赛诺混合型生物人工肝支持系统（可行性报告） 31777

专业好文档电子信息产业发展基金项目可行性报告 一、 市场分析混合型生物人工肝支持系统通过基因重组人肝细胞培养、分离、再培养组成生物反应器，辅以血浆置换和血液透析滤过，建立起肝细胞血浆交换血液透析滤过的体外混合生物人工肝支持系统，从而达到重型肝炎支持治疗作用。项目产品生产采用先进的基因重组肝细胞技术、微球肝细胞培养技术以及机电一体化自控技术，为集生物技术、光机电技术、计算机技术一体的新型体外人工肝支持系统高技术医用装置。1.1市场前景1.1. 1主要用户本项目产品主要是国内二甲以上医院购买后，用于重型肝炎患者的临床治疗。1.1.2 市场规模重型肝炎是目前严重威胁我国人民健康的危重传染病，发病及病死率居世界首位，治疗尚无良策，是临床上急待解决的问题。我国各种原因所致肝衰竭较普遍，仅重型乙肝一项，年发病在10万例以上，加上其它类型肝炎（如丙型、丁型、庚型肝炎引起的重型肝炎）、药物性肝衰竭、外科型肝衰竭等，每年发病人数高达50万人。由于肝移植受多种条件的限制，内科综合治疗方法落后，致使病死率高达60%80%。人工肝脏被认为是治疗肝衰竭最有效的方法之一。RGZ2000型混合生物人工肝支持仪可为肝衰竭患者肝再生康复提供条件和对等待肝移植者争取时间。据不完全统计，目前我国二甲以上医院共有2万多家。若以目前国内50%的二甲以上医院购入生物人工肝支持仪，10%的重型肝炎患者接受本项目产品治疗，按每个患者使用2支生物反应器计算，则年需求量可达1000套人工肝支持仪和10万支生物反应器。因此本项目产品具有较大的市场空间。1.2市场竞争1.2. 1国内外主要竞争者人工肝的发展经历了50余年、三次技术革命，先后出现了物理型、中间型和生物型人工肝。前二者主要功能为改善患者的症状体征，死亡率有所降低，但不理想。生物人工肝因具有正常肝脏的功能而倍受重视。随着现代生物技术的发展，国外在近10余年就异体肝、同源肝培养肝细胞和基因重组永生化肝细胞等方面进行了不少研究，给生物人工肝的研究以及急性肝功能衰竭的治疗带来了希望。自1987年Marsumura等学者首次报告了用兔肝细胞血液透析治疗一例肝功能衰竭病人以来，人工肝支持系统的研究进展很快。近年来，已基本完成使用兔、猪等动物肝细胞培养系统和肝瘤来源的肝细胞进行生物人工肝支持的动物实验，进入早期临床研究阶段，虽取得一定疗效，但由于种属差异，肝细胞无法提供人白蛋白等特异性物质，支持作用并不十分理想，如长期使用有可能引起异性蛋白反应，而肿瘤来源细胞株的远期不良反应亦不能完全排除。故上述两种肝细胞不能代替同源的人肝细胞而成为生物人工肝理想的细胞源。同时，国外学者对肝细胞的分离、培养也做了大量研究工作。目前，国外正在研究复合式中空纤维系统，它是由多聚矾和醋酸盐的中空纤维管置于同一多聚碳酸盐外壳制得。目前在血液循环领域领先的生产商主要集中在国外，其中比较有代表性的有如下国家的企业及相关产品：日本企业 （1）旭化成株式会社（韶华松和）型号：Plasauto iQ型功能：以血液净化为主要功能。价格：约4080万元。（2）可乐丽株式会社（日科医疗）型号：KM-8800型 KPS-8800Ce型 KM-8900型功能：以血液净化为主要功能。价格：约2050万元。（3）尼普洛公司 型号：NCU-10型 NCU-12型功能：以血液透析为主要功能。价格：约1025万元。（4）JMS株式会社 型号：SDS-20型功能：以血液透析为主要功能。价格：约1535万元。（5）日机装株式会社 型号：DBB-26型功能：以血液透析为主要功能。价格：约1535万元。德国企业（1） TERAKLIN AQ公司 型号：MARS系统功能：以血液透析、吸附为主要功能。价格：约65110万元。（2） 费森尤斯公司 型号：ADM 08TM/ABMTM系统功能：以血浆分离、血浆置换为主要功能。价格：约2560万元。（3） 贝朗公司型号：DIAPACT CRRT系统功能：以血液净化为主要功能。价格：约4080万元。瑞士金宝公司型号：PRISMA CRRT系统 AK 95 S型 AK 200 S型 AK 200 Uitra S型功能：以血液净化为主要功能。 价格：约3080万元。注：血液净化包括：血浆分离、血浆置换、血浆吸附等方法的统称。血液透析是用不同的透析液与血液之间通过透析半透膜的一种物理方法达到治疗目的。上述国内外企业所生产的血液透析、血液净化产品，基本上代表了国内外的主流产品，很多都取名为人工肝支持系统。实际上均为非生物人工肝支持系统。为适应重型肝炎患者治疗要求，改善和提高医院治疗手段水平，近几年北京302医院、南昌、成都、重庆传染病医院等均先后从德国、日本引进了非生物性人工肝支持仪，用于重型肝炎临床治疗，受到患者欢迎。国内较早引进的江西南昌传染病医院已治疗患者500余人，取得较好疗效。人工肝的研究一直是国外的热门课题，生物性人工肝虽在美国进入临床，但迄今尚无FDA认证通过的产品问世。国内人工肝支持系统尚处在非生物阶段，仍沿用传统综合支持方法。八十年代初国内曾开展了以活性炭吸附为主的人工肝研究，取得了一定的经验，但未能转向研究以生物材料为主的新型生物人工肝支持方法。国内生产企业有如下2家：北京伟力新世纪科技发展有限公司 型号： WLXGX-888型 WLXGX-8888型功能：以血液净化为主要功能。价格：约1335万元。 