围术期镇痛分类管理

.围术期镇痛的分类管理围术期镇痛的分类管理.临床麻醉质量的评价临床麻醉质量的评价保障麻醉安全保障麻醉安全减少术后并发症减少术后并发症加快手术麻醉患者的快速康复加快手术麻醉患者的快速康复关注患者术后近、远期转归（出院关注患者术后近、远期转归（出院3030天）天）关注降低医疗费用（高价值医疗）关注降低医疗费用（高价值医疗）Save more life/Save higher quality/Save more resoreces/Satisify more patients有效的术后镇痛有助于改善患者生活质量，促进功能迅速恢复，提高患者满意度，缩短有效的术后镇痛有助于改善患者生活质量，促进功能迅速恢复，提高患者满意度，缩短住院时间，改善患者预后住院时间，改善患者预后.术后镇痛不足普遍存在术后镇痛不足普遍存在Curr Med Res Opin. 2014 Jan;30(1):149-60.Anesth Analg. 2003 Aug;97(2):534-40.Anesthesiology. 1995 Nov;83(5):1090-4.超过超过230万美国人（万美国人（77%）每年经历）每年经历术后痛术后痛 约约80%的的患者报告疼痛为中患者报告疼痛为中-重度重度超过超过50%的患者报告术后镇痛不足的患者报告术后镇痛不足 US Census Bureau. Statistical Abstract of the United States: 2000 (120th ed):131.Warfield CA, Kahn CH. Anesthesiology. 1995;83:1090-4.Filos KS, Lehmann KA. Eur Surg Res. 1999;31:97-107. 加拿大一项对加拿大一项对5703例患者的调查显示例患者的调查显示 中度至重度疼痛的患者（术后中度至重度疼痛的患者（术后24h）26.2% 加拿大一项对加拿大一项对180例患者的调查显示例患者的调查显示 重度疼痛的患者（术后重度疼痛的患者（术后24h）31%55% 重度疼痛的患者（术后重度疼痛的患者（术后7d） 20%21%McGrath B et al. Can J Anesth. 2004;51:886-91Wall-Watson J et al. J Nurs Management. 2004;12:153-61.佘守章佘守章, 等等. 中国广东术后镇痛现状多中心调查报告中国广东术后镇痛现状多中心调查报告. 2011. 第一天（第一天（24h）第二天（第二天（48h）无疼痛无疼痛43.81% (2289/5405）70.27% (3651/5376)有疼痛有疼痛56.19% (2936/5405）29.73% (1545/5376)爆发痛爆发痛18.56% (1003/5405）4.43% (238/5376).p生理心理双重压力p影响睡眠p心血管反应p胃肠蠕动p呼吸功能受限p活动延迟，增加血栓短期短期p影响康复与生活p急性痛诱发慢性痛p造成儿童心理异常长期长期 .基于基于ERASERAS的围术期镇痛方案设计原则的围术期镇痛方案设计原则 有效的术后镇痛效果有效的术后镇痛效果 运动痛评估运动痛评估 静息痛评估静息痛评估 镇痛相关不良反应发生率最低镇痛相关不良反应发生率最低 镇痛方案设计促进术后快速康复（镇痛方案设计促进术后快速康复（ERASERAS） 应重视术前疼痛控制应重视术前疼痛控制 老年骨折患者老年骨折患者.多模式镇痛方案设计应考虑以下疼痛构成多模式镇痛方案设计应考虑以下疼痛构成 外科切口痛控制外科切口痛控制 内脏痛控制内脏痛控制 炎性痛控制炎性痛控制. 外科切口痛外科切口痛+ +炎性痛控制炎性痛控制 外科切口痛外科切口痛+ +内脏痛控制内脏痛控制 外科切口痛外科切口痛+ +内脏痛内脏痛+ +炎性痛控制炎性痛控制不同镇痛药物或镇痛方法组合实现术后疼痛的控制不同镇痛药物或镇痛方法组合实现术后疼痛的控制手术类型，创伤程度，术后快速康复需求，患者特征加以设计手术类型，创伤程度，术后快速康复需求，患者特征加以设计.一一. .