2020/5/27,34,孕期用药的咨询程序及分析技巧,2020/5/27,35,详细了解药物情况,药物名称药物成分药理作用药物的性质药物对胚胎的危害药物的半衰期药物的剂型药物的使用情况,孕期用药的咨询,2020/5/27,36,药物半衰期与体内药物清除率的关系,2020/5/27,37,详细了解胚胎或胎儿发育时期,月经周期同房时间B超,判断比较准确的受孕时间,确定胚胎或胎儿的发育时期,2020/5/27,38,分析药物对胚胎或胎儿的影响,2020/5/27,39,提出医学建议,建议终止妊娠建议不宜继续妊娠建议可以继续妊娠,但必须进行产前诊断和监护建议可以继续妊娠,2020/5/27,40,案例一,某女，28岁，2006年7月5日末次月经平常月经周期30天就诊时间：2006年9月12日，诊断为早孕2006年8月7日开始，因病服用3天司巴沙星（半衰期为：17小时，10个半衰期为170小时，约7天），每次两粒，每天三次。,2020/5/27,41,案例二,某女，30岁。2005年3月25日末次月经平常月经周期28-30天就诊时间：2005年5月2日，诊断为早孕2005年4月10日服用过毓婷。,2020/5/27,42,案例三,某女，25岁，2006年9月2日末次月经平常月经周期30天就诊时间：2006年10月15日，诊断为早孕2006年5月开始，因患痤疮服用阿维A酸。,2020/5/27,43,案例四,某女，29岁，2004年11月7日末次月经平常月经周期25-28天就诊时间：2004年12月18日，诊断为早孕2004年10月7日，因感冒静脉输注病毒唑（利巴韦林）三天，剂量不详。,2020/5/27,44,案例五,某女，35岁，因月经不调，一直服用中药调经，至发现怀孕后停药。就诊时，无阴道出血，超声检查胚胎正常。,2020/5/27,45,妊娠期的合理用药是指在给孕妇用药之前，要了解妊娠期的药代动力学特点，充分考虑到给孕妇用药时，药物经过胎盘对胚胎、胎儿及新生儿的药理作用，正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而对孕妇所患疾病最有效的药物，在制定给药方案时应重视妊娠期特点，适时适量地用药，切忌滥用药物或该用药时而不用药。,妊娠期药物的选择原则,2020/5/27,46,用药必须有明确的指征并对治疗孕妇疾病有益，不宜滥用药物，可用可不用的药物宜不用。选用已证明对灵长目动物胚胎无害的药物。用药应清楚了解孕周，严格掌握剂量及持续时间；合理用药，及时停药。应考虑孕妇用药实际为母儿两人同时用药。,2020/5/27,47,有些药物虽然可能对胎儿有不良影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病，权衡利弊后仍需用药；当两种以上药物有同样疗效时，应选用对胎儿危害较小的一种药物或选择已用于临床多年并对其是否对胚胎或胎儿有不良影响已有临床资料证实的药物而少用或不用新上市虽然有动物实验资料但缺乏临床资料的药物。分娩时或哺乳期用药必须考虑到对新生儿的影响。,2020/5/27,48,抗感染药物在妊娠的整个过程中，孕妇难免发生细菌、真菌、病毒、寄生虫的感染，怎样选择抗感染药物对孕妇和胎儿都是至关重要的。1）抗生素大部分抗生素属于B类，一般来讲对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。但有些抗生素对胎儿的不良影响要引起重视。这些药物妊娠期不宜应用。