重庆多泰医用设备有限公司型号：MR-100型功能：以血液透析为主要功能。价格：约1025万元。近年浙江大学也开展了人工肝研究，其人工肝方法为血浆置换和选择性血浆吸附，但和国外的研究水平相比仍存在一定的差距。本项目以长期培养人肝细胞用于人工肝支持系统的方法，以及生物人工肝与物理肝相结合的混合生物人工肝支持系统的建立，均达到国际先进水平。本项目与国际上先进的研究在技术上的比较见表1-1比较内容国际先进水平本项目系统比较混合型生物人工肝/生物型+非生物型混合型生物人工肝/生物型+非生物型肝细胞来源猪、兔等动物肝细胞或肿瘤来源肝细胞基因重组人肝细胞肝细胞类型单一肝细胞培养单一肝细胞培养培养肝细胞分泌物成分的输注无有生物反应器膜质成分及交换方式维维素乙酸膜透过交换中空纤维管状双层膜错流交换目前进展动物实验样机研制完成，已完成临床应用，治疗肝衰竭的有效率达到80%以上,取得有关证书本项目产品RGZ2000型混合生物人工肝支持仪初步定价每台约40万元。项目产品价格在引进产品价格下限范围，具有较强的价格优势。人工肝支持仪无论生物性或非生物性，均需消耗中空纤维管、血浆、胶管等材料，引进非生物性人工肝支持仪配套的耗材费用每套约8000元，而本项目产品增加了生物反应器耗材，其耗材费用每套预计为11000元，明显高于引进产品耗材费用。但由于项目产品独特的生物特性，治疗效果将优于引进产品，因此，与近年引进的非生物性人工肝支持仪相比，项目产品具有一定的性价比优势。1.3. 2投资及生产能力重庆永通信息工程实业有限公司是一个主要从事医疗器械、计算机、信息网络为主的集科研、生产和贸易为一体的股份制企业。公司自成立以来，在全体员工的共同努力下，先后开发并成功走向市场的项目有近红外乳腺透照诊断仪、纤维内窥镜图像仪、眼底荧光图像诊断仪、医院管理信息网络系统、医电数字影像处理系统5个系列产品，深受用户喜爱，取得了良好的经济效益。为本项目的顺利实施打下了较为坚实的经济基础。公司计划投资建成每年7.5万支生物型反应器（含生物/肝细胞）和500台RGZ-2000型混合人工肝支持仪的生产能力。虽然我公司同德国、日本及美国的相关企业相比经济上有一定的差距，但公司拥有计算机、机械、光学、医电仪器、工业自动化、经营管理等专业的优秀技术人才，且与重庆富进生物研究所联合组成兄弟单位，并与各大科研院校如第三军医大学、重庆大学、重庆医科大学、重庆光机所、重庆市中药研究院、湖南医科大学、第二军医大学、中国药物研究所、华西医科大学、电子部44所等建立良好的协作关系。况且又独一无二地开发出生物型混合人工肝支持系统，所以我公司仍然具备竞争优势。 1.2.3潜在竞争本项目产品的潜在竞争主要来自于国内外同行业。目前，国外的非生物性人工肝支持仪已经渗透到国内市场，本项目产品虽然具有技术和价格上的优势，在市场竞争中暂时处于有利地位。但广阔的市场空间带来的巨大经济利益必然会引起国内外同行业加快新技术的研发，企图从性价比方面赶上甚至超过本项目产品而抢占更大的市场份额。所以我公司在加快实现产品产业化的同时，切实掌握技术发展趋势，不断完善产品性能和各项管理体制，降低产品成本，力求在激烈竞争中立于不败之地。1.2.4供求关系本项目产品适用于与国内外所有重型肝炎患者的支持治疗，所以世界范围内具备经济条件的医院都是本项目产品的销售客户。市场容量非常巨大。即便是国内市场需求对于本项目产品的设计生产能力也远远无法满足。供不应求的局面以目前国内外所有的同类产品的生产供应能力来看，在10年内无法得到缓解。我公司在计划设计生产能力实现的基础上，利用生产经营积累不断扩大生产能力，尽最大努力满足市场的强烈需求。1.3本项目的内容及重点解决的问题1.3.1项目目前的进展情况2000年12月重庆赛诺生物制药公司与第三军医大西南医院签订了联合开发混合生物人工肝支持系统，实施项目产业化的协议。之后，重庆赛诺生物制药公司将该项目由其控股子公司重庆永通工程实业有限公司负责实施，进行RGZ-2000型混合生物人工肝支持仪的产业化建设。项目前期研究获得国家科委“国家重点科技项目（攻关）计划”、“国家自然科学基金资助项目”、“重点科技项目（攻关）计划”，并获解放军总后勤部科技成果二等奖，教育部和国务院学位委员会“1999年全国优秀博士学位论文”、中华医学学会“1999年度中青年肝病科研论文一等奖”。目前项目已完成产品样机研制、质量标准制订备案登记，通过国家药监局广州医疗器械质检中心检测，并在西南医院、重庆市第九人民医院、重庆医科大学第二附属医院进行了临床验证。2000年11月22日项目通过国家药监局在京组织的专家委员会初步评审，2001年2月项目产品取得“中华人民共和国医疗器械注册证”, “国家医疗器械产品新产品证书”和 “医疗器械生产制造许可证”。1.3.2项目技术内容项目技术特点（一） 项目技术内容RGZ-2000型混合生物人工肝支持仪是采用先进的基因重组肝细胞技术、微球肝细胞培养技术以及机电一体化自控技术，首创的一种新型体外人工肝支持系统，主要用于肝功能衰竭患者的救治，尤其是重型肝炎的治疗，也可用于外科型肝衰竭、药物中毒性肝衰竭以及其它严重肝病和肝移植前的辅助支持治疗。RGZ-2000型混合生物人工肝支持仪主要由以下三部分组成：1 生物反应器：高活性培养的高密度人肝活细胞生长在特殊的生物反应器内，发挥解毒代谢和生物合成的肝脏功能；2 培养液循环装置和血浆循环装置：驱动人体动脉插管和静脉插管引出和回输的血液流经生物反应器在系统内运行；3 计算机控制系统：对系统内的温度、肝素含量、氧浓度、双循环流速、流向和肝细胞数量和密度等参数进行数据采集、分析和处理，加以控制，并对系统运行过程中的参数进行储存。