《早老性痴呆专题》PPT课件.ppt

阿尔茨海默病（早老性痴呆）,Alzheimersdisease（AD）概况介绍,概述病因发病机制病理表现临床表现AD分类诊断治疗,概述,全球目前大约有万早老性痴呆症患者，人口老龄化趋势使这一形势更为严峻。各国研究人员正尝试通过不同方式攻克早老性痴呆症。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。如果治疗方法没有取得进展，则美国在2050年时，有症状的病例数预期将上升至1320万例。女性较男性多见我国约500万人受到早老性痴呆病的困扰。,阿尔茨海默病病人的治疗费用非常惊人；每年支出共计839亿美元(按1996年的美元计算)。这些数字强烈提示，寻找治疗阿尔茨海默病病人更有效疗法的工作很紧迫。,历史沿革：明以前对痴呆的专论极少，对痴呆的认识不很明确。虽有“文痴”、“武痴”之分，但概念不清。“文痴”一般指癫证，“武痴”指得是狂证。明张京岳首次在景岳全书杂证谟中立“癫狂痴呆”专论，对其病因病机、症状描述、治疗预后作了较详论述。清陈士铎辨证录立有“呆病门”，提出因肝气郁、胃气衰、痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病。其治法“开郁逐痰，健胃通气”，并立洗心汤、转呆丹、还神至圣汤等。,AloisAlzheimer，1907年，首次描述以近期记忆障碍为主要临床症状,以老年斑(senileplaques,SP)、神经元纤维缠结(neurofibrillartangles,NFT)为主要病理改变的进行性神经变性疾病。随着世界人口趋向老龄化,AD患者的数量在显著增加,AD也越来越受到广泛的关注。,为了提高全社会对AD的认识与理解，阿尔茨海默病协会将每年的9月21日定为世界AD日。第10届国际阿尔茨海默病会议将于2006年7月16-20日在西班牙的马德里市召开阿尔茨海默病与痴呆,病因（risk）,家族遗传性正常衰老过程的加速，铝或硅等神经毒素在脑内蓄积免疫系统的进行性衰竭机体解毒功能减弱以及慢性病毒感染等，可能与本病的发生有关高龄、丧偶、低教育、独具、经济窘迫和生活颠沛流离者患病的机会较多心理社会因素可能是本病的发病诱因高血压、高胆固醇血症、颅脑外伤,发病机制,分子机制炎症反应及神经毒损伤氧化应激和自由基损伤神经递质活性下降晚期糖基化终产物其他可能机制,分子机制-淀粉样蛋白(A)：A的神经毒性作用已经被公认是AD形成和发展的关键因素,其具体机制包括破坏细胞内Ca2+稳态,促进自由基的生成,降低K+通道的功能,增加致炎细胞因子引起的炎症反应,激活补体系统,增加脑内兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等。,T形(tau)微管联合蛋白与神经元纤维缠结(NFT)：AD的主要脑病理改变是NFT和SP,且前者与AD临床痴呆症状呈相关关系。NFT的主要成分是以成对双螺旋丝样结构(pairedhelicalfilament,PHF)形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白。当tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时,tau蛋白失去对稳定微管的束缚,神经纤维退化,产生AD。,载脂蛋白E(ApoE)及其基因多态性：体外实验表明,apoE各种表型中,apoE4基因型相对应的ApoE4将A单体凝结成不溶性物质,从而促进SP形成,又可活化微管,形成NFT。,c-fos过度表达：c-fos是早期快反应基因中研究最多的一种。正常情况下,c-fos在绝大多数神经元中有低水平表达,但各种刺激可诱导其表达。近年的研究发现AD患者的大脑皮层及海马中c-fos有过度表达。,炎症反应及神经毒损伤：近年来的大量报道表明,在AD的发病过程中,炎症反应是神经元丢失的重要原因。由于过量的A聚集和纤维化,激活补体,活化神经胶质细胞(neuroglial,NG),异常活化的NG又分泌细胞因子、补体、氧自由基,启动炎症反应。