专题β受体阻滞剂与心血管疾病

word专题受体阻滞剂与心血管疾病目 录第一章受体阻滞剂的分类、作用与禁忌14第二章6种受体阻滞剂的根本情况46第三章 从药理学特性看如何选择受体阻滞剂610第四章 受体阻滞剂在高血压治疗中的应用1012 第五章 临床专家评点受体阻滞剂治疗心血管疾病1225第六章受体阻滞剂在心肌梗死中的应用2528第七章从PURE研究谈受体阻滞剂对社区冠心病的二级预防2831第八章受体阻滞剂在长QT综合征中的应用3133第一章受体阻滞剂的分类、作用与禁忌受体阻滞剂是能选择性地与肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对受体的激动作用的一种药物类型。肾上腺素受体分布于大局部交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，其受体分为 3 种类型，即1受体、2受体和3受体。1受体主要分布于心肌，可激动引起心率和心肌收缩力增加；2受体存在于支气管和血管平滑肌，可激动引起支气管扩X、血管舒X、内脏平滑肌松弛等；3受体主要存在于脂肪细胞上，可激动引起脂肪分解。这些效应均可被 受体阻滞剂所阻断和拮抗。1、受体阻滞剂根据其作用特性不同而分为三类:第一类为非选择性的，作用于1和2受体，常用药物为普萘洛尔心得安，目前已较少应用。第二类为选择性的，主要作用于1受体，常用药物为美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康可)等。第三类也为非选择性的，可同时作用于和1受体，具有外周扩血管作用，常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。受体阻滞剂还可以划分为脂溶性或水溶性，以与具有内在拟交感活性或不具有内在拟交感活性等类型。2、受体阻滞剂主要作用机制是通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量，防止儿茶酚胺对心脏的损害，改善左室和血管的重构与功能。受体阻滞剂的治疗作用：1. 高血压病：受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压，尤其是心率较快的中青年患者，也适用于合并有心绞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者。2. 冠心病：受体阻滞剂具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用，提高室颤阈，抗血小板和减轻心脏血管损害，降低心肌再梗死率，改善梗死后左室重构。3. 心力衰竭：大规模受体阻滞剂实验(CIBIS、MERIT-HF与COPERNICUS)证明，长期应用受体阻滞剂，可降低心力衰竭患者总体死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以与心力衰竭恶化引起的死亡，通常从小剂量开始，逐渐加量以达到最大耐受剂量。但在有包括肺底啰音在内的多种体征的急性心力衰竭患者中使用受体阻滞剂应慎重。4. 心律失常：受体阻滞剂常用于快速性心律失常的治疗，包括窦速、房早、室早、房速、室上性心动过速与室速。5. 主动脉夹层：内科治疗常联合应用受体阻滞剂和硝普钠，减少血流对主动脉的冲击，减少左心室的收缩速率以减缓病情进展。6. 心肌病：在有症状的肥厚性心肌病患者中，受体阻滞剂是首选治疗，可控制心室率，降低心肌收缩力，使心室充盈与舒X末容量最大化，改善心肌顺应性。受体阻滞剂用于扩X性心肌病伴或不伴心力衰竭的治疗，可减轻症状、预防猝死和改善预后。7. 遗传性QT延长综合征(LQTS)：除非有严重的禁忌证，受体阻滞剂是当今对有症状的LQTS患者的首选治疗。假如无绝对禁忌证，推荐终身服用最大耐受剂量的受体阻滞剂，可明显降低心血管事件的发生。目前认为对于无症状的LQTS患者，也推荐应用受体阻滞剂。8. 左房室瓣脱垂：对于有症状的左房室瓣脱垂患者，受体阻滞剂通常作为首选药物。3、受体阻滞剂的主要禁忌症：支气管哮喘、严重心动过缓、房室传导阻滞、重度心力衰竭、急性肺水肿等。受体阻滞剂的主要不良反响：1. 中枢神经系统不良反响：多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以与抑郁等症状，特别是脂溶性高的受体阻滞剂，易通过血脑屏障引起不良反响，如普萘洛尔。2. 消化系统不良反响：腹泻、恶心、胃痛、消化不良、便秘等消化系统症状。少数患者可致脏层腹膜纤维大量增生。3. 肢端循环障碍：少数患者出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失，以普萘洛尔发生率最高。4. 支气管痉挛：当服用非选择性受体阻滞剂时，由于2受体被阻断， 使支气管收缩，增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘的急性发作。5. 低血糖反响：受体阻滞剂不影响胰岛素的降血糖作用，但对正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，使用受体阻滞剂能延缓胰岛素引起低血糖反响后的血糖恢复速度，即产生低血糖反响，故糖尿病患者或低血糖患者应慎用此类药品。6. 心血管系统不良反响：临床较为常见的心血管系统不良反响有低血压、心动过缓等。妊娠期与哺乳期妇女使用须知事项：临床常用的 受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔与艾可洛尔等。在美国食品药品监视管理局( FDA) 根据药品对妊娠妇女危害程度的分级标准中，大局部药品属于 C 级或D 级。C 级药品是指动物研究证明其对胎儿有副作用( 致畸或杀死胚胎) ，但并未采用对照组妇女进展研究，或者说没有对人和动物进展并行研究。