抗生相关性腹泻

抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻吉林省延吉市医院药剂科吉林省延吉市医院药剂科李玉萍李玉萍 抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(AAD) (AAD) 是指应用抗生素后是指应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻。发生的、与抗生素有关的腹泻。Bartlett Bartlett 将其将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。有原因解释的腹泻。有700 700 多种药物可引起腹泻多种药物可引起腹泻, ,其中其中25 %25 %为抗生素。为抗生素。AAD AAD 的发病率因人群及抗生的发病率因人群及抗生素种类的差异而不同素种类的差异而不同, ,一般为一般为5 %5 %25 %25 %。 基本概念基本概念病因和发病机制病因和发病机制 一、病因和发病机制一、病因和发病机制 1.1 1.1 肠道菌群紊乱肠道菌群紊乱 目前多数研究者认为，抗生素的使用破坏目前多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。度失调是抗生素抑制或杀灭一部分细菌，而度失调是抗生素抑制或杀灭一部分细菌，而促进了另一部分细菌的生长，这就造成了某些促进了另一部分细菌的生长，这就造成了某些部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；度失调是不可逆的比例失调，在度失调是不可逆的比例失调，在度失调度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；基础上菌群由生理波动转为病理波动；度失度失调表现为原来的正常菌群大部份被抑制，只有调表现为原来的正常菌群大部份被抑制，只有少数机会菌逐渐成为优势状态。肠道菌群紊乱少数机会菌逐渐成为优势状态。肠道菌群紊乱时益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常时益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代谢受到增多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代谢受到影响，从而导致影响，从而导致AADAAD。总之，抗生素使肠道菌群。总之，抗生素使肠道菌群紊乱是紊乱是AADAAD发生和发展的基础。发生和发展的基础。一、病因和发病机制一、病因和发病机制 1.2 1.2 抗生素干扰糖和胆汁酸代谢抗生素干扰糖和胆汁酸代谢 抗生素的使用，肠道生理性细菌明抗生素的使用，肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，特使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有别是具有7?7?去羟基功能的细菌数量很去羟基功能的细菌数量很低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。一、病因和发病机制一、病因和发病机制 1.3 1.3 抗生素的直接作用抗生素的直接作用 抗生素所致的变态反应、毒性作用抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻；某些抗低，从而导致吸收障碍性腹泻；某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。 一、病因和发病机制一、病因和发病机制 AAD以腹泻为主要表现，其临床症状可轻可重。轻型患者仅表现解稀便23次/d，持续时间短，没有因腹泻而发生中毒症状，该型属于度轻度肠道菌群失调，易被临床医师忽视。 二、二、AADAAD的临床表现的临床表现 中等型患者肠道菌群失调在度和度以上，临床腹泻次数较多，可以合并肠道机会菌感染，大便可出现红、白细胞，值得注意的是该型易被诊断为感染性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素，其结果导致抗生素与腹泻形成恶性循环，病情发展。 二、二、AADAAD的临床表现的临床表现 重型患者指在严重肠道菌群紊乱基础上往往继发有特殊条件致病菌感染，其临床症状重，常腹泻水样便1020次/d，假膜性肠炎（PMC）大便中可见漂浮的假膜，可伴发热、腹部不适、里急后重。少数极其严重者除有腹泻外还可发生脱水、电解质紊乱、低蛋白质血症或败血症等，甚至出现中毒性巨结肠而表现高热、恶心呕吐及肠鸣音减弱，胃肠功能衰竭，此时腹泻可能停止，也可能发生肠穿孔。 二、二、AADAAD的临床表现的临床表现 抗生素使用时间越长、联合使用抗生素种类越多，腹泻的发生率越高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高； AADAAD严重程度与下列因素有关严重程度与下列因素有关 （2）医疗操作、检查和各种治疗措施，特别是有肠道损伤性检查、治疗措施越多，引起AAD发生的机会越大； AADAAD严重程度与下列因素有关严重程度与下列因素有关 （3）大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。是否继发有病原感染和何种病原感染也是决定AAD严重程度的主要因素。 AADAAD严重程度与下列因素有关严重程度与下列因素有关 3.1 大便常规检查 一般病例无异常发现，较严重的病例可出现白细胞或红细胞，继发霉菌感染时也可直接发现病原。 三三 AAD AAD的实验室检查的实验室检查 （1）大便直接涂片革兰染色观察法 （2）肠道各种细菌定量培养法。