从而提出了由A、NG以及异常上调表达的补体和细胞因子等共同构成的一个复杂的炎性损伤网络。,氧化应激和自由基损伤：AD患者大脑对自由基敏感,原因或者可能由于抗自由基能力的下降,由于自由基产生增加,或者两种情况共存。一般情况下,超氧化物歧化酶(SOD)可将超氧阴离子歧化为过氧化氢,从而降低其浓度,保护细胞免受自由基攻击。但在某些金属离子(如Fe、Cu)大量存在下,过氧化氢能被SOD转化为毒性更强的羟自由基。已证实AD患者大脑中Fe3+堆积是脑内自由基来源之一,并与AD的特征性神经病理改变有关。,神经递质活性下降：AD患者脑内神经递质活性下降是重要的病理特征。研究结果最为明确的是乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸(Glu)的减少。前脑胆碱能神经元的退变以及皮质和海马Ach的减少是AD的突出特征。实验表明,胆碱酯酶抑制剂对AD的治疗具有长期稳定的效果。,晚期糖基化终产物：近来在AD发病机制的研究中,不断有新的发现。晚期糖基化终产物(advancedglycationendproducts,AGE)也是其中的一个。在AD患者脑的海马区和海马旁区神经细胞的核周体中广泛存在AGE阳性染色,在神经纤维网的神经细胞核周体外AGE染色也明显增多,从而提示中枢神经系统中AGE蓄积不仅与神经元的衰老进程有关,而且与AD神经元的变性死亡有关。,其他可能机制：在对AD发病机制的探讨中,除了以上相对研究较多的方面外,还有许多新的发现,也提供给人们很多新的启示。临床检测发现,AD患者血小板处于激活状态,血小板黏附、聚集、释放等功能增强,这可能与AD患者血浆中-APP和-AP浓度增高有关,故推测血小板活化与AD的发病机制有关。,近年雌激素也是人们的研究热点。研究发现雌激素在调节下丘脑促性腺激素释放激素神经元功能活动、诱导和维持海马树状棘突,以及保护神经元等诸多方面都发挥着重要作用。雌激素可阻断A过量蓄积形成脑斑,也可逆转AP所造成的葡萄糖和Glu的转运不平衡,而且其抗淀粉样蛋白毒性作用无空间结构的特异性。流行病学还提示,雌激素可以预防绝经妇女患AD,对神经功能有保护作用。,此外,日本学者推测一种称为番木瓜碱的蛋白质分解酶是引发细胞死亡的始作俑者,很可能与AD的发生有关。,病理表现,主要病理特征为包含-淀粉样蛋（amyloid-，A）的老年斑和tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结以及表浅皮层较大的胆碱能神经元和突触丢失。病理检查：大脑皮质萎缩，脑回变平，脑沟增宽，脑室扩大，重量减轻。萎缩于颞、顶前额和海马区最明显，以早期起病者表现更加显著。,组织学检查：皮质深层大神经细胞广泛消失或变性，染色质溶解，核仁缩小，树状突减少，星状胶质细胞增生。尚可见特征性的老年斑和神经原纤维缠结改变。老年斑是一种嗜银性组织变化斑，呈圆形或不规则，中心由淀粉样蛋白沉积所造成，周围为变性星状胶质细胞，皮质老年斑的数目与临床症状有关。,不少研究发现老年斑中有异常轴索及树状突。神经原纤维缠结是由配对螺旋形神经丝（pairedhelicalfilamentPHF）或神经管（neurotubules）所组成，均属神经组织的淀粉样变性，多见于皮质深层的大神经细胞中。老年斑与神经原纤维缠结的存在并不一致，有的老年患者可见较多之老年斑而仅少量神经原纤维缠结。,生化检查大部分神经肽类物质如：胆囊收缩素、促甲状腺素释放因子及P物质等均在正常范围内，乙酰胆碱、5-羟色胺及去甲肾上腺素均下降，乙酰胆碱的下降以海马部位最为明显，而生长激素水平有上升。,临床表现,一般症状：AD起病于5060岁，少数发生在老年，隐匿起病，难以确定起病时间。记忆障碍是本病的首发症状。临床症状为持续进行的智能减退，无缓解，停止进展的平稳期极罕见。判断力下降，患者对问题不能进行推理。对工作和家务漫不经心。尽管能操作熟悉的日常工作，但任何新的要求都会力不从心。情感淡漠和多疑常为早期症状,AD的初期记忆障碍以记住新知识能力受损和回忆远期知识困难为特点。遗忘出现于疾病的早期。视空间技能也常在AD早期受损。