控制外科切口痛控制外科切口痛 基于腔镜的微创外科手术基于腔镜的微创外科手术 局麻药物浸润镇痛局麻药物浸润镇痛 成人成人0.5%0.5%1%1%罗哌卡因罗哌卡因2 23 ml/3 ml/每个入口；儿童每个入口；儿童0.2%0.2%罗哌卡因罗哌卡因2 23ml/3ml/每个入口每个入口 外科创伤应激下，血液中外科创伤应激下，血液中糖蛋白水平显著上升，可与局麻药物结合降低局糖蛋白水平显著上升，可与局麻药物结合降低局麻药物毒性反应麻药物毒性反应 神经外科开颅手术神经外科开颅手术 局麻药物浸润局麻药物浸润-0.2%-0.2%1%1%罗哌卡因罗哌卡因101020ml20ml 开胸、开腹、四肢手术开胸、开腹、四肢手术 开胸手术：开胸手术：PCEAPCEA，连续椎旁神经阻滞镇痛，局麻药肋间神经阻滞，连续皮下局麻药，连续椎旁神经阻滞镇痛，局麻药肋间神经阻滞，连续皮下局麻药浸润镇痛，浸润镇痛，PCIAPCIA 开腹手术：开腹手术：PCEAPCEA，TAPTAP，连续皮下局麻药物浸润镇痛，单次局麻药物浸润镇痛（疝修，连续皮下局麻药物浸润镇痛，单次局麻药物浸润镇痛（疝修补术），补术），PCIAPCIA 四肢手术：关节置换四肢手术：关节置换- -病人自控连续外周神经阻滞镇痛，病人自控连续髂筋膜阻滞镇病人自控连续外周神经阻滞镇痛，病人自控连续髂筋膜阻滞镇痛（髋关节置换），痛（髋关节置换），PCIAPCIA 非关节手术非关节手术- -局麻药物浸润镇痛，局麻药物浸润镇痛，0.2-1%0.2-1%罗哌卡因罗哌卡因101020ml20ml，PCIAPCIA.阿片类药物是治疗中、重度疼痛的基石阿片类药物是治疗中、重度疼痛的基石机制机制分类分类 是治疗中重度急、慢性疼痛的最常用药物是治疗中重度急、慢性疼痛的最常用药物 通过结合于外周及中枢神经系统通过结合于外周及中枢神经系统(脊髓及脑脊髓及脑)的的阿片受体而发挥镇痛作用阿片受体而发挥镇痛作用 目前已发现目前已发现、和和受体是镇痛相关的主要受受体是镇痛相关的主要受体体弱阿片类弱阿片类 可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼痛可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼痛 强阿片类强阿片类 吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼、瑞芬太尼、羟考酮和氢吗啡吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼、瑞芬太尼、羟考酮和氢吗啡酮，主要用于术后中、重度疼痛治疗酮，主要用于术后中、重度疼痛治疗 纳布啡、布托啡诺、纳布啡、布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛、地佐辛、喷他佐辛、丁丙诺啡则用于术后中丁丙诺啡则用于术后中度痛的治疗度痛的治疗成人手术后疼痛处理专家共识成人手术后疼痛处理专家共识 2014.镇痛作用镇痛作用器官毒性器官毒性封顶效应封顶效应常用给药方法常用给药方法单独应用单独应用与其他非阿片类镇痛药联用与其他非阿片类镇痛药联用强强无无无无静脉给药静脉给药可可可可最大镇痛作用最大镇痛作用不产生严重不产生严重 副作用副作用平衡平衡.基于激动基于激动受体的阿片类药物镇痛受体的阿片类药物镇痛潜在的临床顾虑潜在的临床顾虑.14阿片受体主要类型及效应阿片受体主要类型及效应受体受体激动效应激动效应1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性受体活性呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.15Wheeler, M, et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80阿片类药物PCA泵给药阿片类药物硬膜外给药呼吸系统(呼吸抑制后果最严重 )瘙痒症中枢神经系统(常见过度嗜睡)尿潴留不良事件发生率(%)胃肠道(恶心呕吐最常见)阿片类药物静注/肌注围术期单独应用阿片类药物围术期单独应用阿片类药物 引发各系统不良反应引发各系统不良反应恶心呕吐是阿片类药物最常见胃肠道不良反应，影响患者术后康复恶心呕吐是阿片类药物最常见胃肠道不良反应，影响患者术后康复.