,2020/5/27,49,青霉素类药物,青霉素GB青霉素V钾B卞星青霉素B阿莫西林B氟氯西林分类不清，孕妇慎用苯唑西林B氯唑西林B氨卞西林B,2020/5/27,50,头孢类药物,头孢氨苄B头孢拉定B头孢羟氨苄B头孢噻吩钠B头孢唑林钠B头孢克洛B头孢沙定不明确头孢替唑钠不明确头孢硫脒慎用,2020/5/27,51,氨基糖甙类药物,庆大霉素对听神经有毒性，D可致先天性耳聋卡那霉素对听神经有毒性，D可致先天性耳聋链霉素对听神经有毒性，D可致先天性耳聋,2020/5/27,52,喹诺酮类药物,环丙沙星、氧氟沙星等，多为C类18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女禁用。可以造成骨、关节畸形。,2020/5/27,53,其他常用抗生素,呋喃妥因G-6-PD缺乏的婴儿C有溶血氯霉素灰婴综合征、血小C板减少、肝损害红霉素B阿奇霉素B克拉霉素C螺旋霉素C,2020/5/27,54,磺胺类磺胺嘧啶（B）、磺胺甲恶唑（C）、周效磺胺（C）磺胺类药物在妊娠任何阶段都很快通过胎盘，但磺胺对有些动物可致畸，如大剂量应用可使大鼠发生唇裂及骨骼畸形。但对人类不致畸。磺胺类药物可能引起新生儿核黄疸，故近预产期时应避免使用。尤以可能发生新生儿黄疸更不宜使用，如葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症者。磺胺在乳汁中浓度低，对健康足月儿无明显影响，可以母乳喂养，但对早产儿、高胆红素血症及G-6-PD在服药期间应避免哺乳。,2020/5/27,55,氯洁霉素（B）为林可酰氨类药物。此类药物包括：林可霉素，克林霉素（氯林霉素、氯林可霉素、氯洁霉素）药物可以通过胎盘，但对胎儿无致畸报道。可进入乳汁，美儿科学会认为产后服药可以喂奶。,2020/5/27,56,异烟肼（雷米封）（C）孕期服用对母儿无害，无致畸作用。药物可进入乳汁，但哺乳期可以喂奶。乙胺丁醇（B）无致畸报道。此药是次于异烟肼的安全且对胎儿无害的抗结核药物。产后服药可以哺乳。利福平（C）对小鼠有致畸作用。人类用药后的胎儿致畸率为4.4%。除非病情严重否则孕期不必三种药同时应用。,抗结核药物,2020/5/27,57,妊娠期患霉菌性阴道炎比较常见，应用克霉唑（B）、制霉菌素（B）未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素（C）可致联体双胎；酮康唑（C）可对动物致畸，人类无证据，该药可从乳汁中排出，增加新生儿黄疸的机率，应慎用。,抗真菌药,2020/5/27,58,滴虫性阴道炎更为常见，对硝基咪唑类如替硝唑（B）、甲硝唑（B）的应用有争议。甲硝唑在动物有致畸，但临床未证实。故有人认为孕早期不宜应用该类药物，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁（X）致畸作用较肯定应禁用。而氯喹（C）的安全性相对较大，必要时其利大于弊。,抗寄生虫病药,2020/5/27,59,抗病毒药物的安全性临床资料不多。加之孕期孕妇感染病毒本身就可能引起胎儿宫内感染，造成流产、畸形、死胎、胎儿宫内发育迟缓等，因此孕期是否应用抗病毒药物治疗值得进一步探讨。常用抗病毒药物有：病毒唑（X）、阿昔洛韦（C）、更昔洛韦（C）等。,抗病毒药,2020/5/27,60,乙酰水杨酸（C）为常用解热镇痛药物。临床资料报道不一，虽均未发现有致畸作用，但有报道可能使胎儿发生宫内发育迟缓、死胎甚至新生儿死亡。也有报道分娩前一周使用小剂量乙酰水杨酸引起新生儿凝血功能不良出现轻度出血症状。