固有免疫系统及其介导的免疫应答.ppt

第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答,陈水亲生化与分子生物学教研室,概念,固有免疫亦称非特异性免疫，在机体非特异性抗感染免疫过程中具有重要意义，在适应性免疫应答的启动、调节和效应阶段也起重要作用。,参与固有免疫应答的物质主要包括：组织屏障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。,第一节固有免疫系统的组成,一、组织屏障及其作用,1、物理屏障由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。,皮肤,粘膜,（一）皮肤粘膜屏障,2、化学屏障皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质。,皮脂腺,不饱和脂肪酸,汗腺,乳酸,胃腺,胃酸,黏液,溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白,3、微生物屏障寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质，或通过分泌某些杀菌、抑菌物质对病原体产生抗御作用。,第一节固有免疫系统的组成,（二）体内屏障,1、血脑屏障此屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜组成。,2、血胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。此屏障不妨碍母子间营养物质交换，但可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内，从而保护胎儿免遭感染。,第一节固有免疫系统的组成,固有免疫细胞主要包括吞噬细胞（中性粒细胞和单个核吞噬细胞）、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞等。,第一节固有免疫系统的组成,二、固有免疫细胞及其作用,（一）模式识别受体和病原相关模式分子,模式识别受体（PRR）：指单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体。,有,甘露糖受体（MR）,清道夫受体（SR）,Toll样受体（TLR）,甘露糖和岩藻糖残基结合,乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸,LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞质中细菌或病毒非甲基化CpGDNA等,第一节固有免疫系统的组成,病原相关模式分子（PAMP）：即PRR的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。,第一节固有免疫系统的组成,（二）吞噬细胞,吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞系统和中性粒细胞两大类。单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中巨噬细胞。,1、中性粒细胞占血液白细胞总数的60%70%，是白细胞中数量最多的一种。中性粒细胞来源于骨髓，产生速率高，每分钟约为1107个，但存活期短，约为23天，发挥吞噬杀伤和清除作用。,第一节固有免疫系统的组成,2、单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞。单核细胞由骨髓粒-单系祖细胞发育分化而成，约占血液中白细胞总数的3%8%。,第一节固有免疫系统的组成,（1）巨噬细胞表面受体,巨噬细胞表达多种模式识别受体、调理受体以及与其趋化和活化相关的细胞因子受体。,模式识别受体（PRR）：指单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体。,有,甘露糖受体（MR）,清道夫受体（SR）,Toll样受体（TLR）,甘露糖和岩藻糖残基结合,乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸,LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞质中细菌或病毒非甲基化CpGDNA等,第一节固有免疫系统的组成,调理性受体：巨噬细胞表面参与调理作用的受体主要包括IgGFc受体（FcR）和补体受体（C3bR/C4bR）。,IgGFc受体-IgG抗体,促进巨噬细胞的吞噬作用,C3bR/C4bR-C3b/C4b,细胞因子受体,MCP-1R-MCP-1,MIP-1/R-MIP-1/,募集至感染或炎症部位,IFN-R、M-CSFR、GM-CSFR,IFN-、M-CSF、GM-CSF,巨噬细胞活化,第一节固有免疫系统的组成,（2）巨噬细胞的主要生物学功能,杀伤清除病原体：巨噬细胞借助表面PRR和调理性受体，可摄取病原体等抗原性异物，通过氧依赖和氧非依赖杀菌途径杀伤病原体。,1）氧依赖性杀菌系统及其作用：包括反应性氧中间物（ROI）和反应性氮中间物（RNI）作用系统。a.ROI系统：是指在吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上还原型辅酶I（NADH氧化酶）和还原型辅II（NADPH氧化酶），使分子氧活化，生成超氧阴离子（O2-）、游离羟基（OH-）、过氧化氢（H2O2）和单态氧（O2）产生杀菌作用的系统。b.RNI系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶，在还原型辅酶II或四氢生物蝶呤存在下，催化L-精氨酸与氧分子反应，生成胍氨酸和一氧化氮（NO）产生杀菌作用的系统。,第一节固有免疫系统的组成,2）氧非依赖杀菌系统及其作用：是指不需要氧分子参与的杀菌系统，主要包括：a.酸性PHb.溶菌酶c.抗菌肽3）消化和清除：病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后，在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等作用下，可进一步消化降解。其产物大部分通过胞吐作用排出胞外；其中有些被加工处理为具有免疫原性的小分子肽段，可与MHC分子结合形成抗原肽-MHC分子复合物，表达于巨噬细胞表面供T细胞识别，启动特异性免疫应答。,第一节固有免疫系统的组成,第一节固有免疫系统的组成,第一节固有免疫系统的组成,参与炎症反应：募集至感染部位的巨噬细胞被活化，通过下列机制参与炎症反应：分泌MIP-1/、MCP-1和IL-8等趋化因子，募集、活化更多巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，发挥抗感染作用；分泌多种促炎症细胞因子（如IL-1、TNF-、IL-6）和炎性介质（如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等），参与和促进炎症反应。,杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：静息巨噬细胞的杀瘤作用微弱。LPS或细胞因子（如IFN-和GM-CSF等）可激活巨噬细胞，可有效杀伤肿瘤和病毒感染细胞。还能通过ADCC作用杀伤肿瘤和病毒感染细胞。,第一节固有免疫系统的组成,加工提呈抗原启动适应性免疫应答：巨噬细胞属专职抗原提呈细胞，通过提供第一信号和共刺激信号而激活T细胞。,免疫调节作用a.IL-1和IFN-：可上调APC表面MHC分子，促进T、B细胞活化。