阿片类药物是引起术后肠梗阻的因素之一阿片类药物是引起术后肠梗阻的因素之一与合用硬膜外麻醉相比，单用阿片类进行麻醉镇痛延长术后与合用硬膜外麻醉相比，单用阿片类进行麻醉镇痛延长术后肠梗阻恢复时间肠梗阻恢复时间合用硬膜外镇痛单用阿片类肠梗阻时间Holte K, Kehlet H. Postpperative ileus: preventable event. Br J Surg 2000;87:1480.17阿片类引起的呼吸抑制可以致命阿片类引起的呼吸抑制可以致命 各种给药方式均可以引起呼吸抑制各种给药方式均可以引起呼吸抑制 很多呼吸抑制不良反应甚至在护士很多呼吸抑制不良反应甚至在护士巡视后巡视后1 1小时之内出现小时之内出现 严重的呼吸抑制可以致命严重的呼吸抑制可以致命阿片类Lee et al. Anesthesiology 2015;122Lee et al. Anesthesiology 2015;122.有没有部分拮抗有没有部分拮抗受体的阿片类镇痛药物？受体的阿片类镇痛药物？.家族新成员家族新成员- -纳布啡纳布啡.作用机制作用机制l 对对受体完全激动，镇痛效果强，镇痛起效快、镇痛时间久。受体完全激动，镇痛效果强，镇痛起效快、镇痛时间久。l 对对受体具有部分拮抗作用，呼吸抑制和成瘾发生率低。受体具有部分拮抗作用，呼吸抑制和成瘾发生率低。l 对对阿片受体活性极弱，不产生烦躁、焦虑感。阿片受体活性极弱，不产生烦躁、焦虑感。Rosow C. Agonist-antagonist opioids : theory and clinical practice. Can J Anaesth, 36: 55-58, 1989. ERRICK JK, HEEL RC. Drugs, 26: 191-211, 1983. 除去吗啡（五除去吗啡（五环结构）双键环结构）双键的的C7C7和和C8C8在在C14C14加入羟基加入羟基得到中间产物得到中间产物侧链上加入环侧链上加入环丁基丁基纳布啡纳布啡C C2121H H2727NONO4 4 纳布啡的结构纳布啡的结构.给药方式静脉注射或滴注、皮下注射、肌肉注射起效时间静注2-3分钟，肌肉或皮下注射不到15分钟起效（达峰时间：30min）T1/25小时小时(作用持续时间：3-6小时小时)前15分钟生物利用度（%）肌注 80，皮下75-80蛋白结合率（%）25-50表观分布容积（L/kg）5血浆清除率（L/kg/h）1.8代谢清除肝脏肝脏是唯一代谢场所；主要经肠道清除，经粪便排出，小部分(7%)经肾脏清除药代动力学药代动力学J.F. ARNOULD, M. PINAUD. Ann Fr Anesth Reanim, 11 221-228, 1992.药代动力学药代动力学: :与吗啡与吗啡 芬太尼家族相比芬太尼家族相比药物名称药物名称给药方式给药方式起效时间起效时间Tmax作用维持时间作用维持时间代谢代谢排泄排泄吗啡（金标准）静脉1530min4590min240-300min肝脏肾脏芬太尼静脉1-2min3-4min30min肝脏肾脏舒芬太尼静脉1-3min5-6min30min肝脏肾脏瑞芬太尼静脉30s1min5-10min血液肾脏纳布啡静脉2-3min 30min180-360min肝脏肠道 Anderson D et al. J Midwifery Womens Health. 2011;56(3):222-39. Errick J K, Heel R C. Nalbuphine. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy.J.Drugs, 1983, 26(3):191-211.药物名称药物名称给药方式给药方式起效时间起效时间T Tmaxmax作用维持作用维持时间时间代谢代谢排泄排泄吗啡静脉注射15-30min45-90min4-6h肝脏尿纳布啡皮下、肌内静脉注射IM:15minIV:2-3min IM:30-60min IV: 30minIV: 2-4 hIM: 4-6 h肝脏粪便、尿布托啡诺肌注10min30min3-4h肝脏胆汁丁丙诺啡口服静脉注射30min1-2h5min5-8h肝脏尿喷他佐辛口服、肌肉注射、静脉注射1h15min2-3min5h以上肝脏尿地佐辛静脉注射15-30min4-6小时肝脏尿药代动力学药代动力学: :与其他与其他类药物相比类药物相比 Anderson D et al. J Midwifery Womens Health. 