孕晚期药物容易通过胎盘，且新生儿血中药物浓度较母血高。乳汁中浓度较低。,解热镇痛药,2020/5/27,61,扑热息痛（C）是孕期解热镇痛的首选药物。短期用一般治疗量是安全的。与乙酰水杨酸不同，此药不影响血小板功能。孕晚期不增加母儿出血的危险性。226例孕早期用药，未发现与致畸有关。个别报道发现新生儿先天性髋关节脱位的百分比稍高，原因不明。乳汁中浓度低，哺乳期可喂奶。,2020/5/27,62,阿司匹林D类本药容易通过胎盘，在动物试验中，妊娠早期使用可致畸胎，出现脊柱裂、头颅裂、面部裂、神经腿部畸形、以及中枢系统、内脏和骨骼发育不全。人类中也有使用本药后出现胎儿缺陷的报道。,2020/5/27,63,其他解热镇痛药对乙酰氨基酚B氨替比林C,2020/5/27,64,抗感冒药物,单纯复方抗感冒药物可能含有的成份：对乙酰氨基酚（B）、乙酰水杨酸、非那西汀（C）及咖啡因（B）、人工牛黄、氯苯那敏（扑尔敏）和苯海拉明。根据报道：非那西汀及咖啡因在孕期使用未见畸形率增加。但孕妇如果每天喝7杯以上的咖啡可能引起新生儿低体重。苯海拉明（B）妊娠早期使用本药婴儿腭裂、腹股沟疝和泌尿生殖系统畸形发生率有增多的可能性。抗病毒复方抗感冒药物：抗病毒成份金刚烷胺,2020/5/27,65,降血糖药妊娠合并糖尿病可能对孕妇和胎儿造成严重危害，其母婴死亡率仍处于高危妊娠中的较高水平。药物治疗时，应首先选择胰岛素，该药为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。胰岛素不进入乳汁。磺酰脲类降糖药如甲苯磺丁脲有致畸作用的报道；苯乙双胍（降糖灵）可使新生儿黄疸加重，这些药物均属D类药。而第二代磺酰脲类口服降糖药（格列本脲优降糖、格列吡嗪、格列齐特）缺乏对胎儿不良影响的临床资料，为孕期禁用药。,2020/5/27,66,肾上腺皮质激素泼尼松（强的松）、氢化泼尼松（强的松龙）属B类药，而地塞米松被列为C类药，其在动物试验中发现孕小鼠腭裂的发生率增加，但孕妇中未发现有致畸作用。妊娠期间需要长时间使用肾上腺皮质激素治疗的疾病不多见，这些疾病包括过敏性哮喘，自身免疫性疾病。而在妊娠期短期需要使用肾上腺皮质激素则是为了促进胎儿肺成熟。以上皮质激素均可通过胎盘，但只有地塞米松通过胎盘是不被代谢，故在妊娠期需长期使用皮质激素时多选用泼尼松或氢化泼尼松，而用于促进胎儿肺成熟时选用地塞米松。少量泼尼松和氢化泼尼松可进入乳汁，但可以哺乳。,2020/5/27,67,甲状腺激素类及抗甲状腺药物甲状腺素（A）用于治疗妊娠合并甲状腺功能低下者，药物通过胎盘的量极少，对母儿无害。,2020/5/27,68,抗甲状腺药物硫脲类（D）药物是临床应用的主要抗甲状腺药物。药物的作用是抑制甲状腺素的合成。妊娠期首选丙基硫氧嘧啶（D），药物可通过胎盘，对胎儿无致畸作用。孕12周以后胎儿甲状腺开始发育，如用药量过大，可造成胎儿甲状腺功能减退，影响胎儿脑及骨骼的发育，少数情况下胎儿甲状腺可肿大。故孕期应小剂量用药。药物可以进入乳汁。如哺乳期服药，应停止喂奶。他巴唑（甲硫咪唑-D）可能对胎儿有致畸作用，孕期不宜应用。,2020/5/27,69,维生素类药物维生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K及叶酸在妊娠期内都可服用。