体液免疫应答

.B淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答（体液免疫应答）.免疫应答免疫应答TB（细胞免疫）（细胞免疫）（体液免疫）（体液免疫）TD抗原抗原(Th细胞辅助细胞辅助)TI抗原抗原抗原识别抗原识别信号转导信号转导细胞活化细胞活化细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化浆细胞、记忆浆细胞、记忆B BAbAb.第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答 一、B细胞对TD抗原的识别二、Th细胞在B细胞应答中的作用三、B细胞的激活、增殖和分化四、B细胞在生发中心的分化 和成熟.一、B细胞对TD抗原的识别 B细胞经由BCR识别抗原 BCR交联介导的信号转导途径 第一活化信号经由Ig/Ig传导入胞内 B细胞活化辅助受体的作用 .B细胞经由BCR识别抗原BCR 跟跟TCR不同不同： mIg 直接识别直接识别Ag的线性或的线性或者构象性表位者构象性表位 不需要不需要APC呈递抗原呈递抗原1. 无无MHC限制性限制性.BCR 复合物复合物:BCR-Ig/.B B细胞活化辅助受体的作用细胞活化辅助受体的作用uCD19 能募集信号分子如Lyn、Fyn、Vav等uCD21-C3d-Ag，将CD19拉近BCR，CD19分子传导的信号加强了BCR复合物的信号传导uB细胞对抗原的敏感性增高100-1000倍.活化活化B细胞的信号转导细胞的信号转导1. 第一信号的转导.BCR信号转导与信号转导与TCR信号转导差异比较信号转导差异比较BCR信号转导途径信号转导途径 TCR信号转导途径受体信号转导途径受体 BCRTCR信号转导分子信号转导分子 Ig Ig CD3复合体复合体早期早期PTK激酶激酶 Blk，Fyn，LynLck，FynPTK SykZAP-70.2. 活化B细胞的第二信号共刺激分子结合产生的信号共刺激分子结合产生的信号 CD40-CD40L 活化的T (Th) B 细胞 .Th细胞的活化专职专职APC包括包括B细胞呈递抗原、活细胞呈递抗原、活化化Th活化的活化的Th高表达高表达CD40L 等共刺激等共刺激分子，并分泌细胞因子。分子，并分泌细胞因子。.u 特异性辅助特异性辅助： B细胞和Th所识别的抗原为同一抗原uB细胞识别B细胞表位，相当于半抗原uTh细胞识别T细胞表位，相当于载体决定簇u 旁邻辅助旁邻辅助： B细胞和Th所识别的抗原为不同抗原uTh细胞借助细胞-细胞直接接触（CD40L-CD40）及分泌的CK辅助其它抗原致敏的旁邻B细胞活化的活化的Th 辅助辅助 B细胞活化细胞活化 .活化的活化的ThTh细胞以二种方式辅助细胞以二种方式辅助B B细胞：细胞： 提供协同刺激分子： Th细胞-B细胞间的直接接触，CD40L-CD40等协同刺激分子对之间的结合-第二信号第二信号活化的Th细胞分泌细胞因子-第三信号第三信号Th2：IL-4、5、6等Th1：IL-2、IFN-等.YYY各种抗原各种抗原BB细胞识别抗原细胞识别抗原 抗原抗原 - B cellBCR捕获抗原捕获抗原受体交联受体交联,B细胞活化细胞活化活化的活化的B细胞表达细胞表达 CD40CD40.YYY活化的活化的Th细胞提供第二信号细胞提供第二信号B第一信号第一信号BCR识别抗原识别抗原Th1. T细胞受体细胞受体TCR2. 辅助分子辅助分子(CD4)3.CD40 配体配体Th第二信号第二信号- Th细胞提供细胞提供.Th细胞分泌的细胞因子细胞分泌的细胞因子 YYYBTh第二信号第二信号第一信号第一信号细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-g gTGF- 第第三三信号信号CD40L.B细胞与Th细胞相互作用1.初次应答 其它APC活化的Th细胞与B细胞，通过粘附分子相互作用激活B细胞。 2.再次应答 已扩增的B细胞作为抗原提呈细胞与T细胞相互作用，通过粘附分子及抗原提呈作用相互诱导并活化。 .再次应答，B、Th细胞相互诱导并活化.体液免疫应答过程体液免疫应答过程（细胞因子在体液免疫应答中的作用）（细胞因子在体液免疫应答中的作用）.DC从组织捕捉从组织捕捉Ag迁移迁移外周淋巴组外周淋巴组织织T细胞区细胞区“捕捉捕捉”特异性特异性T“捕捉捕捉”特异性特异性B活化特异性活化特异性TB细胞活化细胞活化活化的活化的B细胞大量增殖细胞大量增殖生发中心生发中心（B细胞区）细胞区）（二）、细胞的辅助作用发生于（二）、细胞的辅助作用发生于细胞区和生发中心细胞区和生发中心.三、B细胞的激活、增殖和终末分化活化的B细胞：mIgD消失，表达CkR（IL-2，4，5）活化B在Th、APC分泌的CK作用下，增殖和终末分化为浆细胞，产生抗体增殖中的B细胞膜可表达IL-6、10及IFN-等的受体B细胞激活因子（BAFF）： APC产生，促进B细胞分化成熟和B细胞性免疫应答.Th细胞分泌细胞因子的作用细胞分泌细胞因子的作用 细胞因子细胞因子IL-4IL-5IL-6IFN-g gTGF- PCBBBBBBBBBBBBBB增殖和分化增殖和分化Th信号信号 2 2YYYB信号信号 1 1IgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgAIL4inhibits inhibits inducesinhibits inducesIL-5augmentsIFN-ginhibits induces inhibitsinduces inhibitsTGF- inhibits inhibitsinduces induces.