言语障碍呈特殊模式，表现为找词困难和说话冗赘而空洞；随病情发展，表达能力日益受损，命名不能明确，阅读理解能力受损，但朗读力可保留。疾病中、晚期可发生模仿语言、重复症，至晚期声音低微、听不清内容，最后发展成为完全性缄默。AD还可出现失认和失用症状，也常有人格改变和妄想。,临床表现,精神障碍：患者出现智能障碍，计算、判断力差，概括能力丧失，注意力涣散，主动性、解决问题能力、人际交往技能、逻辑和推理都进行性受损。患者面无表情、情感淡漠、或出现抑郁症状；出现妄想症状时，妄想不系统也不固定。此外也可出现幻觉、错觉、暴发性激性、冲动行为；大、小便失禁，失眠和性功能障碍。,临床表现,神经系统症状：可出现颅神经麻痹、锥体束征、震颤、步态不稳、共济失调等。约1/3患者可见癫痫发作。晚期可见肢体挛缩。,AD分类,散发型AD唐氏综合征相关的AD家族性AD,散发型AD：多无家族史，符合AD的诊断标准。准确的病理发生尚不清楚。散发AD是一多因素所致的疾病，由年龄，遗传素质，结合一种或多种环境因子如脑外伤，病毒或毒物，共同作用的结果，这些环境因子直接参与AD病理发生尚未证实。,唐氏综合征相关的AD：基本上21号染体三体症（唐氏综合征特征性的染色体数目异常）的个体均在40岁后出现AD的神经病理标志淀粉样斑块和神经纤维缠结，一半以上的该个体经过细致的观察和试验可显示认识能力下降。其可能原因是由于淀粉样蛋白前体(amyloidprecursorprotein,APP)基因的过度表达有关，这种过度表达缘于该三体症个体亦携带有APP基因。,家族性AD：约25%的AD为家族性的。临床表现及病理与散发型AD相同，仅能依据家族史和基因诊断试验区分。家族性AD的分子遗传已有大量研究。,诊断,迄今为止，确诊阿尔茨海默氏症的唯一办法是在患者死后检查其脑组织。阿尔茨海默病是老年人中最常见痴呆症类型。痴呆症通常采用精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)的诊断标准来识别。阿尔茨海默病诊断大多基于美国国立神经病、语言机能紊乱和卒中研究所-阿尔茨海默病和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)建立的标准。,根据这项标准，诊断分为下列几类：明确的病例：经组织学证实的临床诊断极可能的病例：有典型临床综合征，未经组织学证实可能的病例：临床特征不典型，但没有其他明显的备选诊断；未经组织学证实,阿尔茨海默病的典型临床特征是失忆型记忆功能障碍，语言功能恶化和视觉空间缺陷。除非到了疾病的晚期，运动和感觉功能异常、步态异常和抽搐并不常见。功能和行为异常是疾病的典型表现。病人在开始时先表现为不能进行较高水平的日常活动，如填写支票和使用公共交通，随着疾病进入晚期阶段，发展为日常生活的基本活动也发生异常，如不能进食、修饰、盥洗等。行为异常也随疾病进展而发展。通常在疾病早期就发生情绪改变和情感淡漠，并在整个病程中一直持续存在。精神病和精神激动是中晚期疾病的典型表现。,实验室检查，作为痴呆症评估内容的一部分，是确定痴呆症病因和老年人中常见并存疾病所不可或缺的检查项目。神经系统影像学检查对阿尔茨海默病诊断有重要作用，特别有助于排除痴呆症的其他原因。基因诊断,诊断进展,验血可诊断出早老性痴呆症（(2006-04-2911:11:11)华盛顿大学医学院的研究人员21日说，他们对鼠进行的活体实验首次显示，通过验血能够识别动物体内产生的类似阿尔茨海默氏症的病变。这一成果将发表在22日出版的科学杂志上。,治疗,阿尔茨海默病的治疗包括5个主要部分：神经保护疗法胆碱酯酶抑制剂采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍健康维护活动临床医师与家庭成员及照看病人的其他人员联合。治疗需要准确诊断，并且越来越依靠对疾病病理生理的了解。,神经干细胞移植基因治疗：RNAi诱导基因沉默,治疗,乙酰胆碱酯酶抑制剂NMDA受体拮抗剂非甾体类抗炎药抗氧化剂胆固醇合成抑制剂主动免疫（AD疫苗）被动免疫针对A的治疗进展,治疗,谢谢！,