该类药品只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后方可应用。D 级药品是指其有对胎儿危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处 如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用此药，而应用其他药品虽然安全但无效。另外普萘洛尔、阿替洛尔可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用。第二章6种受体阻滞剂的根本情况1、分类1美托洛尔：选择性的1受体阻滞剂，但是，美托洛尔剂量增大时，其对1受体的选择性会降低。美托洛尔无受体激动作用，几乎没有膜稳定作用。2比索洛尔：一种高选择性的1肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。比索洛尔在超出治疗剂量时仍具有1受体选择性作用。3阿替洛尔：选择性1肾上腺素受体阻滞药。为心脏选择性-受体阻断剂，其心脏选择性作用明显强于美托洛尔，而对血管与支气管平滑肌的2受体抑制较弱。无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。4普萘洛尔：非选择性受体阻滞剂。有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用与抑制血小板膜Ca2+转运有关。5卡维地洛：兼有1和非选择性受体阻滞作用，无内在拟交感活性。它具有膜稳定特性。该药是一种强效抗氧化物和氧自由基去除剂。试验证实本品与其代谢产物均具有抗氧化特性。6阿罗洛尔：受体阻滞剂，兼有适度的受体阻滞作用2、半衰期1) 美托洛尔：t1/2：3-5h。2) 比索洛尔：口服比索洛尔34小时后达到最大效应。由于半衰期为1012小时，比索洛尔的效应可以持续24小时。比索洛尔通常在2周后达到最大抗高血压效应。t1/2：10-12h。3) 阿替洛尔：口服吸收约为50%。小剂量可通过血脑屏障。蛋白结合率610%。服后24小时作用达峰值，作用持续时间较久。t1/2：6-7h4普萘洛尔：胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后1-1.5小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率90-95%。t1/2：2-3h5) 卡维地洛：口服后易于吸收，口服后13h血药浓度达峰，绝对生物利用度约为25%35%，有明显的首过效应，卡维地洛为碱性亲脂化合物，与血浆蛋白结合率大于98%。t1/2：7-10h。6阿罗洛尔：口服后2h血药浓度达峰值，t1/2：10h3、代谢排泄1) 美托洛尔：美托洛尔在肝脏中代谢。已经检出三种主要代谢产物，但均无有临床意义的阻滞效应。美托洛尔剂量的5%以原形经肾脏排出，其余均以代谢产物的形式排出。肾功能损害者，没有必要调整剂量。只有在肝功能极度严重损害时例如门静脉分流术后的患者，才需要考虑减少剂量。2) 比索洛尔：50通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余50以原形药的形式从肾脏排出。轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进展剂量调整。晚期肾功能衰竭(肌酐去除率20mlmin)和严重肝功能异常的患者，每日剂量不得超过l0mg。3) 阿替洛尔：主要以原形自尿排出。在血液透析时可予以去除。肾功能损害时，肌酐去除率每分钟15ml/1.73平方米者，隔天给50mg，每分钟 1535ml/1.73平方米者，每天最多 50mg。4普萘洛尔：广泛地在肝内代谢，经肾脏排泄，主要为代谢产物，小局部(1%)为原形物。 不能经透析排出。5) 卡维地洛：在肝脏广泛代谢，卡维地洛2%以原型经尿排出，血浆去除率为500700ml/min，代谢产物主要通过胆汁排入粪便。肝肾功能不全的患者，卡维地洛的血浆浓度增加。老年人卡维地洛的血浆水平比年轻人大约高50%。一般在714天内达到完全的降压作用。总量不得超过50mg/日。卡维地洛在体内的3个主要代谢产物较原药有更强的抗氧化作用。16%的代谢产物从肾脏排泄，60%以上由粪便排出。6阿罗洛尔：血中与尿中主要代谢物为氨基甲酰基水解后的活性代谢物。4、适应症1) 美托洛尔：高血压，心绞痛、心肌堵塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进，肥厚性心肌病、主动脉夹层、心脏神经官能症等。2) 比索洛尔：高血压、心绞痛、慢性稳定性心力衰竭。3) 阿替洛尔：轻、中度高血压病，心绞痛，持续性或阵发性或反复发作性室上性心动过速与室性心律失常，也可降低冠脉术后室上性心律失常和房颤发生率。长期应用本品可降低心肌梗死或卒中的死亡率。对青光眼也有效。4普萘洛尔：高血压、心绞痛、室上性快速心律失常、室性心律失常、肥厚型心肌病、.嗜铬细胞瘤、甲亢。5) 卡维地洛：有症状的充血性心力衰竭、高血压与心动过速性心律失常。6阿罗洛尔: 用于轻至中度原发性高血压、心绞痛、心动过速性心律失常；也用于特发性震颤原发性震颤)。5、其他1服药时间与方式比拟特别的：比索洛尔：应在早晨并可以在进餐时服用本品。用水整片送服，不应咀嚼。卡维地洛：须和食物一起服用，以减慢吸收，降低体位性低血压的发生。2阿替洛尔不抑制心肌收缩力。早期应用该药可缩小心肌梗死面积和预防再梗死，长期应用可降低心肌梗死或卒中的死亡率。