四、 B细胞在生发中心的分化成熟生发中心母细胞：生发中心里分裂增殖的B细胞生发中心细胞：生发中心母细胞分裂产生的子细胞，体积小。冠状带：生发中心的外侧，此处的B细胞不发生分裂增殖生发中心的两个区域：暗区：生发中心母细胞在此紧密聚集，滤泡树突状细胞（FDC）很少明区：生发中心细胞在此聚集不甚紧密，但与众多的FDC接触.生发中心中的B细胞免疫应答初次免疫应答产生Ig+ Ag IC 淋巴器官 生发中心的FDC捕获 （借C3d-CD21 结合） IC 中的Ag被BCR识别 B细胞摄取、加工处理、提呈Ag给T细胞B B细胞的结局：细胞的结局：绝大多数凋亡部分B细胞在Ag刺激和Th辅助下，继续分化发育抗原受体编辑体细胞高频突变抗原受体亲和力成熟Ig类别转换记忆B细胞形成.1、Ig基因二次重排和抗原受体修正在中枢淋巴器官，V（D） J基因的重排为随机的在生发中心，Ig的 V（D）J基因可以再次重排，修正编码能与自身抗原应答的重链和轻链蛋白的基因.2 2、体细胞高频突变和、体细胞高频突变和IgIg亲和力成熟亲和力成熟生发中心母细胞分裂时，生发中心母细胞分裂时，IgIg基因基因V V区（尤其区（尤其CDRCDR）发生高频率突变发生高频率突变体细胞高频突变体细胞高频突变形成具不同亲和力形成具不同亲和力IgIg的的B B细胞细胞中高亲和力细胞增殖中高亲和力细胞增殖低或无亲和力细胞凋亡低或无亲和力细胞凋亡选择选择FDC + AgAbFDC + AgAb、 ThThB B细胞产生的抗体亲和力提高细胞产生的抗体亲和力提高IgIg亲和力成熟亲和力成熟.3 3、 Ig Ig类别转换（同种型转换类别转换（同种型转换 ）产生产生IgM生成生成IgG或或IgA或或IgE增殖分化增殖分化Ag Ag 、CKCK如：如： IL-4、6、2、IFN-g g IgG IL-5、TGF- IgA IL-4 IgE.Ig类别转换类别转换.4 4、记忆、记忆B B细胞的产生细胞的产生记忆记忆B B细胞不产生细胞不产生IgIg，但长寿，且再次接触相，但长寿，且再次接触相同抗原时激活迅速、需同抗原时激活迅速、需AgAg量少、不易诱导耐受量少、不易诱导耐受. B细胞免疫记忆是指B细胞再次遇到相同抗原时，快速产生高效价、高亲和力抗体的现象。 记忆B细胞库（二种类型） 长寿记忆B细胞 不能分泌抗体； 长寿浆细胞 能分泌抗体。 .B细胞记忆的诱导 Ag 成熟B细胞（生发中心） 增殖分裂成中心母细胞（centroblast） BCR改变 与FDC（滤泡性树突状细胞）上的抗原结合： BCR(低亲和力) B细胞阴性选择，发生凋亡； BCR(高亲和力) B细胞阳性选择，发育成浆细 胞或者记忆细胞。. 记忆B细胞库的维持 可能维持机制 1.抗原(反复刺激) 交叉反应、独特型网络：病原微生物反复暴露、长期慢性炎症、自身或环境中共同抗原的存在。记忆B细胞不断更新； 2.抗原特异性长寿浆细胞的存在 维持特异性高亲和力抗体水平； 3.FDC上抗原抗体复合物的持续存在(数月至数年)。. 记忆B细胞对再次抗原的应答 再次抗原 记忆B细胞克隆快速大量扩增 抗体分泌细胞增多（较初次应答多810倍以上）。 .第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答TI抗原分为TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被称为B细胞丝裂原。高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化。低浓度需要特异性地与BCR结合TI-2抗原具有重复的B细胞表位，为细菌胞壁与荚膜多糖，只能激活成熟的B细胞，应答的细胞主要是B1细胞.B细胞对TI-1抗原的免疫应答不产生不产生IgIg类别转换、抗体亲和力成熟、记忆类别转换、抗体亲和力成熟、记忆B B.2. 2. 对对TI-2 AgTI-2 Ag的应答的应答细菌胞壁或荚膜多糖细菌胞壁或荚膜多糖（高度重复表位）（高度重复表位）BCRBCR交联交联过度过度适度适度过低过低活化活化.3. B3. B细胞对细胞对TI-AgTI-Ag应答的意义：应答的意义： 应答迅速，应答迅速，在感染的早期发挥作用在感染的早期发挥作用 能有效地杀灭具有荚膜多糖的细菌能有效地杀灭具有荚膜多糖的细菌.TD、TI-1与Ti-2抗原的异同P166 表16-1.（一）初次应答（一）初次应答（primary responseprimary response） 1.1.概念概念 抗原初次进入机体所产生的应答。抗原初次进入机体所产生的应答。 2.2.特点特点 （1 1）潜伏期）潜伏期( (诱导期诱导期) )长长( (约约7 71010天天) )； （2 2）抗体的种类以）抗体的种类以IgMIgM为主；为主； （3 3）抗体亲和力低；）抗体亲和力低； （4 4）维持时间短；）维持时间短； （5 5）总抗体水平低。）总抗体水平低。. （二）再次应答(secondary response) 1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答。 2.特点 （1）潜伏期短（约23天）； （2）抗体的种类以IgG为主； （3）抗体亲和力比初次应答明显增强； （4）维持时间长； （5）总抗体水平高。 .（三）意义1.证明适应性免疫应答具有记忆性；2.是疫苗接种的理论基础；3.非活疫苗预防接种，常需二次以上。