凝血机制与抗凝治疗新观念.ppt

凝血机制与抗凝治疗新观念,杨杰2013-2-4,传统的凝血机制,传统的凝血机制,两种凝血途径主要区别：启动因子的不同外源性凝血途径：组织因子(III因子)内源性凝血途径：XII因子,外源性凝血途径,内皮损伤暴露的组织因子与VII因子结合启动凝血系统。该途径有存在于血浆之外的组织因子参与,因此被称为外源性凝血途径。,内源性凝血途径,血管壁损伤内皮下带负电荷的胶原纤维激活XII因子启动凝血系统。参与该途径的所有凝血因子均存在于血浆中,因此称之为内源性凝血途径。,启动因子研究,组织因子组织因子缺乏可以导致严重的出血。研究显示：利用基因敲除技术使动物完全缺乏组织因子,大多数动物在胚胎期即死亡。,启动因子研究,XII因子在20世纪中后期发现了先天性XII因子缺乏的患者,理论上讲,XII因子缺乏也会像组织因子缺乏一样会导致严重出血。但缺乏因子XII的所有个体均没有出血表现,反而不同程度出现血栓形成倾向。由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产生怀疑。,修订的凝血模式,目前认为XII因子对体内血栓形成作用不大血栓均起始于内皮损伤,内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血途径。,血栓形成分类,按部位分类动脉血栓静脉血栓心脏附壁血栓按形成机制不同自身性血栓接触性血栓,自身性血栓,触发点：内皮损伤内皮损伤组织因子暴露与VIIa因子结合形成复合物激活凝血系统形成血栓包括：生理性止血血栓、动脉和静脉系统的病理性血栓。,接触性血栓,触发点：XII因子激活XII因子又称为接触激活因子由该因子所启动的血栓形成过程,称之为接触性血栓途径。XII因子几乎不参与人体自身性血栓形成,只参与接触性血栓的形成因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不会受到影响,不会出现出血倾向。,既然血栓分为两大类,当分析一种抗凝药物的抗凝特性时,也要从两个角度分析。预防自身性血栓的能力预防接触性血栓的能力,抗凝剂药理,目前临床上常用的抗凝药肝素、低分子量肝素等药理：都是通过加快抗凝血酶III(AT-III)灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用主要作用：抗Xa和抗IIa因子活性,抗凝剂药理,通过对肝素类药物抗Xa活性与抗IIa活性的研究发现：抗Xa活性对分子质量不敏感不管肝素分子量大小，均有抗Xa活性。抗IIa活性则依赖分子质量的大小大分子量（5400）肝素，有抗IIa活性。,为什么肝素能抗IIa因子,肝素对IIa因子灭活有赖于（肝素-抗凝血酶III-IIa因子）三联复合物的形成此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子IIa。要实现这种连接肝素至少要含有18个糖单位,其中起桥梁作用需要13个单糖,另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子质量为300,因此分子质量一定要达到5400以上才具有抗IIa活性。普通肝素平均分子质量15000,绝大多数分子在5400以上。,低分子肝素,低分子肝素平均分子质量为40005000,分子质量在5400以上的分子片段所占比例较小（25%-50%）。一般情况下其抗Xa:抗IIa活性约24：1。,其他抗凝药物,戊糖(磺达肝睽钠)的分子质量只有1700左右,由于缺乏分子质量在5400以上的分子片段,因此只有抗Xa活性而没有抗IIa活性。水蛭素类药物(比伐卢定)与上述肝素类药物的抗凝作用机制不同,可直接与因子IIa结合抑制其活性,对其他凝血因子没有作用。,凝血检查,活化凝血时间(ACT)实验是把抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的试管中,观察血液凝固时间的长短,其值即为ACT值。白陶土对于血液而言是一种异物,通过激活XII因子促使血液发生凝固,其途径为接触性血栓。ACT是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力的方法,如果用白陶土刺激血液后不容易发生凝固,那么换做其他异物(如导管、透析器等)刺激血液也同样不容易发生凝固。因此一种药物延长ACT的能力可直接反应该药物预防接触性血栓的能力。,凝血检查,通过对水蛭素(只有抗IIa因子的能力)的研究发现,它能使ACT明显延长,因此水蛭素类药物具有很好的预防接触性血栓的能力。戊糖(只有抗Xa因子能力)随着浓度的增加ACT几乎不发生变化,因此,戊糖抑制接触性血栓的能力非常弱。普通肝素可使ACT明显延长,而治疗量的低分子肝素仅能使ACT轻度延长。,为什么阻断了Xa，还会凝血？,在体内,Xa因子生成后在Ca2+存在的情况下迅速与Va因子在磷脂表面形成复合物(即凝血酶原酶复合物)Xa因子主要以复合物形式出现而非游离状态存在。传统的凝血机制,戊糖,基础研究发现,没有Va因子存在时,戊糖可抑制游离状态的Xa因子活性。而在加入Va因子后,尽管增加了戊糖浓度,Xa因子活性仍保持在高水平。说明了Va因子对Xa因子有保护作用。戊糖并不能彻底阻断体内IIa因子的生成。上述研究结果可以解释前面不同的抗凝药物对ACT有不同影响的原因。,低分子肝素,低分子肝素,虽然通过抑制Xa因子同样不能完全阻断IIa因子的生成,但由于它同时具有充分灭活已形成的IIa因子的能力,因此可以延长ACT,也就有了抑制接触性血栓的能力。其抑制接触性血栓的能力取决于他们抑制IIa因子(凝血酶)的能力。低分子肝素主要有达肝素、那屈肝素和依诺肝素等。达肝素抗IIa活性最强,其次为那曲肝素、依诺肝素。,普通肝素,普通肝素具有很强的抑制IIa因子的能力,因此具有很强的预防接触性血栓的能力,适合用在体外循环等强促凝(接触性血栓)操作中。但临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用。,抗凝血酶III（AT-III）,AT-III灭活凝血酶的速度虽依赖于肝素，但是灭活凝血酶的量则取决于AT-III的活性。AT-III与凝血酶的结合在足量AT-III时，血浆中因子IIa、Xa、IXa、XIa的半存期在40秒-18分钟之间。当游离的AT-III和游离的凝血酶降至35时，反应达到平衡，复合物的形成停止。,抗凝血酶III（AT-III）,当AT-III为正常水平的75时，要达到相当于100%AT-III活性时灭活凝血酶的能力，所需要的肝素量应增加1倍。当AT-III活性降到正常水平的50时，肝素的量应增加5倍。在用肝素抗凝治疗时，不能达到预期效果时，应考虑到AT-III的缺乏。,抗凝血酶III（AT-III）,在AT-III缺乏时，存在着血栓形成的危险。AT-III缺乏可由获得性或遗传性疾病所致。获得性AT-III缺乏症：合成减少：见于肝炎、肝硬化、避孕药及左旋咪唑治疗；丢失过多：见于消化道疾病，肾病时由于不能吸收蛋白质，尿中排出过多；消耗过多：常见于DIC及肝素治疗。,谢谢,