第三章 从药理学特性看如何选择受体阻滞剂 某某交通大学医学院附属瑞金医院 施仲伟2011-09-15受体阻滞剂(以下简称阻滞剂)是临床医师最熟悉的药物之一，是治疗高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和进展冠心病二级预防的一线药物，其临床疗效在很大程度上取决于其药理学特性局部阻滞剂的药理学特性见表，即“脂溶性+1选择性 - 内在拟交感活性，应该是脂溶性和1选择性的，同时没有内在拟交感活性。目前在广泛使用者仅剩美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛和普萘洛尔。脂溶性阻滞剂可根据其亲脂程度分为脂溶性或水溶性，大多数阻滞剂为脂溶性，如阿替洛尔、索他洛尔和纳多洛尔属水溶性。有药理学家认为，水溶性阻滞剂不会通过血脑屏障，因此神经系统副作用较少。这种说法使水溶性的阿替洛尔一度非常畅销。然而，一项在高血压患者中进展的头对头比拟、随机、双盲研究显示，美托洛尔和阿替洛尔对于神经系统相关症状或心理健康评分的影响没有差异(J Clin Pharmacol 1994，34：742)。因此，水溶性并不一定意味着能减少神经系统副作用。反之，脂溶性阻滞剂通过血脑屏障后，可通过抑制中枢交感神经活性和改善交感-迷走神经平衡，发挥降压和心血管保护作用。脂溶性药物也较容易进入其他组织细胞发挥作用，例如在离体大鼠心脏模型中，脂溶性的普萘洛尔能降低心室颤动的阈值，阿替洛尔如此没有这种效果。肯德尔(Kendall)分析了不同阻滞剂在心血管病预防中的效益(Am J Cardiol 1997，80：15J)。在7项一级预防临床研究中，3项阿替洛尔研究均未显示其能预防心血管疾病，而美托洛尔和普萘洛尔等脂溶性阻滞剂有一级预防效益。在5项二级预防研究中，水溶性的索他洛尔不能减少心血管事件，而脂溶性的美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔具有二级预防效益。荟萃分析显示，在高血压患者中，阿替洛尔虽能降低血压但缺乏心血管保护作用，主要心血管病事件的发生率、心血管病死亡率和总死亡率均与安慰剂组一样。在大规模随机临床试验中，能够显著降低心肌梗死或心力衰竭患者死亡率的阻滞剂如普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛都是脂溶性药物。因此，脂溶性很可能是阻滞剂发挥心血管保护作用的根本条件之一。1选择性阻滞剂也可分类为1选择性或非选择性。大多数组织中同时存在1和2受体，但以一种为主，例如心脏中主要是1受体，支气管主要是2受体。因此，1选择性也被称为心脏选择性。动物实验和临床研究提示，阻断1受体可发挥降压、减慢心率、降低心脏兴奋性和减轻心脏负荷等心血管保护效益，而阻断 2受体的后果主要是引起不良反响，包括支气管痉挛、血管收缩、血钾增高、糖脂代谢异常。例如，一项单盲交叉研究纳入36名男性健康志愿者，在服用阻滞剂后用胰岛素诱发低血糖，然后每15分钟测定血糖和血乳酸盐浓度直至2小时。结果显示，服用1选择性的阻滞剂(简称1阻滞剂)美托洛尔或比索洛此后，受试者的血糖恢复曲线与代偿性乳酸盐浓度增高过程与安慰剂一样;服用非选择性的阻滞剂普萘洛此后，血糖恢复延迟、乳酸盐浓度几无变化。显然，阻断 2受体干扰了机体对低血糖的反响能力。1选择性不仅能减少阻滞剂的副作用，还可能有一定的治疗效益。一项观察性队列研究发现，慢性阻塞性肺病患者长期服用1阻滞剂后，肺病的恶化率和总死亡率均显著降低。荟萃分析显示，1阻滞剂的血压变异性显著小于非选择性阻滞剂，更适合于易患脑卒中的患者(Neurology 2011, 77：731)。几种1阻滞剂的1选择性是否存在上下之差，是一个有争论的问题，但笔者认为这一争论缺乏临床意义。因为相关证据均来自体外实验，观察的是单个离体细胞或细胞的碎片，其结果不一定能反映活体内状况。此外，各项研究所用的实验方法差异很大，评价标准不统一，结果也不一致。例如，有研究认为比索洛尔的1选择性高于美托洛尔或阿替洛尔，也有报道称美托洛尔的1选择性高于比索洛尔或阿替洛尔。一项采用中国仓鼠卵巢细胞进展的研究显示，美托洛尔、比索洛尔和阿替洛尔的1/2选择性比值分别为631、511和211，美托洛尔的1选择性相对最高。笔者还认为，1阻滞剂的1选择性是相对的，与药物的剂量与血浆浓度有关。普通制剂服用后血药浓度很快上升，峰值浓度常数倍于治疗所需浓度，此时1选择性明显减弱甚至暂时丧失，2受体也会被阻滞。美托洛尔缓释片采用高科技的多微囊控释技术，使24小时的血药浓度保持相对恒定(图)，因而具有高而稳定的1选择性，能最大程度减少对2受体的影响、明显减少不良反响。在随机双盲的心力衰竭临床试验中，美托洛尔缓释片的不良反响发生率与停药率均与安慰剂一样(JAMA 2000， 283：1295)。卡维地洛是一种非选择性阻滞剂，其临床疗效较好。但这并不能否认1选择性药物的优势。首先，卡维地洛的1阻滞作用很强；其次，卡维地洛的扩血管与抗氧化作用补偿了其阻滞2受体的缺陷；再次，伴有慢性阻塞性肺病的患者可能仍应选择美托洛尔缓释片或比索洛尔；最后，卡维地洛的现有临床试验主要涉与心力衰竭和心肌梗死后患者，其在抗高血压、心绞痛或心律失常领域中的效益仍需研究。内在拟交感活性氧烯洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、阿普洛尔和醋丁洛尔等阻滞剂与受体结合后，除能阻断受体外，还有激动受体的作用，称为内在拟交感活性。在大多数情况下，内在拟交感活性是一种有害的药物附属特性，因为它局部抵消了阻断受体后的抑制交感活性作用，降低了阻滞剂的治疗效益。荟萃分析显示(Prog Cardiovasc Dis 1985，27：335)，与安慰剂治疗相比，心肌梗死后患者长期使用美托洛尔和普萘洛尔等无内在拟交感活性的阻滞剂可使总死亡率降低27.6% (P0.0001)，而使用有内在拟交感活性的阻滞剂治疗时死亡率仅降低9.7%，无统计学差异。