2011;56(3):222-39. Freye E, Levy JV. Opioids in Medicine A Comprehensive Review on the Mode of Action and the Use of Analgesics in Different Clinical Pain States: springer; 2008. SYSTEM M. 地佐辛注射液说明书地佐辛注射液说明书. 2014 2014-07-26:1. Errick J K, Heel R C. Nalbuphine. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy.J.Drugs, 1983, 26(3):191-211. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.不同药物治疗指数不同药物治疗指数药物名称药物名称治疗安全范围治疗安全范围(LD50/ED50）喷他佐辛4氯胺酮11依托咪酯32布托啡诺45吗啡71地佐辛90芬太尼277舒芬太尼26716瑞芬太尼33000阿芬太尼1080纳布啡纳布啡1034.Clin J Pain Clin J Pain 2016;32:87-932016;32:87-93.l 恶心呕吐副作用少恶心呕吐副作用少 在一项47例接受妇科手术患者的术后镇痛研究中，以肌肉注射或者PCA给予纳布啡，没有抗恶心、呕吐的需要。Woods MP, et al. J Reprod Med 1991;36:64750. 剖腹产术后，接受硬膜外吗啡术后镇痛患者，静脉给予纳布啡5毫克，能减少恶心、呕吐的发生率而不影响吗啡的镇痛效果。Cohen SE, et al. Anesth Analg 1992;75:74752. 患者接受氢吗啡酮(0.075 mg/ml) 硬膜外自控镇痛（PCEA）,加入（0.04mg/ml）的纳布啡，能减少恶心，而不影响镇痛。Parker RK, et al. Anesth Analg 1997;84:75763. 一项Meta分析显示，纳布啡与吗啡镇痛效果相当，但是纳布啡引起恶心、呕吐少于吗啡。 Zeng Z, et al.Scientific Reports, 2015, 5.纳布啡的优势及临床应用纳布啡的优势及临床应用.纳布啡的优势及临床应用纳布啡的优势及临床应用l 呼吸抑制发生率低且有封顶效应呼吸抑制发生率低且有封顶效应纳布啡在剂量30mg/70kg时，对呼吸影响到达一个“封顶效应”再增加剂量呼吸抑制不再加重Alexer R, Keats A S. Ceiling effect for respiratory depression by nalbuphine.J. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1980, 27(4):478-85.l一定的心肌保护作用一定的心肌保护作用KappaKappa受体在缺血再灌注损伤中的作用，提示作为受体在缺血再灌注损伤中的作用，提示作为kappakappa受体受体激动剂的纳布啡，可能一定程度上参与心肌保护激动剂的纳布啡，可能一定程度上参与心肌保护纳布啡的优势及临床应用纳布啡的优势及临床应用.纳布啡的优势及临床应用纳布啡的优势及临床应用l纳布啡母乳中含量少纳布啡母乳中含量少产后静脉纳布啡镇痛，母乳中纳布啡含量极产后静脉纳布啡镇痛，母乳中纳布啡含量极少，在安全允许范围之内。少，在安全允许范围之内。.胸内、腹内手术胸内、腹内手术二二. .控制内脏痛应该成为术后镇痛方案的必要控制内脏痛应该成为术后镇痛方案的必要考虑考虑.腹腔镜胆囊切除手术术后内脏痛十分普遍腹腔镜胆囊切除手术术后内脏痛十分普遍.LCLC研究结果研究结果 1、各组间年龄、身高、体重、性别以及、各组间年龄、身高、体重、性别以及BMI的比较的比较组别组别年龄（y）身高（m）体重（kg）BMI（kg/m2）性别(男/女)联合组联合组53.112.81.630.0769.49.525.844.019/21罗哌卡因组罗哌卡因组48.113.91.630.0867.910.825.523.157/23帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组47.712.21.630.0866.312.124.813.048/22对照组对照组49.99.11.640.0665.511.924.113.439/21P0.4680.8510.9570.8830.945四组患者年龄、体重、身高、体重指数（四组患者年龄、体重、身高、体重指数（BMI）均用均数）均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较析比较P0.05，差异无统计学意义。