该支持仪综合应用了肝细胞分离和微载体培养技术、肝细胞肝非实质细胞分离和微载体培养技术、高活性高密度肝细胞中空纤维培养和球形聚集技术、生物反应器、人体流体力学及计算机等高科技和手段，形成一种高技术含量的医用装置。（二） 项目技术基础原理项目技术的关键部分在于：肝细胞培养系统、肝细胞大量分离、培养与保存和生物反应器（体外人工肝支持系统、二合一人工肝支持系统和三合一人工肝支持系统）的建立。1 肝细胞培养系统的建立（1）在单层培养下，对DMEM、F-12、L-15、Williams等培养基进行比较研究，观察上述培养基在按比例混合使用和处理血清时对人肝细胞长期存活的影响，确定最佳基础条件培养液，进一步观察可溶性物质对人肝细胞的增殖作用，制备出强化条件培养液。（2）在细胞培养的基础上，通过对培养肝细胞的生物学功能、形态学、存活时间等方面进行观察，进一步比较研究肝细胞、肝非实质细胞微载体、球形聚集体以及胶原凝胶等培养方法的优缺点，确立了生物人工肝支持系统的最佳细胞培养方法。（3）采用中空纤维管直接培养分离肝细胞和继续培养微载体，球形聚集体肝细胞的技术与方法，建立可直接用作体外人工肝支持系统的生物反应器。患者血液经中空纤维，用循环培养液相同的原理进行物质交换，使人工肝起到代偿肝脏解毒与生物合成两大功能。（4）分析肝细胞培养系统分泌上清的有效成份及其在不同培养时期的浓度变化，收集、浓缩、制备辅助治疗输注液。2肝细胞大量培养与保存（1）采用大型的箱式培养器代替小型的培养瓶接种培养方法，辅以自动化控制，自动换液和细胞收集系统，以形成人工肝支持过程中所需的细胞量。（2）建立细胞产品库，在现有细胞冻存液的基础上，设计肝细胞低温保存液，即建立细胞产品库，解决人工肝支持所需的细胞材料。 3生物反应器的建立（1）体外人工肝支持系统 采用中空纤维管生物反应器，培养肝细胞置于在呈立体排列的中空纤维外置球形体或微载体内，肝细胞系统与血液之间可通过管壁进行双向物质交流，纤维管壁可防止细胞及大分子免疫球蛋白通过，起到免疫隔离作用。血液流入中空纤维型生物人工肝支持系统，通过管壁与培养肝细胞间进行双向物质交流，达到人工肝支持作用。建立肝细胞、培养液循环系统，循环通道增设加氧控温装置，以使培养肝细胞保持良好的功能状态并在生物反应器内与患者进行有效的物质交流与交换。（2）二合一人工肝支持系统将上述中空纤维型生物人工肝与非生物型的血液灌流吸附法相结合，组成二合一混合生物人工肝支持系统。其方法为，患者血液首先流经血浆分离器，分离出血液有形成分与血浆两大部份，等蓄积到一定量后，泵入血浆（液）灌流器，经吸附解毒后流入生物反应器与培养肝细胞作用，再回到贮池，经一定次数循环的血浆再以血浆分离相同的速度入血液，流入患者体内。血流灌流器的应用一方面本身具有解毒功能，另一方面可通过预先解毒起到减轻肝细胞负担的作用，从而使生物人工肝的生物合成与解毒作用更加完善。（3）三合一人工肝支持系统以中空纤维型生物人工肝为中心，辅以血浆置换和血液透析滤过，建立肝细胞血浆交换血液透析滤过（三合一）的混合生物人工肝支持系统。其中血浆交换装置仍采用膜式血浆分离器，患者血液由血泵进入血浆分离器，分离出含大量毒性产物的血浆被丢弃，将新鲜冷冻血浆补充到血液中，即完成血浆交换，然后血液进入血液透析滤过装置，通过高效透析滤过膜与透析缓冲液发生作用，去除毒性代谢产物，最后再与生物反应器的肝细胞进行双向物质交换。此外，可根据不同病期和不同病情肝衰竭患者的临床特点，进一步设计、构建不同组合。 混合型人工肝支持系统的建立见图3-1： 混合培养肝细胞 生物反应器辅助循环装置体外人工肝支持系统血浆分离器 血浆灌流器二合一混合型人工肝支持系统血液透析滤过 血浆置换 三/四合一混合型人工肝支持系统图3-1 混合型人工肝支持系统（三）项目技术创新点1本项目参照Seglen的基本原理，以人工肝细胞为材料，采用基因重组技术获得永生化人肝细胞，并在以F15为基础，地塞米松、胰高血糖等为添加剂的肝细胞强化条件培养液中进行细胞培养。该方法具有简便、实用、可靠等特点，为肝细胞培养和物理人工肝研究的广泛开展提供了条件。 2用基因重组型永生化人肝细胞治疗重型肝炎。研究发现，永生化人肝细胞的生物学功能非常活跃，培养时间长，其分泌上清对体外培养大鼠肝细胞有明显的刺激增殖作用，并对实验性肝衰竭鼠有良好的保护作用。其中，以肝细胞肝非实质细胞混合培养上清效果更佳。该结果既为以往人肝细胞移植治疗重型肝炎提供了新的实验依据，也为培养肝细胞用于生物人工肝支持系统治疗肝衰竭提供了理论依据。3采用综合培养技术成功建立了肝细胞及肝非实质细胞混合球形聚集体、微载体及中空纤维管培养系统，尤其是混合培养系统的建立，为生物人工肝提供了理想的高密度、高活性的肝细胞培养方法，较圆满地解决了生物人工肝的关键技术。4以高密度、高活性培养的人肝细胞及分泌上清为材料，中空纤维管为生物反应器，改装血液透析仪为辅助循环装置，共同构建了体外生物人工肝支持系统。采用化学药物性肝衰竭模型和“无肝”模型，进行了体外生物人工肝支持系统的支持实验，证实该系统具有代偿肝衰竭和“无肝”动物肝功能的作用，为系统临床应用奠定了基础。