小结阻滞剂的效益与安全性与其药理学特性有关，除卡维地洛外，可采用公式“脂溶性+1选择性-内在拟交感活性来选择药物。美托洛尔和比索洛尔是仅有的两种能满足该公式中全部三项要求的阻滞剂，它们也正是目前临床上应用最多的阻滞剂。至于美托洛尔和比索洛尔的疗效与安全性有无差异，目前还缺乏头对头直接比拟的研究。但美托洛尔的临床试验更多(涉与高血压、心绞痛、急性心肌梗死、冠心病二级预防、心律失常和心力衰竭等领域)、适应证更广(而比索洛尔在美国只获准用于治疗高血压)，应该成为大多数患者首先考虑的1阻滞剂。第四章 受体阻滞剂在高血压治疗中的应用受体阻滞剂在高血压中的一级预防以前的研究认为，噻嗪类利尿剂作为一线药物可降低高血压患者的总体死亡率，防止或延缓各种相关并发症的发生。然而其对轻中度高血压最常见并发症冠心病却无预防作用。研究在此根底上观察了美托洛尔选择性受体阻滞剂，由于其是脂溶性的，可作用于中枢神经系统和外周神经系统，中枢表现为交感神经兴奋降低，外周表现为阻断受体作为高血压的初始治疗药物是否比利尿剂噻嗪类更有益处。研究为国际多中心、分层、随机开放的对照研究，共纳入例轻中度高血压男性患者，年龄岁，被随机分为美托洛尔组例和利尿剂组例。研究结果显示，美托洛尔组的总死亡率、心血管致死性冠心病、致死性卒中等和非心血管癌症等死亡率均较利尿剂组显著降低。更重要的是，美托洛尔对吸烟者同样有显著作用，因为美托洛尔为选择性受体阻滞剂，因此不会因为吸烟者肾上腺素分泌增加导致外周血管收缩而干扰血压调控。总之，美托洛尔可以减少致死性冠心病和致死性卒中的发生，并降低患者总死亡率。高血压与动脉粥样硬化的病程密切相关，后者是急性心梗、脑卒中与外周血管疾病的主要病理根底，预防延缓动脉粥样硬化不仅应降胆固醇、降压和戒烟，阻断去甲肾上腺素的释放也非常重要。同时心理、社会应激还能造成内皮细胞损伤，从而加快动脉粥样硬化开展。动物实验证明美托洛尔干预能显著减轻实验兔的动脉粥样硬化程度。研究发现美托洛尔长期治疗个月、个月使高胆固醇血症患者的最大颈动脉内膜中层厚度显著小于安慰剂组，美托洛尔组的总死亡率或所有冠脉事件发生率心肌梗死或卒中也显著低于安慰剂组。研究对高胆固醇血症患者在他汀类治疗的根底上给予美托洛尔或安慰剂，结果显示随访年和年时，美托洛尔组颈动脉内膜斑块增长被显著抑制。受体阻滞剂在高血压中的二级预防高血压的二级预防主要针对其并发症，如心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰与室性心律失常等。斯德哥尔摩研究显示，美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后高血压患者的再梗、卒中、冠脉搭桥、截肢与死亡的发生危险。美托洛尔尤其可使伴有型糖尿病的高血压患者受益。目前局部医生认为受体阻滞剂会增加糖尿病患者发生严重低血糖的危险，而恰恰相反，这些患者从受体阻滞剂获益最大。哥德堡美托洛尔研究、研究与研究均证明急性心梗患者应用受体阻滞剂能分别降低早期死亡率、和，而对伴有糖尿病患者的疗效更显著，早期死亡率分别降低、和。研究进一步证实急性心梗患者应用受体阻滞剂使长期死亡的危险降低，使伴有糖尿病患者长期死亡的危险降低。研究对心功能、级的心衰合并高血压患者回顾性亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，美托洛尔组总死亡率下降，高血压心衰患者的猝死危险下降。可见，美托洛尔在高血压的一、二级预防中均占重要地位。人们对受体阻滞剂相关的副作用有很多误区，这种误区产生的原因与并发症有关。此外用药剂量、药物制剂、联合用药以与用药时间等均与副作用的产生相关。研究显示，与雷米普利、氨氯地平相比，美托洛尔发生晕厥、气短、水肿、咳嗽、性功能障碍等不良反响并不比前两者多。许多副作用的产生不是因为药物本身，而是由原发疾病或并发症引起的。以和性功能障碍为例来解释两项相关研究。由于冠心病与都有血管收缩的致病因素，因此的患者同时合并冠心病，研究将患者分为组：无受体阻滞剂，无；无受体阻滞剂，有；受体阻滞剂，无；受体阻滞剂，有。结果显示，后两组的生存率均优于前两组，说明患者可很好地耐受受体阻滞剂。至于对性功能的影响，研究将患者分成组均使用受体阻滞剂：不知道用药情况组；知道使用的药物但不知道有性功能障碍组；知道使用的药物同时也知道可能会有这种副作用组。结果显示，发生阳痿的比例分别为、和。这充分说明了，受体阻滞剂并不是导致性功能障碍的主要因素，心理因素在这方面起重要作用。总之，目前尚无数据显示美托洛尔的副作用多于、噻嗪类利尿剂或钙离子拮抗剂。治疗高血压的合理用药非糖尿病高血压患者应控制为：收缩压 ，舒X压 ；伴糖尿病的高血压患者应控制为： ， 。如果单药即可控制血压，受体阻滞剂美托洛尔应作为首选药物；两药联用如此可选择受体阻滞剂或；三药联用：受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂；四药联用：受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂钙离子拮抗剂。结 论对于低危高血压患者，各种抗高血压药物的短期和中期随访观察结果相似，但它们的长期治疗效果却并不一样。然而，很难预测患者何时会从低危转为中危或高危。而且很少有患者只用一种药便可把血压控制在理想水平，尤其是糖尿病患者。高血压长期治疗时，对高危患者有效的药物应作为首选用药；如果单用美托洛尔不能控制血压，可联用，对高危患者，这两种药物单用或联用在预防高血压并发症方面效果好。第五章 临床专家评点受体阻滞剂治疗心血管疾病一、处理慢性心衰的新选择胡大一2006年4月8日，第1届亚太默克心力衰竭研讨会在京召开。胡大一教授和CIBIS研究主要负责人瑞典Willenheimer教授担任大会主席，来自我国某某、菲律宾、新加坡、波兰、瑞典和澳大利亚的专家分别报告了心衰的治疗史以与受体阻滞剂在心衰治疗中的演变。