，差异无统计学意义。. 2、麻醉及手术时间、麻醉及手术时间组别组别麻醉时间（麻醉时间（min）手术时间（手术时间（min）联合组联合组84.825.352.227.6罗哌卡因组罗哌卡因组81.923.350.819.9帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组82.921.156.426.4对照组对照组81.116.443.515.7P0.9380.230四组患者麻醉及手术时间均用均数四组患者麻醉及手术时间均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较P0.05，差，差异无统计学意义。异无统计学意义。. 3、术后、术后VAS评分（静息状态）评分（静息状态）组别组别1h2h4h6h24h联合组联合组5.121.924.081.823.001.262.121.130.160.37罗哌卡因组罗哌卡因组5.312.434.311.983.501.962.651,790.851.16帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组6.541.924.771.953.811.652.651.320.460.71对照组对照组6.591.985.331.753.931.493.111.280.700.72P0.0100.0460.0570.0530.013四组患者术后各时间点四组患者术后各时间点VAS均用均数均用均数标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较标准差表示，并符合正态分布，根据单因素方差分析比较P值。值。.组别组别1h2h4h6h24h联合组联合组5.802.004.841.823.721.493.041.240.920.76罗哌卡因组罗哌卡因组6.272.125.311.784.501.963.461.701.581.33帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组7.152.055.462.024.581.633.381.381.130.79对照组对照组7.481.816.151.854.781.603.111.281.480.80P0.0060.0590.0550.0680.0993 3、术后、术后VASVAS评分（运动状态）评分（运动状态）. 患者术后患者术后24h内恶心、呕吐情况（内恶心、呕吐情况（n=30)联合组联合组罗哌卡因组罗哌卡因组帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组对照组对照组P恶心、呕吐恶心、呕吐7(23.3%)11(36.7%)8(26.7%)12(40%)0.454托烷司琼补救托烷司琼补救1(3.3%)1(3.3%)0(0%)1(3.3%)0.795四组患者术后恶心、呕吐及补充应用药物人数均用人数（百分比）表示。各组恶心、呕吐人数；托烷司琼补救人数的四组患者术后恶心、呕吐及补充应用药物人数均用人数（百分比）表示。各组恶心、呕吐人数；托烷司琼补救人数的分布差异没有统计学意义。分布差异没有统计学意义。. 患者术后补充应用镇痛药物情况患者术后补充应用镇痛药物情况联合组联合组罗哌卡因组罗哌卡因组帕瑞昔布钠组帕瑞昔布钠组对照组对照组P补充应用镇痛药物人数补充应用镇痛药物人数(%)(%)5（16.7%）6（20.0%）7（23.3%）13（43.3%）0.081四组患者术后镇痛药物补救人数均用人数（百分比）表示。各组术后镇痛药物救人数的分布差异没有统计学意义。四组患者术后镇痛药物补救人数均用人数（百分比）表示。各组术后镇痛药物救人数的分布差异没有统计学意义。. 