5用重型肝炎患者血清在体外的生物人工肝支持系统内做模拟支持治疗实验，首次发现患者血清总胆红素、蛋白质、氨基酸等指标明显改善，它为生物人工肝治疗重型肝炎肝衰竭提供有力的实验依据。6建立了新型“血浆置换-血浆吸收-混合球形体培养人肝细胞型生物反应器”三合一混合生物人工肝支持系统，并研制出支持仪，使生物人工肝功能更加完善。（四）产品性能及参数 生物肝细胞反应器物理性能：1 外腔容量90ml；2 中空纤维管束数量2000根10%；3 中空管纤维直径0.6mm1.0mm； 中空纤维透析孔径0.2m； 中空纤维总有效面积0.5m2； 中空纤维材料合成聚砜膜； 消毒方式射线。 生物肝细胞反应器生物性能：1 肝细胞成活率95%； 肝细胞数量1109； 肝细胞存活期4天；2 反应器无急性全身毒性反应；3 反应器无细胞毒性；4 反应器无皮内刺激反应；5 反应器无皮肤致敏反应。血泵性能：1 流量有效范围：13ml/min170ml/min连续可调，误差10%。2 转速有效范围：2r/min25r/min连续可调，误差10%。3 泵管内径：7mm。肝素泵性能：1推进速率：060ml/h连续可调；2行程：0100mm。微机监控系统性能1 显示血泵流量，转速，显示误差10%。2 显示液面高度，分为30mm、50mm、70mm、90mm四档，显示误差10%。CO2培养装置1 温度：37oC，1oC恒温自动控制；2 CO2浓度：5%，0.1%自动控制；3 保温层：水套式。整机噪声：60dB整机功率：850W工作电流：2A电源：AC220V50HZ整机尺寸：7458001510mm3（四）项目技术先进性和成熟性 1项目技术先进性 科学技术部西南信息中心查新中心对公司“混合生物人工肝支持系统的构建及其治疗重型肝炎肝衰竭的研究”进行了查新，其报告结论为： （1）涉及本项目的以基因重组永生化人肝细胞为材料，并在以F15为基础，地塞米松、胰高血糖等为添加剂的肝细胞强化条件培养液中进行肝细胞培养，国内外均未见相关报道。国内只见以人肝细胞系（肝脏肿瘤细胞），国外则多以猪肝细胞等动物肝细胞为材料的BALSS的报道。 （2）涉及本项目的在BALSS中同时使用培养肝细胞上清，国内外均未见相关报道。 （3）涉及本项目的建立了肝细胞肝非实质细胞混合球形培养系统，国内外均未见相关报道。 （4）涉及本项目的人肝细胞低温保存，复苏细胞的存活率为85%90%，国内外均未见相关报道。 （5）涉及本项目的建立新型“血浆置换血浆吸附混合球形培养人肝细胞型生长反应器”三合一混合物人工肝支持系统及支持仪，国内外均未见相关报道。 （6）涉及本项目的运用以人肝细胞为材料的HBLASS对重型病毒性肝炎患者进行辅助肝治疗的临床研究，国内外均未见相关报道；国内只见BALSS治疗急（暴发）性肝功能衰竭的动物实验，国外已有采用猪肝等动物肝细胞的BALSS的治疗急（暴发）性肝功能衰竭的早期临床实验研究。2项目技术成熟性 项目从1982年开始构思，经过十余年基础理论探索、专门实验室组建、人工肝系统初步构建等基础研究，1997年7月通过国家科委组织的“九五”攻关立项论证，同年9月项目列入国家重点科技（攻关）计划。通过近两年技术攻关，在原电子部44所配套协作下，1999年6月项目产品样机试制成功。2000年6月企业质量标准Q/CSN12000在重庆市技术监督局正式备案，同年6月样机通过国家药监局广州医疗器械质检中心检验合格，2001年1月完成了第三军医大学西南医院、重庆市第九人民医院、重庆医科大学第二附属医院临床应用。2月项目产品取得了国家药监局颁发的中华人民共和国医疗器械产品注册证。 2000年5月10月项目产品在西南医院、重庆市第九人民医院进行临床验证，选取60人治疗组，57人对照组利用RGZ2000型混合生物人工肝支持仪和内科传统方法进行对比治疗，治疗组疗效结果：显效率36.7%，有效率46.7%，总有效率83.4%以上，总有效率明显高于传统内科治疗，解毒代谢功能强，治疗效果明显，能满足临床使用条件。重庆医科大学第二附属医院临床试用结果与上述两家医院试用结果基本相同（项目临床试用报告见附件）。近几年来产品已经实现了小批量上市，受到用户的强烈欢迎。因此，项目实施产业化建设的技术条件基本是成熟的。1.3.3本项目重点解决问题（一）技术放大问题项目产品生产制造涉及现代生物技术、精密机电、计算机控制等多领域，在从产品零星生产转变到流水线批量生产过程中，建立合理的规模化生产线，完善相关工序工艺及设备配套，以及外协保证程度等将是项目产业化重点要解决的问题之一。（二）项目销售、培训网络建设问题 项目在批量生产后需要建立相应的销售网络和售后服务体系。本项目产品销售对象为各级各类医院，操作对象主要为医生。因此，医院对项目产品的接受问题及医生熟练运用产品的技能培训等是必不可少的。（三）项目产品深度开发问题 RGZ2000型混合生物人工肝支持仪虽在治疗重型肝炎，如肝坏死、肝衰竭等方面取得了突破性的进展，但在项目产品深度开发等方面仍存在问题，如产品性能改进、外观优化等，有待项目产业化过程中加以解决。为提高产品质量、治疗效果、提高细胞的有效成活期，特提出对细胞反应器的外壳制造、中空纤维等关键技术，进行工艺技术和设备的改造，提高使用性能、优化外观结构、提高生产效率和工艺水平，从而保证产品质量。1.4. 4技术方案1、 细胞反应器生产工艺流程的改变细胞反应器是人工肝项目中的关键部件，是决定产品质量的关键。