洋地黄类药物作为心衰的标准治疗已有200多年历史了，利尿剂和血管紧X素转换酶抑制剂ACEI的应用，提高了心衰患者生活质量，改善了收缩性心衰患者预后，但这两类药物对舒X性心衰的益处有限。1999年受体阻滞剂治疗心衰的CIBIS研究明确，同安慰剂相比，比索洛尔能使收缩性心衰患者病死率降低34，与ACEI不同的是，比索洛尔对心衰的益处并未证明具有类效应。除了ACEI和受体阻滞剂，越来越多的临床研究明确，醛固酮受体拮抗剂和AT1受体拮抗剂能进一步改善心衰患者预后。从目前来看，慢性心衰发病率呈快速增长趋势，成为最严重的医学问题之一，无论兴旺国家还是开展中国家，心衰已成为65岁以上老年患者住院的首位原因。有效治疗心衰的前提是正确诊断心衰和根底心脏疾病。药物治疗方面，在洋地黄和利尿剂根底上加用ACEI、血管紧X素受体拮抗剂、受体阻滞剂和螺内酯，能进一步降低心衰病死率和并发症发生率。事实上，许多心衰患者并未得到最理想的药物治疗或者用药方案与已公布的指南不相符。控制心衰的策略包括：与早识别心衰高危患者；具备专业化的心衰治疗团队；增加门诊病人医疗投入；预防复发入院；对患者进展宣传教育。受体阻滞剂治疗心衰的现实意义自从20世纪70年代研究者将受体阻滞剂用于心衰治疗，受体阻滞剂针对慢性收缩性心衰的几项大规模临床研究美国卡维地洛心衰计划、CIBIS和MERIT-HF研究均因为患者病死率显著下降而提前完毕。其中CIBIS研究入选LVEF35的期心衰患者，在承受利尿剂和ACEI的根底上加用比索洛尔与安慰剂对照。结果显示，比索洛尔组全因病死率降低34，猝死危险降低44，全因入院率降低20，由于心衰恶化的入院率降低36。以上研究明确，受体阻滞剂能减轻患者症状、改善左室功能和功能性容量，改善左室重构，进而降低患者入院率、病死率，并且患者耐受性较好。因此将受体阻滞剂用于心衰治疗已成为不可阻挡的现实。2004年欧洲心脏病学会制定的受体阻滞剂专家共识文件指出，比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔应用于心衰治疗，从小剂量开始，缓慢增加剂量。令人遗憾的是，临床医学实践并没有遵从指南规定，特别是受体阻滞剂的使用。在欧洲，只有2040的心衰患者承受受体阻滞剂，但往往剂量偏低。而且欧洲和美国指南均推荐，ACEI先于受体阻滞剂使用，其实这一用药顺序并无循证医学证据，只是由于ACEI对心衰的有益作用早于受体阻滞剂被证实。尽管联合用药比单药治疗更有效，但用药顺序也很重要，因为患者通常不能同时耐受ACEI和受体阻滞剂的最优剂量，特别是老年患者。从理论上来说，先用受体阻滞剂、后用ACEI的做法可能更加合理。因为在慢性心力衰竭的早期病理过程中，交感神经系统的异常激活先于肾素-血管紧X素系统RAAS。另外在心力衰竭的早、中期临床过程中，心脏猝死是最常见的死亡原因，受体阻滞剂能够显著降低猝死危险。再有受体阻滞剂对RAAS系统和交感神经系统有双重抑制作用。因此说心衰治疗中ACEI与受体阻滞剂的最优用药顺序值得进一步研究，这也是CIBIS的研究目的。CIBIS研究在20个国家的128所医院进展，共入选1010例心功能级、左室射血分数35的老年慢性心力衰竭患者65岁，患者被随机分组，先承受比索洛尔目标剂量10 mg qd或依那普利目标剂量10 mg bid单药治疗6个月，然后联合使用这两种药物18个月。试验的主要终点是任何原因的死亡或住院；试验的假设是先用比索洛尔方案的疗效不次于先用依那普利方案。患者平均治疗1.22年。结果显示，按意向治疗模式评估，比索洛尔组和依那普利组分别有178例35.2和186例36.8发生主要终点事件，比索洛尔组发生率降低1.6，相对危险比为0.94，非劣性 P=0.019。按实际治疗模式评估，两组分别有163例32.4和165例33.1发生主要终点事件，比索洛尔组发生率降低0.7，相对危险比0.97，非劣性P=0.046。比索洛尔组和依那普利组分别有65例和73例患者死亡，比索洛尔组的死亡率降低12P=0.44；两组分别有151例和157例患者住院，比索洛尔组的住院率降低5P=0.66。CIBIS III试验结果显示，在需要联合使用ACEI和受体阻滞剂的轻中度慢性心力衰竭患者中，首先使用比索洛尔或首先使用依那普利治疗的效益和安全性均相似。因此，临床医师可以根据每例心力衰竭患者的具体情况，来决定ACEI和受体阻滞剂的使用顺序。在现有药物治疗心衰的根底上，未来将更关注并存症的处理，如改善肾功能不全、改善贫血和糖尿病造成的不良影响。将进一步评价神经激素治疗手段对心衰的作用。此外还将应用现有的或新的装置，以处理心衰引起的特殊问题。二、受体阻滞剂在慢性心衰治疗中的地位解读中国慢性心衰治疗指南戴闺柱 华中科技大学同济医学院协和医院近年来，无论是在根底研究还是临床诊疗方面，心力衰竭(心衰)研究都取得了令人瞩目的进展，大量的循证医学证据改变了我们对心衰的一些传统认识，需要我们对心衰诊治原如此进展相应的改变。为此，我国心衰领域的学者们参考了大量文献和研究以与国外的相关指南，经过屡次探讨和不懈努力，对中国慢性心衰治疗指南进展了全面修订和更新，并即将在本月底隆重推出。新指南中，受体阻滞剂在慢性心衰治疗中的应用得到了充分的阐述，其治疗地位也得到了进一步巩固，本刊特邀我国著名的心衰专家戴闺柱教授就此局部内容进展深入解读。即将出台的最新版中国慢性心衰治疗指南在心衰药物治疗局部再次将受体阻滞剂列为I/A类用药，强调了其在心衰治疗中的重要地位： 所有慢性收缩性心衰、纽约心脏协会NYHA)IIIII级、病情稳定以与阶段B、无症状性心衰或NYHAI级的患者左室射血分数LVEF3个月时后如此能改善心功能，LVEF增加；治疗412个月，能降低心室肌重构和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是改善内源性心肌功能的“生物学效应，此作用机制的发现使得受体阻滞剂从慢性心衰治疗禁忌证转变成为常规用药。