b.TNF-：可促进CTL活化、增殖和分化。c.IL-12及IL-18：促进T细胞、NK细胞增殖分化。d.IL-10：抑制单核/巨噬细胞和NK细胞活化，抑制巨噬细胞抗原提呈作用。,第一节固有免疫系统的组成,中性粒细胞,巨噬细胞,杀伤、清除作用,第一节固有免疫系统的组成,（三）树突状细胞,DC是体内功能最强的APC，细胞表面有许多树突状突起，高表达MHCII类分子，能显著刺激初始T细胞进行增殖。来源：来源于髓系干细胞的髓样树突状细胞（经典DC）和淋巴系干细胞的淋巴样树突状细胞（浆细胞样DC）。分布：表皮和胃肠上皮组织中的DC：LC；心、肝、肺、肾等器官结缔组织中的DC：间质DC；外周免疫器官胸腺依赖区和胸腺髓质区的DC：IDC；外周免疫器官淋巴滤泡区的DC：FDC；淋巴液中的DC：隐蔽DC。功能：1、启动适应性免疫应答；2、免疫调节作用。,第一节固有免疫系统的组成,（四）自然杀伤细胞,自然杀伤细胞（NK）来源于骨髓淋巴样干细胞，其发育成熟依赖于骨髓微环境。NK细胞主要分布于外周血和脾，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于T、B细胞的一类淋巴样细胞。NK细胞可表达多种表面标志，目前临床将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。此外，NK细胞表面具有多种与其杀伤活化或杀伤抑制有关有受体。NK细胞属非特异性免疫细胞，无需抗原预先致敏，就可直接杀伤某些肿瘤和病毒感染靶细胞，在机体抗肿瘤和早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫过程中起重要作用。,第一节固有免疫系统的组成,1、NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体,（1）识别HLA类分子的NK细胞受体KIR和KLR,第一节固有免疫系统的组成,KIR和KLR的作用及其意义,活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表达于NK细胞表面，二者均可识别结合正常表达于自身组织细胞表面的HLAI类分子。生理条件下，抑制性受体占主导地位，即抑制性受体识别自身组织细胞表面HLA类分子后，可启动抑制性信号转导，而使活化性受体的功能受到抑制，表现为NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞。病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLA类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用，此时活化性受体即可发挥作用，导致NK细胞活化对病毒感染靶细胞或肿瘤靶细胞产生杀伤作用。,第一节固有免疫系统的组成,（2）识别非HLA类分子配体的杀伤活化受体,此类受体的配体主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面，而不表达于正常组织细胞表面。因此，NK细胞可通过此类杀伤活化性受体选择性杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。,NKG2D-MICA/B,NCR-配体不详,第一节固有免疫系统的组成,第一节固有免疫系统的组成,2、NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用,穿孔素/颗粒酶途径,Fas/FasL途径,TNF-/TNFR-I途径,第一节固有免疫系统的组成,1、NKT细胞,NKT细胞在小鼠是指能够组成性表达NK细胞表面NK1.1分子和TCR-CD3复合受体分子的T细胞。此类T细胞可在胸腺内或胸腺外（胚肝）分化发育，主要分布于骨髓、肝和胸腺，在脾、淋巴结和外周血中也有少量表达。NKT细胞大多数为CD4-CD8-双阴性T细胞，少数为CD4+单阳性T细胞。TCR有TCR型、TCR型。NKT细胞可识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，且不受MHC限制。NKT细胞为固有免疫细胞，其主要生物学功能是细胞毒作用和免疫调节作用。,第一节固有免疫系统的组成,（五）固有样淋巴细胞,2、T细胞3、B1细胞4、嗜酸性粒细胞5、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等,第一节固有免疫系统的组成,（一）补体系统,第一节固有免疫系统的组成,三、固有免疫分子及其主要作用,（二）细胞因子,第一节固有免疫系统的组成,1调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化,第一节固有免疫系统的组成,2.调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能,第一节固有免疫系统的组成,3、具有抗感染作用、抗肿瘤作用及诱导细胞凋亡。,（三）其他抗菌物质,1、抗菌肽：是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些包膜病毒具有直接杀伤作用。2、溶菌酶：是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。溶菌酶能够裂解G+菌细胞壁中N-乙酰葡萄糖胺与乙-酰胞壁酸之间的-1，4糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致菌细胞溶解。3、乙型溶酶：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放。,第一节固有免疫系统的组成,一、固有免疫的应答特点,固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，但固有免疫细胞亦是经其细胞表面受体，识别表达于多种病原体表面的模式分子而活化，经特殊的信号转导途径，在未经克隆扩增的情况下，产生效应分子，迅速产生免疫效应。,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,二、固有免疫应答作用时相,1、瞬时固有免疫应答阶段发生于感染04小时之内。,屏障作用、巨噬细胞的作用、补体激活和中性粒细胞的作用,2、早期诱导的固有免疫应答阶段发生于感染后496小时。,巨噬细胞募集、巨噬细胞活化、B-1细胞活化和NK细胞,3、适应性免疫应答启动阶段发生于感染96小时后。,T细胞和B细胞,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,1、启动适应性免疫应答：DC是机体内最强的APC细胞，是机体适应性免疫应答的启动者。,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,2、调节适应性免疫应答的类别和强度：不同细胞因子可调节特异性免疫应答分化方向。,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,3、协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位：归巢。,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,4、协助效应T细胞和抗体发挥免疫效应：如B细胞、Th1细胞的效应发挥。,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点,第二节固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系,谢谢！,