而目前在国内外市场上没有符合要求的细胞反应器供应，因此将原有的工艺流程改为：细胞株冻存 配料 复苏 纺丝 粒料培养液配置 - 细胞培养 反应器进口- 浸泡 注塑成型 装灌细胞- 灌封- 培养 切割 封装 检漏 包装 包装 入库现有的工艺流程与改进的工艺流程相比，解决了细胞反应器的生物相容性。采用的中空纤维材料，是目前国内外可选最佳材料配方。保证了中空纤维壁上微孔的尺寸符合标准要求，使分子截留量控制在50KD 100KD的范围内；有利于肝细胞的附着生长，避免膜孔堵塞；更有利于氧、营养物质的交换和弥散。2、 细胞反应器的物理指标保证最佳效果目前所提出细胞反应器的结构性能参数，如果外购代用品，不可能完全满足细胞反应器的最佳结构要求。改为现在工艺，其原有的结构设计能最大限度得到满足，其性能达到最佳状态，使用效果达到最佳程度。3、 形成自主知识产权的产品由于生产工艺的改进，产品技术参数满足设计结构的要求。其使用性能大大提高。从而形成有自主知识产权的专利产品。以此迅速扩大规模，占领市场。显著提高企业经济效益。形成自己的品牌产品。4、 掌握关键工艺技术，形成多种产品工艺上进行重要技术改造，另一重要方面，掌握了细胞反应器关键工艺技术。从而可派生出的产品很多。在医疗卫生方面：有用于肾治疗的肾透析器、滤过器、血浆分离器、二重血浆分离器，在水质净化方面：有水过滤器，可用于家用、制药行业、环保行业、食品行业等多种行业中。目前能掌握该项关键技术的，除引进项目外，很少有掌握了的。 综上所述，产品深度开发技术改造方案，从四个方面考虑，并开始逐步实施，以期在今年完成改造任务。1.3.5项目营销方案公司把市场开拓、组织营销网络作为公司主要工作之一。形成以重庆为生产销售基地，建立全国性销售网络，除青海、西藏、内蒙以外，公司已在全国各大省、市建立了稳定的市场销售网络系统，共设立了6个分公司、26个办事处，销售市场涉及华东、华南、华北、东北、西南、中南地区。公司从事内部市场策划、销售工作人员，具有营销专业及大专、大学、硕士等学历。本项目实施过程中和实施后，公司将在现有销售网络基础上，加大投入，同时充分利用现代营销手段，加强产品宣传、提高企业知名度，进一步拓展国内市场，并开发国际市场。公司计划在广州、云南、西安、北京、上海、长春逐步建立6个技术推广中心，这些中心具有项目产品片区销售、维修、人员培训、生物反应器现场直供及肝细胞现场灌装、储存等功能。技术推广中心配备相应的灌装、储存等设备，将公司送来的肝细胞进行现场灌装，以保证肝细胞的活性及用户的急需。公司计划招聘一批具有相应学历的市场营销人员，经培训后负责各个区域的销售工作。1. 4技术趋势混合型生物性人工肝支持系统是此类产品发展的终极产品，但仍然存在不断改进和完善而趋向完美的逐步研究发展历程：（1）不断改进和完善工艺流程，提高生产效率，尽量减小生产成本，从而不断降低产品价格，使更多的医院和患者能够有条件使用此类产品。（2）不断提高细胞的有效成活期等影响产品性能的各个因素，从而整体提高产品性能，达到最佳的治疗效果。（上部分红字内容是编者根据感觉乱写，审阅后发现不正确，请予及时改正）二、现有条件分析2.1申报企业基本情况企业名称：重庆永通信息工程实业有限公司通讯地址：重庆市九龙坡区科园四街57号注册时间：1998年4月20日注册资金：2800万元企业登记注册类型：有限责任公司主管单位（部门）名称：重庆市高新区管委会产业发展局重庆永通信息工程实业有限公司成立于一九九八年，是由重庆赛诺生物药业股份有限公司（高新技术企业）投资组建的，注册资金为2800万元，主要从事医疗器械、计算机为主的集科研、生产和贸易为一体的股份制企业。公司自成立以来，始终把“科学探索新技术，合理应用新方法，有效创造新产品”作为企业发展的宗旨，把“用现代制药技术，改造传统中药生产工艺，创造天然植物药、利用转基因生物技术开发新产品及现代的生物医疗器械的研究开发”作为企业的发展方向。公司非常重视科技创新，在重庆赛诺医药研究所的指导下，与各大科研院校如第三军医大学、重庆大学、重庆医科大学、重庆光机所、重庆市中药研究院、湖南医科大学、第二军医大学、中国药物研究所、华西医科大学、电子部44所等建立了良好的协作关系。对高技术产品的开发投入巨资，开发出包括混合型人工肝支持仪（高新技术产品）、PLGA可吸收术后防粘连膜、近红外乳腺透照诊断仪、纤维内窥镜图像仪、眼底荧光图像诊断仪、医院管理信息网络系统、医电数字影像处理系统。正在开发的新产品有医院图像网络系统、计算机自动资询系统等。均达到了国内甚至国际领先水平。为公司的生产经营积累和今后的长远发展打下了坚实的基础。公司发展将以重庆为基地，建立起全国性的销售网络和产品开发网络，完善公司的整体形象，使之符合国际标准，与国际市场接轨。以医疗设备产品为龙头，与国际医药集团合作，拓展企业生存空间，增强企业抗风险能力，纵向联系，使企业成为一个立足国内的外向型复合企业。2.2管理水平2.2.1企业法人代表刘悉，男，汉族，1962年出生，硕士，副研究员，中共党员。1984年毕业于湖南医科大学；19841986年在第三军医大学助教；19861989年在第三军医大学读研究生；19891995年在第三军医大学任讲师，副研究员。1995年任重庆赛诺制药有限公司总经理。1995年八月获中国人民解放军总后勤部科学技术进步二等奖。1996年获四川省中医管理局中医药科学技术进步一等奖。