正如Bristow MR提到：“在过去的10年中，心衰的内科治疗有了显著的转变：治疗措施已从短期、血流动力学药理学的模式转为更长期的修复性的策略，目的是有力地改变衰竭心脏的生物学性质。因此，受体阻滞剂用于心衰治疗具有独特的生物学机制，开辟了心衰治疗的新时代。二、循证医学证据充分，心衰治疗获益匪浅指南中指出“迄今为止，已有20多项随机对照临床试验，逾2万例慢性心衰患者应用受体阻滞剂治疗， 其中3个经典的针对慢性心力衰竭的临床试验： MERIT-HF、CIBIS-2、COPERNICUS等，均显示长期应用受体阻滞剂治疗能改善临床情况和左室功能，降低死亡率和住院率。死亡率相对危险降低分别为34%、34% 和35%。上述试验均因死亡率的显著下降而提前完毕。近年来的循证医学证据更明确：受体阻滞剂对老年人也有效SENIORS试验、MERIT-HF亚组分析。对女性、不同心功能分级和 LVEF，以与不论缺血性或非缺血性病因、都观察到受体阻滞剂一致的临床益处。新指南强调：糖尿病或非糖尿病心衰患者，受体阻滞剂均可防止心衰的开展，因而，尽管受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的低血糖症状，或促发胰岛素抵抗，仍应将受体阻滞剂应用于糖尿病患者。由于低血糖的症状和肝糖原分解使血糖升高的作用均是通过2 受体介导，因而抑制2 受体可使低血糖患者不能与时诊断；且患者可处于严重的低血糖状态而不能与时恢复。所以，针对糖尿病这组人群，显然，选择性1受体阻滞剂优于非选择性1/21 受体阻滞剂。受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%44%。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHA IIIII级患者中猝死是心衰患者的主要死因；分别占64%和59%。而 NYHA IV级患者中猝死亦占33%。因而，防止猝死极其重要，而受体阻滞剂的这种作用，是其他任何心血管药物都不能与之比拟的。慢性心衰急性加重时，并非应用受体阻滞剂的指征。但如由心肌缺血或心肌梗死诱发；患者有持续性胸痛且应用吗啡无效，或有进展性心肌缺血、心动过速，可予静脉注射美托洛尔，但需慎重选择适宜病例。新指南明确指出：患者在应用受体阻滞剂前，ACEI并不需要用至高剂量，因为在受体阻滞剂的临床试验中大多数患者并未用高剂量ACEI。应用低或中等剂量ACEI加受体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。关于ACEI与受体阻滞剂的应用顺序，指南认为 ACEI与受体阻滞剂孰先孰后并不重要，关键是两药合用才能发挥最大益处。因而，在应用低或中等剂量ACEI的根底上，与早加用受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。两药合用以后，还可根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量。临床上应强调的是：应用受体阻滞剂必须达到有效的1受体阻滞。心率是国际公认的1受体有效阻滞的指标，因而剂量滴定应以心率为准：清晨静息心率5560次/分、不低于55次/分即为达到目标剂量或最大耐受量。新指南建议：选用临床试验证实有效的制剂：琥珀酸美托洛尔、比索洛尔或卡维地洛。而酒石酸美托洛尔平片与琥珀酸美托洛尔缓释片属同一种活性药物，美托洛尔应用于扩X性心肌病MDC试验中，临床恶化需心脏移植者和再住院率，美托洛尔平片治疗组均显著降低。而且“自2002年中国慢性收缩性心衰治疗建议公布后，国内一直应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰。根据我国的研究和经验以与国内核心期刊800多例的报道，心衰患者能从治疗中获益，且耐受性良好。因此，结合我国的国情，新指南仍建议酒石酸美托洛尔平片倍他乐克可以用来治疗心衰。三、美托洛尔缓释剂型带来良好的依从性、极低的副作用1986年最先在欧美上市的新型美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片)，采用了各自均能作为独立恒速释放单元的多微囊技术。药片进入胃内迅速崩解，微囊释放并广泛分布于消化道内，释放过程十分稳定，不受进食、体液pH值、肠蠕动等生理因素影响。与平片和其他常用的受体阻滞剂，如比索洛尔、卡维地洛等相比，美托洛尔缓释片在药代动力学和药效学方面具有显著优势，突出表现为：覆盖24小时平稳均衡的血药浓度；能保持理想的选择性 1受体阻滞效应；降压谷峰比89%；给药后18 h24 h 的1受体阻滞作用强，有利于控制血压晨峰。由于给药次数 1日1次，不良反响明显减少，因而改善患者的依从性。MERIT-HF的亚组分析明确：与安慰剂相比，对气道阻力的干扰、对糖代谢的影响均无差异，特别是新发糖尿病并未增加；而各种原因的撤药率更低于安慰剂组。因而，美托洛尔缓释片已被广泛应用于CHF患者。四、结语 基于大量循证医学证据，新指南中继续将受体阻滞剂作为慢性心衰治疗的根底用药。 目前受体阻滞剂在临床中的应用现状并不乐观，还存在很多问题，如适应证的处方率较低37%，用量不足，不是长期应用等。 临床医生需深刻理解受体阻滞剂在心衰治疗中不可替代的作用，紧紧把握好其应用时机，根据患者个体情况尽早、长期使用，达到有效的1受体阻滞，以最大限度地发挥其生物学效应，为更多的心衰患者带来其本应享有的获益。三、用好受体阻滞剂 为中国心血管患者造福黄峻教授专访心血管网：黄教授，您好，非常高兴您承受心血管网的采访，您做为受体阻滞剂在心血管应用的中国专家共识的发起专家之一，请您谈一下制定共识的初衷和背景？黄峻教授：受体阻滞剂在心血管领域作用非常重要，它是治疗心血管疾病很好的药物。