患者术后疼痛部位患者术后疼痛部位腹部切口腹部切口痛痛内脏内脏痛痛肩背部肩背部痛痛联合联合4(12.9%)27(87.1%)0(0%)帕瑞昔布钠帕瑞昔布钠6(15.8%)30(78.9%)2(0.05%)罗哌卡因罗哌卡因4(12.5%)27(84.3%)1(0.03%)对照对照6(17.1%)28(80%)1(2.8%)总计总计20(14.7%)112(82.4%)4（0.03%）术后疼痛的主要部位为内脏痛，其次为腹部切口痛。各种镇痛干预措施并未能显著消术后疼痛的主要部位为内脏痛，其次为腹部切口痛。各种镇痛干预措施并未能显著消除内脏痛和切口痛的比例。除内脏痛和切口痛的比例。.内脏痛形成机制与镇痛方法选择内脏痛形成机制与镇痛方法选择.48手术创伤引起的手术创伤引起的疼痛信号疼痛信号传导可致传导可致胃肠道张力下降胃肠道张力下降 动物实验表明，进行切皮及开腹的过程中，胃底的平滑肌张力下降动物实验表明，进行切皮及开腹的过程中，胃底的平滑肌张力下降 这一过程可能与疼痛信号传入脊髓，引起脊髓反射，增加交感神经对胃肠道的抑制这一过程可能与疼痛信号传入脊髓，引起脊髓反射，增加交感神经对胃肠道的抑制信号传入有关信号传入有关Boeckxstaens, GE, et al: Neurogastroenterol Motil. 1999;11:467-74.Boeckxstaens, GE, et al: Neurogastroenterol Motil. 1999;11:467-74.Bauer, AJ, Boeckxstaens, GE, : Neurogastroenterol Motil. 2004 ;16(suppl 2):54-60Bauer, AJ, Boeckxstaens, GE, : Neurogastroenterol Motil. 2004 ;16(suppl 2):54-60张群张群 等：中华普通外科杂志等：中华普通外科杂志.2011,26:174-175.2011,26:174-175切皮切皮开腹开腹对小肠的操作及盲肠切除对小肠的操作及盲肠切除* *硝普钠（参比）硝普钠（参比）* *硝普钠（参比）硝普钠（参比）血压mmHg胃底压力mmHg*：硝普钠50ug/kg使胃底完全松弛. 内脏痛的病因，特征与治疗靶的选择内脏痛的病因，特征与治疗靶的选择.l针对内脏痛特别有效针对内脏痛特别有效纳布啡的优势及临床应用纳布啡的优势及临床应用.涉及内脏手术的患者涉及内脏手术的患者内脏痛控制应成为急性术后镇痛的必要考虑内脏痛控制应成为急性术后镇痛的必要考虑具有具有 kappakappa受体激动作用受体激动作用的镇痛药物应纳入此类手术的镇痛方案的镇痛药物应纳入此类手术的镇痛方案.三三. .控制炎性痛控制炎性痛.外科炎症导致的炎性痛是中枢神经系统敏化的病因外科炎症导致的炎性痛是中枢神经系统敏化的病因.阿片类药物无抗炎作用阿片类药物无抗炎作用 临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体，即阿片受体临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体，即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用发挥作用1由阿片类药物作用机制可知其不具有直接的抗炎作用由阿片类药物作用机制可知其不具有直接的抗炎作用Shorten, G等著，邓小明等译等著，邓小明等译. 术后疼痛管理：循证实践指导术后疼痛管理：循证实践指导. 北京大学医学出版社北京大学医学出版社. 2008. P129.57Hay CH,et al.Neuroscience. 1997 Jun;78(3):843-50.未处理假手术处理弗氏完全佐剂未处理假手术处理弗氏完全佐剂FCA注射后时间FCA注射后时间COX-1 mRNA: 微管蛋白mRNACOX-2 mRNA: 微管蛋白mRNA一项在大鼠进行的研究，建立大鼠足底注射弗氏完全佐剂一项在大鼠进行的研究，建立大鼠足底注射弗氏完全佐剂(FCA)诱导外周急性炎症诱导外周急性炎症模型，研究脊髓内模型，研究脊髓内COX-2表达和表达和COX-1的表达水平变化的情况。的表达水平变化的情况。 