1999年获重庆市科学技术委员会和重庆市发明协会颁发的“有突出贡献的发明家”称号。2004年参与“人工肝支持仪项目”获重庆市科学技术进步一等奖。1998、1999年均获重庆市高新技术产业开发区先进企业家称号。2000、2001、2002、2003年均获重庆市高新技术产业开发区优秀企业家称号。2000年被重庆市老区建设促进会聘为副秘书长。2001年获共青团重庆市委、重庆市委企业工委、重庆市建委、重庆市商委、重庆市外经贸委、重庆市青企协颁发的第三届“重庆市优秀青年企业家”称号。2002年被重庆市医药生物技术协会第一届理事会聘为常务理事。2003年被选举为重庆市大渡口区政协委员。 2.2.2项目主要负责人项目总负责人刘悉，男，现年43岁，公司总经理，医学硕士。19891995年在第三军医大学任讲师，1995年任重庆赛诺制药有限公司总经理。由其主持研究开发的产品肠泰，获1996年四川省中医药科技进步一等奖及四川省科技进步二等奖。项目技术总负责人王英杰，男，现年45岁，第三军医大学教授，博士生导师，博士学位，国务院特殊津贴享受者，混合生物人工肝支持系统研制负责人，公司高级技术顾问。他在治疗重型肝炎肝衰竭的临床研究中取得了显著成绩，近7年来以第一作者发表学术论文82篇，以第一完成人的身份连续两年获得军队科技进步二等奖2项，连续两次荣立三等功，是一位优秀的中青年专家。项目机电、软件负责人：李刚，男，现年47岁，博士，先后在中国人民解放军后勤工程学院任教，在重庆多泰医疗器械有限公司任技术部部长，擅长医疗器械的设计、制造，现为公司的技术部副部长，在产品样机研制中主要负责机电及软件开发等。项目负责人：范开，男，现年43岁，留美博士后，所学专业为医学和细胞生物学，公司高级技术顾问。他在细胞生物学取得了显著成绩，发表学术论文14篇，完成I类生物制品产品研究3项，获得国家生产批文，以第一完成人的身份申报国家专利的有11项科研成果，是一位优秀的中青年专家。2.2.3公司人员基本情况公司在册员工100人，其中博士6人，硕士14人，大专以上学历45人。占公司总人数的65%。涉及的专业有计算机、机械、光学、医电仪器、工业自动化、经营管理等，他们均有丰富的工作经验，是一支能自行研究、设计、制造、实施的高素质的技术队伍。公司管理层13人，均具有大学以上学历，平均年龄37岁；技术人员 28人，平均年龄35岁；销售人员30 人，平均年龄32岁；生产人员16 人，平均年龄34.7岁。其他人员13人。公司管理人员、技术人员、销售人员、生产人员比例为13：28：30：16。2.2.4管理班子公司高级管理层由1名总经理和3名分管技术开发、销售及生产和行政的副总经理组成，平均年龄38岁，全部具有硕士以上学历以及职责范围内丰富的实践管理经验和业绩。是一个充满活力，富有创新精神和凝聚力的集体。在总经理刘悉先生的带领下，公司建立了完善的经营管理、质量保障和财务管理体系，目前公司决策、执行和监督机制健全，发展状况良好。2.2.5经营管理制度管理制度公司是按公司法设立的股份制公司，由多名股东投资组成。注册资金2800万元人民币。成立了股东会、董事会和监事会等组织机构，按公司法规范运作，做到了产权明晰、权责明确。公司自成立以来，严格按照公司法和现代企业制度运作，组织机构健全，规章制度完善，具备较强的研究开发和经营管理能力。公司借鉴国外先进的管理经验和手段，建立了完善的决策、执行和监督机制，特别注重信息化管理。公司在用工制度上实行全员劳动合同制，所有人员一律公开招聘；在管理人员使用上实行聘用制，将一批有敬业精神、业务素质高、年富力强的管理人员充实到公司中层及高层领导岗位上，从而提高了公司整体管理水平；在分配制度上推行岗位工资制，向科研开发、营销及重要岗位倾斜。公司尤其重视人才的培养和使用，建立了完善的继续教育和员工培训制度，并制定了新产品开发重奖办法，鼓励技术人员不断创新，从制度上保证员工主观能动性和创新积极性的发挥。在财务制度方面，公司制定了一套科学健全的财务管理制度，包括财务人员岗位职责，现金管理制度、支票管理制度、报销制度、成本核算制度等，严格地规定：所有现金收入、支出、转帐支票的使用，以及财产管理、发票收据管理和会计档案，均在履行会计准则的前提下严格地按照公司的具体规定执行。加强成本管理，堵住财务黑洞，防止财务人员职务过失，从财务管理上为企业创效益。公司财务总监是具有多年实践经验的注册会计师，经验丰富。 公司组织机构见图2-1。董事长总经理办公室副总经理副总经理副总经理财务部证券部生产部采购部行政部市场部企划部开发部质检中心 中心中心企业组织机构图质量保障体系建设公司成立以来，就在企业内部导入了ISO9001质量体系的管理思想，树立了“以顾客为核心”、“用户至上、质量第一”的质量方针，制订了详尽的生产管理和质量管理文体，主要包括：质量标准、生产标准、物料标准、设备标准等其它标准，其中每一大类又分为工作规程、工作标准、工作制度、岗位职责、岗位操作细则，记录报告等具体规则。强化员工的质量意识，并定期对全体员工进行ISO9001相关知识的培训。在组织机构上，由主管生产的副总经理亲自抓质量管理，建立、健全了一系列的产品开发、生产和服务的质量管理制度。2003年元月获得了重庆市药品监督管理局出具的“医疗器械生产企业质量体系考核报告”，基本达到了考核标准。目前，公司质量体系运行良好。2.3技术2.3.1技术水平我公司是主要从事医疗器械、计算机为主的集科研、生产和贸易为一体的股份制企业。