很多循证医学证据已充分证明，现在的问题就是这个药物在心血管领域中的使用还不够广泛，不够普遍。其中有很多原因，一个可能是国内一些医生，对受体阻滞剂认识还不足，还不能完全掌握它，特别是阻滞剂的临床应用需要好多技巧，也需要有很多经验，同时在规X使用方面训练不多，我们觉得对于心血管学会来讲，大家有责任把这个好的药更好的用在中国心血管病人身上，造福这些病人。另外从国际上来讲，其他国家，像欧洲已经有了关于心血管疾病中应用阻滞剂的共识，这个共识颁布以后，在一些地方也发挥了很好的作用。所以我们有必要形成我们自己的共识，吸取国外的经验，能够把循证医学的证据表现出来，反映该领域的新进展，同时更重要的希望这个专家共识能够适合中国的国情，强调实用，适合基层单位和基层医师的应用。在这样考虑下，中华医学会心血管分会决定要编写阻滞剂在心血管病应用中国专家共识，我们就在承受这个任务以后，经过一年半的努力，形成了一个初稿，之后召开了全国专家的审稿会，我觉得审稿会议开得很成功，大家提了很多意见。心血管网：您能谈一下受体阻滞剂在治疗心血管疾病的作用吗？黄峻教授：受体阻滞剂在治疗心血管的药物中，它确实是一个很独特的药物，主要表现在：第一，应用X围很广，比如说高血压，冠心病，心力衰竭，心律失常等均适用，其他的一些心血管疾病情况也可以用，确实不是其他的药物能赶得上的。第二，心血管疾病死亡原因中很重要的原因就是心脏性的猝死，目前为止，在治疗心脏性猝死方面，从药物来讲只有阻滞剂能发挥作用，有充分的证据明确，它可以使得心脏性猝死的病死率降低30%40%，而且它能够长期应用，发挥好的作用，所以对心血管病人的改善预后，降低病死率，它确实是一个非常重要的药物，是无可代替的。第三，该药物的临床应用，实际上也改变了很多传统的理念，比如说在心力衰竭的应用上，在上世纪七十年代之前，受体阻滞剂实际上是心力衰竭的一类禁忌药，就是说心力衰竭是不能用受体阻滞剂，因为阻滞剂抑制心肌收缩力，而心力衰竭的时候，心肌的收缩力本来就减弱了，用了它以后就可能加重衰竭。所以那时候医学院校的学生在教科书上学到的都是告诉我们对心衰病人禁忌使用受体阻滞剂。但是在七十年代以后，这个观念转变过来，它从一个禁忌药现在变成一个治疗药，而且变成一个心力衰竭的根本治疗药物，所以这是在心血管药物历史上具有里程碑意义的事情。原因是受体阻滞剂从原来的药理作用抑制心肌收缩转变成为是生物学的治疗效应，使它发挥了生物学的治疗效应，就像一匹马已经疲劳了，你再快马加鞭，它就更加疲惫不堪，不如让它休息一下，给它吃点草，喝点水，它可以重新振作起来，能够更好发挥作用。受体阻滞剂对心肌的受体起的就是这个作用，通过它的抑制使得受体得到休息，能够恢复功能，从而治疗心力衰竭。后来的一些临床试验也都证明了应用阻滞剂对心衰的治疗效果非常好，不但能够改善症状，而且能够使病死率减低，改善预后。但是在初期治疗中，他可能对病情没有改善，甚至会病情加重，这里面就是怎么样合理应用的问题，经过一段时间治疗，一个月以上，两个月以上，甚至三个月以上，整个的预后和情况是能改善的。所以这是一个非常重要的特点。第四，还有很重要的特点，该药物的临床应用是需要有很多临床经验和技巧的。心脏科医生需要掌握的药物应用，受体阻滞剂就是其中之一。如果你不会用受体阻滞剂，那你就不可能成为一个好的心脏科医生，你要用好这个药物，你必须掌握它的应用方法，比如说心衰病人从用很小的剂量开始，逐渐用滴定的方法增加他的剂量，根据临床情况来调整剂量，使得它发挥最大的效果，而且这个过程中间尽量防止因受体阻滞剂本身的药理作用抑制心肌收缩而造成的病人症状的加重。就是说既要发挥它好的作用，也要防止它的不良反响，这就需要有很多技巧，也需要有耐心，如果用得好，就能够使得病人的预后改善，用得不好，适得其反，病人可能会反受其害。心血管网：不懂得用药技巧就是很多医生不敢用这个药的原因？黄峻教授：对，所以这是一个好药，医生也知道，但是他用不好，甚至有些大的医院中，有临床经验的医生他也用不好，这需要宣传，教育，互相交流，形成专家共识，把这些要点告诉大家，规X治疗和应用，能够使这个药更好发挥作用。该共识，不但是我们中国医生的经验，也包括国外的医生经验，不但是我们这一代人积累的经验，也包括我们上一代人积累的经验。这些经验非常宝贵，实际上是从很多的教训中间累积起来的，特别是因为这个药用得不好，可能会病情加重，会造成对病人的伤害，所以我们要珍惜这些宝贵经验，这个共识形成很重要，希望把这些经验传递给我们的医生。心血管网：这个共识从07年开始筹备到现在历时很长的时间，为什么会花这么长的时间呢？黄峻教授：是的，这个专家共识花了一年半的时间，很多人可能会觉得这是一个令人感觉到震惊的事情，怎么一个专家共识用了一年半，稿件前前后后八次修改，定稿会出来以后还要做一次修改，经过屡次的修改很多医生都提出很多意见，根据这些意见不断的修改，我们还是希望这个共识能够适合中国国情，临床医生能够用得上，同时也反映国外一些最新的经验和最新证据，所以我们需要反复的逐字逐句的进展推敲，我们希望这个共识颁布以后能够为临床医生提供一个规X，也希望我们的医生以共识指导规X行为，用好阻滞剂，为中国的心血管病人造福。四、看受体阻滞剂用于高血压患者的个体化治疗某某医科大学附属第一医院 林金秀交感神经过度激活贯穿于心血管病的发生开展，慢性心率增快是心血管病的一个独立危险因素与预后预测指标。通过抑制交感神经兴奋减慢心率的受体阻滞剂已被证明可降低心血管疾病与心脏猝死风险。许多指南均一致推荐受体阻滞剂作为冠心病、心功能不全、快速型心律失常的根底治疗药物之一，目标静息心率应达5060次/分。然而，近年来，受体阻滞剂在高血压治疗中的地位一直受到质疑，本文将通过新近不同高血压指南对受体阻滞剂的推荐，结合临床实践，探讨受体阻滞剂用于高血压患者的规X化、个体化治疗。