大鼠足底注射弗氏完全佐剂大鼠足底注射弗氏完全佐剂(FCA)(FCA)诱导外周急性炎症模型，可见注射后脊髓内诱导外周急性炎症模型，可见注射后脊髓内COX-1COX-1表达与基础水平相比无明显变化，而表达与基础水平相比无明显变化，而COX-2COX-2的表达显著增加的表达显著增加*p0.05弗氏完全佐剂vs.未处理和假手术处理组外周炎症诱导脊髓外周炎症诱导脊髓COX-2COX-2表达表达. 即使完全阻断外周神经传入亦不能完全阻断中即使完全阻断外周神经传入亦不能完全阻断中枢神经系统的枢神经系统的COX-2COX-2的表达以及的表达以及PGEPGE的产生。即的产生。即疼痛信号传入的阻断不能完全阻止中枢敏化疼痛信号传入的阻断不能完全阻止中枢敏化大鼠足底注射弗氏完全佐剂造成外周炎症疼痛模型。将模型侧的坐骨神经完全阻断，大鼠足底注射弗氏完全佐剂造成外周炎症疼痛模型。将模型侧的坐骨神经完全阻断，可见大鼠腰段脊髓仍可以表达可见大鼠腰段脊髓仍可以表达COX-2COX-2（a a），脑脊液中仍可以检出），脑脊液中仍可以检出PGE2PGE2（b b）传入神经阻滞不能阻断传入神经阻滞不能阻断COX-2在中枢的表达在中枢的表达.外周组织外周组织CNSCNS炎症炎症IL-6IL-6IL-1IL-1 IL-1IL-1 PGEPGE2 2脊髓丘脊髓丘脑束脑束VR1Na+通道 Glu GluSPSP(+)+甘氨酸甘氨酸-xCOX-2COX-2PGEPGE2 2COX-2COX-2 外周敏化和中枢敏化均参与了外周敏化和中枢敏化均参与了术后疼痛的过程术后疼痛的过程 预防性镇痛的目标是减轻或消预防性镇痛的目标是减轻或消除围术期有害刺激造成的敏化除围术期有害刺激造成的敏化CNSCNS，中枢神经系统；，中枢神经系统；IL-6IL-6，白细胞介素，白细胞介素-6-6；IL-1IL-1 ，白细胞介素，白细胞介素11；COX-2COX-2，环氧合酶，环氧合酶2 2；PGEPGE2 2，前列腺素，前列腺素E2E2；VR1VR1，辣椒素受体；，辣椒素受体；GluGlu，谷氨酸；，谷氨酸；SPSP，感觉神经，感觉神经肽肽P P物质物质1. Woolf CJ, Salter MW. Science. 2000 Jun 9;288(5472)1765-9. 2. Ek M, et al. 1. Woolf CJ, Salter MW. Science. 2000 Jun 9;288(5472)1765-9. 2. Ek M, et al. Nature. 2001 Mar 22;410(6827):430-1. Nature. 2001 Mar 22;410(6827):430-1. 3. 3. 唐帅唐帅; ; 黄宇光黄宇光. .协和医学杂志协和医学杂志 .2014;5(01): 106-109. 4. Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-84. .2014;5(01): 106-109. 4. Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-84. 5. Harvey RJ, et al. Science. 2004 May 7;304(5672):884-7. 6. Yaksh TL, et al. 5. Harvey RJ, et al. Science. 2004 May 7;304(5672):884-7. 6. Yaksh TL, et al. J Neurosci. 2001 Aug 15;21(16):5847-53. J Neurosci. 2001 Aug 15;21(16):5847-53. 7. Buvanendran A, et al. Anesthesiology. 2006 Mar;104(3):403-107. Buvanendran A, et al. Anesthesiology. 