公司成立以来，十分重视新产品的开发，公司在重庆赛诺医药研究所的指导下，与各大科研院校如第三军医大学、重庆大学、重庆医科大学、重庆光机所、重庆市中药研究院、湖南医科大学、第二军医大学、中国药物研究所、华西医科大学、电子部44所等建立了良好的科研协作关系。公司现拥有4名研究员、2名副研究员、2名高级工程师等专业技术人才。这些都为项目的实施提供了良好的技术依托条件。公司对高技术产品的开发投入巨资，特别是治疗肝衰竭的医疗器械“混合生物人工肝支持系统”，该项目列入国家“九五”科技攻关项目和国家高新技术产业化示范项目，经项目结题专家组评价，其技术水平处于国内领先水平，部分指标达到国际先进水平，市场生命力强，前景广阔。产品于2001年被评为“高新技术产品”，并于2004年被国家科技部评为“国家重点新产品”。目前已拥有多个自主知识产权的产品，其中包括混合型人工肝支持仪（高新技术产品）、PLGA可吸收术后防粘连膜、近红外乳腺透照诊断仪、纤维内窥镜图像仪、眼底荧光图像诊断仪、医院管理信息网络系统、医电数字影像处理系统，正在开发的新产品有医院图像网络系统、计算机自动资询系统等。在前期产品开发过程中，我公司技术人员积累了丰富的项目开发和实施经验，为本项目的成功实施奠定了坚实的技术保障。2.3.2研发队伍为保证该项目产品的开发，公司组建了一支涉及计算机、机械、光学、医电仪器、工业自动化、经营管理等专业并且均有丰富的自行研究、设计、制造、实施工作经验的高素质的技术队伍，有极强创新能力和开拓精神。平均年龄32岁，知识梯度和年龄结构合理，集经验与活力于一体，能够保证本项目产品的高效、持续开发。目前，公司直接从事技术研究开发的人员有28人，均具有本科以上学历，其中博士3人，硕士11人，学士14人。研发人员中大多拥有高级工程师证书。本项目开发小组的主要成员见表2-2。项目技术总负责人王英杰，男，现年45岁，第三军医大学教授，博士生导师，博士学位，国务院特殊津贴享受者，混合生物人工肝支持系统研制负责人，公司高级技术顾问。他在治疗重型肝炎肝衰竭的临床研究中取得了显著成绩，近7年来以第一作者发表学术论文82篇，以第一完成人的身份连续两年获得军队科技进步二等奖2项，连续两次荣立三等功，是一位优秀的中青年专家。项目机电、软件负责人：李刚，男，现年47岁，博士，先后在中国人民解放军后勤工程学院任教，在重庆多泰医疗器械有限公司任技术部部长，擅长医疗器械的设计、制造，现为公司的技术部副部长，在产品样机研制中主要负责机电及软件开发等。项目负责人：范开，男，现年43岁，留美博士后，所学专业为医学和细胞生物学，公司高级技术顾问。他在细胞生物学取得了显著成绩，发表学术论文14篇，完成I类生物制品产品研究3项，获得国家生产批文，以第一完成人的身份申报国家专利的有11项科研成果，是一位优秀的中青年专家。表2-2 项目技术开发小组主要成员基本情况姓名年龄学历/职称专业分工王英杰45博士/教授生物医学项目技术研制总负责人李刚46博士、高级工程师机电机电、软件开发范开43博士后、高级工程师细胞生物学和医学技术顾问孙秀英33硕士、工程师工业自动化工艺设计和完善张川西26本科、工程师计算机软件需求开发和系统分析芦苇34硕士、工程师机械制造质检田波30本科、工程师计算机应用系统分析2.3.3知识产权本项目由重庆永通信息工程实业有限公司与重庆西南医院联合研制开发。按照协议规定，本项目的所有权归重庆永通信息工程实业有限公司与重庆西南医院共同拥有。其中我公司拥有本项目产品的独家生产经营权，重庆西南医院享有本项目的成果权。不存在任何知识产权纠纷。（请见“联合开发协议书”）2.3.4专利申报目前还没有进行专利的申报。2.4产品及服务2.4.1产业化程度我公司在本项目产品完成关键技术研发并成功制出样机的情况下，经过临床检验和医疗器械生产销售所必须通过的所有资质条件具备后，便进行了小批量的试生产和销售。在此过程中也不断收集和整理了一些用户反馈的宝贵意见，使产品得以不断地完善和提高。同时也不断地发现和改进市场营销过程中出现的问题，在国内部分地区初步建立了市场销售网络，为今后顺利实现产业化奠定了宝贵的基础。本项目执行期前，公司只具备20台HSZ-2000型混合人工肝支持仪和3000支生物型反应器的年生产能力。庞大的市场和日趋强烈的需求使我公司在实现产业化的经济条件经过预算基本具备的情况下，在重庆市大渡口工业园区找到了在地质、地理条件和配套设施非常适合本项目产品批量生产的建筑结构厂区。已经投入资金进行了部分新建和适当的结构调整。决定于2005年6月至2006年12月建立500台HSZ-2000型混合人工肝支持仪和7.5万支生物型反应器（含生物/肝细胞）的年生产能力。2.4.2产品及服务的定单目前，本项目产品已经在重庆、四川、湖北、陕西和广东等国内5个省市得以初步推广使用，（见部分销售合同附件）受到用户一致好评的同时，也给出了一些合理化的建议。在项目产业化过程中，我们将在解决这些客观存在问题的基础上，实现扩大规模生产。2.5开发环境及或设备设施l 开发环境：公司位于重庆大渡口工业园区内，西侧为陈庹路，东北侧为上界路。园区提供配套设施较齐全的公用工程系统。给水、排水(采用清、污分流制分别排入市政污水管道)、消防、供气(园区属天然气供气范围，生产、采暖、生活均使用天然气)、供电、电讯设施均能满足生产、生活的需要。