2011年NICE指南再次引发反思NICE指南对受体阻滞剂推荐的更改依据不足2011年英国临床优化研究所NICE指南再次坚持2006年改动，受体阻滞剂不再作为高血压初始治疗首选药物，但其依据主要是ASCOT-BPLA研究与林霍尔姆Lindholm等人的荟萃分析。这些依据存在两点严重不足：所选人群不适宜。ASCOT-BPLA研究入组多为老年高血压患者平均63岁，并排除了存在心肌梗死、心绞痛、心力衰竭和未控制的心律失常等疾病的患者，入选患者原本并非受体阻滞剂适宜人群，因此疗效不佳。LIEF研究纳入高血压合并左室肥厚患者，人群同样不适宜。药物选择不适合。在Lindholm等人的荟萃分析纳入的20项研究中，有17项使用了阿替洛尔，且其中的ASCOT-BPLA研究并非受体阻滞剂与其他降压药的头对头比拟，达勒夫Dahlf等人认为ASCOT-BPLA研究结果不能推论到所有受体阻滞剂，因为阿替洛尔存在明显不足。早在2004年，分析已经指出阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物，其1受体选择性较低35:1，在降压的同时，可能增加外围血管阻力，导致组织脏器灌注不足，血压变异增高；且阿替洛尔半衰期仅67 h，中高危高血压患者要24 h平稳控制血压，一般需1日2次服用，而ASCOT、LIEF研究等多是1日1次；另外，阿替洛尔为水溶性，肯德尔Kendall的分析显示，在7项一级预防研究中，3项阿替洛尔研究均未显示可预防心血管疾病，而美托洛尔和普萘洛尔等脂溶性受体阻滞剂有一级预防效益，在5项二级预防研究中，水溶性索他洛尔不减少心血管事件，而脂溶性美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔具有二级预防效益，亲脂性与减少心脏性猝死的关联尤为密切。因此，2011年NICE指南修订的依据科学性、公信力欠佳。多国指南肯定受体阻滞剂治疗高血压的地位每种降压药物均有其独特的降压与器官保护机制，不可替代，只有用于最适人群才能发挥最好的疗效。无论是中国高血压指南、2009年欧洲动脉高血压治疗指南、“美国高血压预防、诊断、评估与治疗联合委员会第7次报告JNC7，还是日本高血压指南、某某地区高血压指南均推荐合并冠心病、心肌梗死后，心力衰竭，快速型心律失常与交感神经活性增高的高血压为受体阻滞剂应用的强适应证；2011年NICE指南同时提到，受体阻滞剂可考虑用于年轻高血压患者，特别是不适宜使用血管紧X素转换酶抑制剂/血管紧X素受体拮抗剂ACEI/ARB治疗者、育龄期妇女与高交感神经X力者。我们不能因早期短效、低1受体选择性阻滞剂的一些不良作用就否认受体阻滞剂的疗效，科学的做法应是不断改变剂型、分子结构，克制不足，发挥更大疗效。综上所述，受体阻滞剂治疗高血压的地位不可替代，阶梯或序贯降压方法已过时，个体化降压才是主流趋势，即降压药没有最好，只有更好，只有将受体阻滞剂用于最适人群，才能发挥最大效应。受体阻滞剂个体化治疗哪些人群可获益于受体阻滞剂治疗Who临床宜选择伴冠心病、心梗后高血压，伴慢性心力衰竭的高血压，合并快速型心律失常的高血压与交感神经活性增高的高血压患者给予受体阻滞剂。前3种患者只要无受体阻滞剂禁忌证，指南推荐受体阻滞剂应用等级是a，但如何界定交感神经活性增高的高血压患者，指南未给予准确定义。根底心率多少时启动受体阻滞剂治疗益处更明显When目前最常用的交感神经活性测定方法仍为心率。VALUE研究心率与心血管事件亚组分析显示，无论氨氯地平还是缬沙坦组患者，较随访期间心率80次/分者相比，80次/分的患者一级心血管终点事件、心衰、猝死、心梗与卒中发生率均显者升高血压均控制到130/77 mmHg时也如此。LIEF亚组分析显示，心率每增加10次/分，新发心衰风险增加45%，与心率84次/分相比，持续或心率增快至84次/分以上的高血压患者新发心衰风险增加1.59倍。弗雷明汉研究对5209例男性随访36年发现，与心率65次/分相比，心率84次/分的高血压患者，冠心病、心血管与全因死亡率均升高。ADVANCE研究观察11140例型糖尿病患者发现，心率每增加10次/分，死亡风险升高15%，在合并大血管并发症的患者中该现象更明显；与平均心率58次/分相比，平均心率为91次/分者心血管事件发生风险增加79%。综上，持续根底心率80次/分提示交感神经活性增高，这类患者选用受体阻滞剂，降压效果更佳，心血管获益更显著。靶心率/靶剂量What高血压患者的靶心率应为多少，心率与心血管风险之间是否存在J型曲线关系，目前没有一项指南有明确推荐。主要原因是受体阻滞剂相关研究大多未设定目标心率，多是与安慰剂或其他活性降压药物相比拟，所用剂量不以目标心率为依据。一项前瞻性研究纳入4065例未经治疗的高血压患者，平均随访897天结果显示，心率每增加1次/分，患者死亡率上升1%，心率增加5次/分者死亡风险最高比值比OR为1.51；与心率一直保持在较低水平的高血压患者相比，心率均在较高水平者全因死亡率升高78%，心率为8190次/分者死亡率较心率6170次/分者升高64%，心血管风险和缺血性心脏病死亡风险也存在同样趋势。该研究再次证实了静息心率是高血压患者心血管疾病的独立危险因素。CRUSADE研究纳入135164例非ST段抬高急性冠脉综合征ACS患者，结果显示，随心率增快，心血管事件与全因死亡逐渐增加，较心率6069次/分的患者相比，心率130次/分的患者全因死亡率升高93%，而心率50次/分组患者全因死亡率升高61%，同样趋势也见于卒中患者，但未见于再发心肌梗死组。INVEST研究也发现，心率为5570次/分时，患者全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中风险最低，当心率70次/分或50次/分时不良事件发生率均升高。上述研究提示，心率与心血管风险之间存在J型曲线关系，心率70次/分较适宜。2012年亚太高血压管理共识待发表也推荐目标心率70次/分较理想。选用哪些受体阻滞剂Which