但必须在孕妇推荐剂量内使用,2020/5/27,70,维生素A过多：先天畸形，包括：泌尿道畸形、生长迟缓、骨骺愈合过早及中枢神经系统，心血管系统，面部异常，也可能发生先天性白内障维生素A缺乏：胎儿眼发育不良、骨骼生长的影响、睾丸和卵巢功能的维持,2020/5/27,71,维生素A的补充原则,孕妇对本药的需要量略有增加，但一日剂量不宜超过6000U在此剂量下，FDA对本药的妊娠安全性分级为A级如超过推荐膳食供给剂量，则FDA对本药的妊娠安全性分级为X级,2020/5/27,72,叶酸可预防神经管畸形预防性使用：正常育龄妇女和孕妇推荐摄入量为每天0.4毫克-0.8毫克，原则上不超过1毫克从怀孕前3个月开始补充，每天一次，至怀孕后3个月如果有条件，可以直接补充符合维生素，但必须注意叶酸的剂量治疗性使用：每天4毫克从怀孕前3个月开始补充，每天一次，至怀孕后3个月叶酸补充过量：大剂量补充叶酸可能掩盖维生素B12缺乏所引起的神经受损症状在此剂量下，FDA对本药的妊娠安全性分级为A级，如大于0.8毫克，则FDA对本药的妊娠安全性分级为为C级。,叶酸的补充原则,2020/5/27,73,维生素D缺乏：先天性佝偻病、骨骼发育异常、低钙血症抽搐维生素D过多：可使胎儿或新生儿血钙过高、智力发育障碍孕妇应用本药的安全性未被确定，但动物实验中，动物摄入过量的维生素D可致胎仔畸形，因此FDA对本药妊娠安全性分级为C级。因此，孕期补充维生素D必须慎重。,2020/5/27,74,钙的补充原则,钙能促进骨骼与牙齿的钙化形成，正常骨骼的钙化，有赖于人体充足的钙储备。钙缺乏：骨骼及牙发育异常。钙过多：小头畸形目前FDA没有对本药的妊娠安全性分级。由于钙的来源较多，一般妊娠早期由于胎儿生产缓慢，食物中的钙来源已经能够满足需要但在妊娠中晚期，由于胎儿生长增快，对钙的需求增加，因此可能需要补充钙制剂钙制剂的补充原则应当根据孕妇的具体情况进行，不能盲目补充。,2020/5/27,75,维生素E的补充原则,维生素E是一种基本营养素，属于抗氧化剂。维生素E对生殖功能、脂代谢等均有影响。维生素E缺乏：神经管畸形、唇裂、脊柱侧弯、脐疝、畸形足FDA对本药妊娠安全性分级为A级。孕期补充维生素E是临床应用的适应症。妊娠期用药一般不应该超过50毫克/日,2020/5/27,76,关于中药,孕期禁用的中药配方或中成药：活血化淤的药物：清热解毒的药物：治疗免疫性疾病的药物：,2020/5/27,77,孕期不宜服用的中草药,绝对禁忌使用的药物：巴豆、牵牛子、铅粉、水银、大戟、麝香、土牛膝、商陆、蜈蚣等尽可能避免使用的药物：附子、乌头、生大黄、芒硝、甘遂、芫花、三棱、生南星、穿山甲、雄黄、硼砂、皂角刺避免单独使用的药物：当归尾、红花、桃仁、蒲黄、郁金、枳实、厚扑、牛黄、槟榔,2020/5/27,78,芦荟；北美升麻根；西洋牝庄；黑草（又名聚合草或康复力）；紫锥菊；大茴香油、小茴香油、藏茴香油制剂；大茴香油、小茴香油、甘草根、和麝香草制剂；大茴香种子、小茴香种子和藏茴香种子制剂；大茴香种子、药蜀葵根、按树油和甘草根制剂；大茴香种子、药蜀葵根、冰岛苔和甘草根制剂；小茴香油和藏茴香油制剂；小茴香油、藏茴香油和洋甘菊花制剂；小茴香种子和藏茴香种子制剂；,国外孕期限制使用的一些植物产品或中药成分,2020/5/27,79,小茴香种子、藏茴香种子和洋甘菊花制剂；甘草根、胡椒薄荷叶和德国洋甘菊花制剂；甘草根、月见草根、药蜀葵根和大茴香种子制剂；药蜀葵根、小茴香种子、冰岛苔和麝香草制剂；药蜀葵根、月见草根、甘草根和麝香草油制剂；胡椒薄荷叶和小茴香种子制剂；胡椒薄荷叶、藏茴香种子和小茴香种子制剂；杜松子果；卡瓦胡椒；甘草根；洋芫荽；鼠尾草；（胃必治药中还有此成分）熊葡萄叶。,2020/5/27,80,谢谢！,