1、厂区采用组合大平面模块化国际流行的设计模式，将生产工艺过程中相对独立的各过程设计成积木般的模块（车间），参照GMP的有关要求，洁净级别要求最高的肝细胞培养及灌装车间布置在厂区的上风向（北侧），生物反应器腔体车间次之，混合人工肝支持仪车间再次之，各模块（车间）之间前部以人流走廊相连，尾部以货流走廊相连，货流走廊旁连以库房、动力用房；另外管理、办公、科研、质检等辅助生产部门组合为一综合办公楼，并通过人流联廊与大平面厂房相连。厂区其余空地建有地埋式污水处理设施、有效容积为400立方米的地下贮水池、以天然气为燃料的锅炉房等建构筑物。厂区建筑物周围设置宽度为4.0米的道路，不仅有利于人流、物流的分流，有利于消防，有利于生产、管理及工程管网的布置。工厂设置两个大门，作为厂区人流主入口和物流主入口，分别与西侧的陈庹路，东北侧的上界路相接，可满足厂区交通运输的需要，避免人物交叉干扰。综合厂房建筑面积11014平方米，单层，层高为6米。采用大平面单层布置，以绿化天井分隔肝细胞培养及灌装车间、生物反应器腔体车间、混合人工肝支持仪车间，各车间相对独立；冷冻空压、变配电、空调机房等动力用房与各类库房分开布置在货流走廊的一侧，与各车间相邻，保证了生产工艺的顺畅及生产管理的方便。根据药品生产质量管理规范，肝细胞培养及灌装车间生产区域为1万级洁净区，局部为100级洁净区；生物反应器腔体车间生产区域为1万级洁净区。洁净区内设置有吊顶式技术夹层，其他辅助区域根据需要设装饰性吊顶，以满足各类管道的设置要求。厂房中人员出入口与物流出入口分开布置，并结合平面布置方案加以组织，以避免人物流路线的交叉。 2、综合楼综合楼建筑面积3624平方米，为三层建筑，以联廊与综合厂房连接，外观成整体。综合楼一层为各种办公用房。二层为科研用房，三层为质检用房。公用工程及辅助生产设施 （一）给水排水 厂址所在地用水由大渡口工业园统一供给，厂区设有效容积为400立方米的室外地下贮水池一座，可兼作消防贮水池，同时选用变频调速供水设备GCW-B-24-30-3一套，本项目生产、生活及消防用水的水量、水压要求均能满足。 本项目生产、生活用水量10米3/时（52米3/日），循环水用水量186米3/时(400米3/日)。室外采用生产、生活、消防合用的给水系统，室内采用生产、生活合用、消防独立的给水系统。室内生产、生活用水均由变频调速供水设备(GCW-B-24-30-3)提供，水量及水压有保证。室内消火栓系统用水由变频调速供水设备(GCW-B-24-30-3)提供，水压、水量能满足要求。室外消火栓系统用水平时由市政供水管直接提供，失火时由消防车通过室外地下贮水池加压灭火。厂区内形成DN150的给水环网，厂区室外消火栓共布置5座。 在厂房、综合楼及不宜用水灭火的场所如配电室等按国家有关规范设置一定数量的手提式干粉灭火器和二氧化碳灭火器。 本项目工艺及空调均要求提供冷却水，因空调专业所需循环水的使用时间与工艺专业不同，从节能的角度考虑，分别设置二套循环冷却水系统。 本项目各车间及综合楼内的生产排水、生活排水根据清污分流的原则采用分流制排水系统，排出的生活废水经化粪池处理后，再与生产废水合并一起排入厂区废水处理站内，集中处理达标后再统一排入市政排水管网。 （二）电气本项目除消防负荷、肝细胞培养及灌装车间的培养工序、肝细胞及生物反应器等的冷冻冷藏设施及火灾报警为二类负荷外，其余均属三类用电负荷。本项目由大渡口工业园区35kV变电站提供10KV市电，经设在综合厂房内的全厂总变配电所向各单体提供380/220V电源，同时选用两台200KVA柴油发电机组来提供第二电源。本项目在总变配电所内设环氧树脂浇注干式变压器（SCR-630/10）630kVA两台，高压为单母线分段，两台变压器独立运行，低压侧联络，双电源的切换除消防设备就地切换外，其它二类负荷均总变配电所进行。本项目10kV进线方式采用高压电缆埋地敷设引至总变电所高压配电室，各单体的供电低压为380/220V，采用三相五线制供电系统。各单体内的线路采用铜芯电缆ZR-VV经电缆桥架或穿钢管埋地敷设。由于本项目相当一部分用电设备位于洁净区，现场不宜设置配电设备，故在现场操作控制按纽；配电柜选用封闭式开关柜GHD置于配电室，以保证供电的安全性。建筑物按第三类防雷建筑物作防雷设计。 （三）供热为满足生产的需要，本项目建有蒸汽锅炉房一座。锅炉房采用天然气作为燃料，天然气日用量为1200米3；年用量为：300000米3。所需低压(0.002-0.003Mpa)天然气由重庆市天燃气公司提供。锅炉房冬季最大计算热负荷为3.86吨/时，夏季最大计算热负荷为3.17吨/时。选用两台WNS2-1.25-Q型燃气锅炉，每台额定蒸发量为2吨/时。锅炉房小时最大软水耗量为4.00吨/时，凝结水回收量为3.02吨/时，实际需要软化水量为 0.98吨/时。选用一台AZZ462型全自动钠离子交换器进行软化水处理。其额定软化水量为2吨/时 。 （四）空调、冷冻及通风肝细胞培养及灌装车间1万级、局部100级洁净区，生物反应器腔体车间1万级洁净区，综合楼科研质检中心1万级、局部100级洁净区等的洁净空调设计；以上两车间、综合楼其它区域和混合人工肝支持仪车间舒适性空调设计；各生产区域冷冻、通风的设计。 净化空调系统采用一次回风方式，且全年定风量运行。空气经空调器处理及初、中、高效三级过滤后送入室内。 各洁净区空调气流组织设计为乱流型。均采用高效过滤器带扩散板顶送，房间下