2006 Mar;104(3):403-10COX-2COX-2参与外周敏化和中枢敏化，引起痛觉超敏参与外周敏化和中枢敏化，引起痛觉超敏.60疼痛强度疼痛强度1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0刺激强度刺激强度正常疼正常疼痛应答痛应答致敏疼致敏疼痛应答痛应答对应对应于刺激于刺激强度强度的疼的疼痛强度痛强度致敏疼痛应答致敏疼痛应答对应于刺激强度对应于刺激强度的疼痛强度的疼痛强度正正常疼痛应答常疼痛应答损伤损伤X痛觉过敏痛觉超敏Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-84 Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-84 手术创伤引起痛觉超敏，导致患者对疼痛感受性增强手术创伤引起痛觉超敏，导致患者对疼痛感受性增强.Nature. 2001;410:471-475.Nature. 2001;410:471-475.“使用使用COX-2抑制剂实现优化的抑制剂实现优化的镇痛治疗，应该具备透过血脑屏镇痛治疗，应该具备透过血脑屏障的能力，从而可作用于中枢障的能力，从而可作用于中枢COX-2。”.62帕瑞昔布可快速透过血脑屏障帕瑞昔布可快速透过血脑屏障静脉单次注射帕瑞昔布静脉单次注射帕瑞昔布40mg后，后，15min后在脑脊液中检测到其活性成分伐地昔布后在脑脊液中检测到其活性成分伐地昔布Mehta V, et al. Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;83(3):430-5.一项纳入一项纳入37例受试者接受单剂量静脉帕瑞昔布例受试者接受单剂量静脉帕瑞昔布40mg的药代动力学研究，研究帕瑞昔布的活性产物的药代动力学研究，研究帕瑞昔布的活性产物伐地昔布在脑脊液和血浆中的药物浓度变化情况伐地昔布在脑脊液和血浆中的药物浓度变化情况时间(min)脑脊液伐地昔布浓度(ng/ml)1515.只要有可能，应尽量使用多模式镇痛方案只要有可能，应尽量使用多模式镇痛方案应考虑使用局麻药进行中枢局域阻滞应考虑使用局麻药进行中枢局域阻滞除有禁忌，患者除有禁忌，患者应持续应用选择性应持续应用选择性COX-2抑制剂抑制剂(COXIB)、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药(NSAID)或对乙酰氨基酚治疗或对乙酰氨基酚治疗采用的给药方案应既能获得最优的效果，又能降低采用的给药方案应既能获得最优的效果，又能降低不良事件的风险不良事件的风险药物的剂量、途径及治疗时间应当个体化药物的剂量、途径及治疗时间应当个体化2012年美国麻醉学会年美国麻醉学会急性疼痛管理指南急性疼痛管理指南推荐推荐多模式镇痛多模式镇痛6320122012年美国年美国ASAASA指南最新建议：指南最新建议：应尽可能使用多模式镇痛方案应尽可能使用多模式镇痛方案Anesthesiology. 2012 Feb;116(2):248-73Anesthesiology. 2012 Feb;116(2):248-73.多模式镇痛多模式镇痛（Multimodal analgesia）Br J Anaesth. 1989 Aug;63(2):189-95.多模式镇痛：多模式镇痛：联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法。由于作用机制不同而互补，镇痛作用相法。由于作用机制不同而互补，镇痛作用相加或协同，同时每种药物的剂量减小。不良加或协同，同时每种药物的剂量减小。不良反应相应降低，从而达到最大的效应副作反应相应降低，从而达到最大的效应副作用比。用比。1989年，丹麦年，丹麦Hvidovre大学医院的大学医院的Henrik Kehlet，首次提出了，首次提出了“多模式镇痛多模式镇痛”或或“平平衡镇痛衡镇痛”的概念。的概念。成人术后疼痛处理专家共识成人术后疼痛处理专家共识. 2014.在胸、腹等创伤大的手术，多模式镇痛是术后镇痛的首选治疗方法，基础在胸、腹等创伤大的手术，多模式镇痛是术后镇痛的首选治疗方法，基础用药为阿片类药物和用药为阿片类药物和NSAIDs.炎性痛控制炎性痛控制应该成为术后镇痛的必要考虑应该成为术后镇痛的必要考虑抑制抑制COX-2COX-2表达的表达的NSAIDSNSAIDS应纳入围术期镇痛方案应纳入围术期镇痛方案. 术后术后疼痛分类管理应采用疼痛分类管理应采用多模式镇痛方案多模式镇痛方案 外科切口痛控制：小切口局部麻醉为主外科切口痛控制：小切口局部麻醉为主 内脏痛控制：内脏痛控制： 受体激动药受体激动药 炎性痛控制：炎性痛控制：NSAIDSNSAIDS.谢谢关注谢谢关注欢迎指正欢迎指正