近年不断兴起和逐渐开展使用的分子生物学技术检测分析肠道菌群为诊断肠道菌群紊乱和AAD提供了快速、准确的检测方法，如PCR变性梯度凝胶电泳（PCR?DGGE）、PCR温度梯度凝胶电泳（PCR?TGGE）、基因芯片等。 3.2 肠道菌群失调的检查 为确定AAD有无机会菌（如变形杆菌、克雷伯杆菌、沙门菌等）感染，应将患者的粪便作厌氧菌培养以获得机会菌优势生长的证据，尤其对怀疑PMC的病例应至少送2份粪便标本。 3.3 3.3 针对继发细菌感染的特定检查针对继发细菌感染的特定检查 确诊难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD）通常需要采用组织培养法（CCNA)。CCNA可以检测出低至1 pg的毒素，被公认为是检测难辨梭菌毒素的金标准，但是CCNA费时且复杂，故在临床实施困难。 3.3 针对继发细菌感染的特定检查 3.3 针对继发细菌感染的特定检查 目前检测大便CD毒素A、B则成为快速诊断CDAD的主要手段。临床上广泛采用酶联免疫法（ELISA）检测腹泻患者CD毒素A、B。ELISA 毒素A+B在大便培养结果出来前，具有100%特异性和敏感性，可以作为快速、可靠的检测方法。 三三 AAD AAD的实验室检查的实验室检查 3.4 其他相关检查 结肠镜检查、腹部立位平片、腹部CT三三 AAD AAD的实验室检查的实验室检查 4.1 无腹泻患者诊断 在使用抗生素后发生腹泻并能排除基础疾病或其它相关原因所致的腹泻，此情况均要考虑AAD诊断；若同时有肠道菌群紊乱证据，则诊断AAD基本成立。 四四 AAD AAD的诊断的诊断 4.2 腹泻患者诊断 抗生素使用后出现严重腹泻，不但有肠道菌群紊乱证据，而且出现大量机会菌变为优势菌或检出特殊病原菌（CD、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌）感染证据也是诊断AAD的有力证据。 四四 AAD AAD的诊断的诊断 AAD治疗治疗 五、五、AAD治疗治疗 5.1 立即停用抗生素或调整抗生素 大约22%的病例在停用抗生素后3 d内临床症状缓解。 五、五、AADAAD治疗治疗 5.2 补充益生菌，恢复肠道正常菌群 常用益生菌包括：双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等的制剂，此外合生元和益生元也有相同或类似作用。 五、五、AADAAD治疗治疗 5.3 加强对症支持治疗 维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例。 五、五、AADAAD治疗治疗 5.4 保护肠道粘膜 补充锌等微量元素，避免肠道进一步损伤。 五、五、AADAAD治疗治疗 5.5 针对AAD中特殊细菌感染治疗 对于中度以上及症状持续的患者，予口服甲硝唑或万古霉素，但甲硝唑或万古霉素有停药后多次复发现象以及本身也可以引起难辨梭菌性肠炎的问题。最近受较多关注的有以下两个新药：一是硝唑尼特，对难辨梭菌有较强的体外活性且口服给药肠道内浓度高。另一个药物tolevamer，是一个阴离子聚合物。目前正在研究中的治疗CDAD的药物还有雷莫拉宁（ramoplanin）、OPT?80、rafalazil、CD毒素A和B的单克隆抗体等。Sougioulitzis S等。报道用CD毒素A、B制成疫苗治疗复发的CDAD病人。对于念珠菌感染给予制霉菌素、氟康唑等治疗。 五、五、AADAAD治疗治疗 六、六、AADAAD的预防的预防 AAD的预防的预防 A型型B型型C型型不良反不良反应与药应与药理作用理作用的关系的关系 常见常见( (大于大于1%)1%) 剂量相关剂量相关 时间关系较明确时间关系较明确 可重复性可重复性 在上市前常可发现在上市前常可发现 如，感冒药如，感冒药- -嗜睡嗜睡 罕见罕见(1%)(1%) 非预期的非预期的 较严重较严重 时间关系明确时间关系明确 青霉素钠青霉素钠 - -过敏性休克过敏性休克 背景发生率高背景发生率高 非特异性非特异性( (指药物指药物) ) 没有明确的时间关系没有明确的时间关系 潜伏期较长潜伏期较长 不可重现不可重现 机制不清机制不清 不良反应分析不良反应分析用药与不良反应的出现有无合理的时间关系用药与不良反应的出现有无合理的时间关系? ? 如在前面病例中提到的如在前面病例中提到的头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦，舒巴坦，1212小时后小时后出现了出现了水疱，表皮脱落水疱，表皮脱落等症状。很明等症状。很明显是与用药有时间关系。显是与用药有时间关系。不良反应是否符合该药已知的不良反应类型？不良反应是否符合该药已知的不良反应类型？ 如青霉素可以引起过敏性休克。但有些药如青霉素可以引起过敏性休克。但有些药物不会引起过敏性休克；或不知道是否会引起物不会引起过敏性休克；或不知道是否会引起过敏性休克。过敏性休克。停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？ 停药或减量后，停药或减量后，ADRADR症状的变化或未症状的变化或未停药或停药或未减量的情况。未减量的情况。再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？ 如用某种药物后出现不适（如头晕），但仍如用某种药物后出现不适（如头晕），但仍需继续用药，在此种情况下需继续用药，在此种情况下ADRADR是否再出现。是否再出现。反应是否可用并用药的作用、患者疾病的进展、反应是否可用并用药的作用、患者疾病的进展、其他治疗的影响来解释？其他治疗的影响来解释？ 患者疾病的进展和因病情需要所做的其他辅患者疾病的进展和因病情需要所做的其他辅助治疗。如：化疗、透析、造影、腰穿等。助治疗。如：化疗、透析、造影、腰穿等。 不良反应分析不良反应分析判定药品与判定药品与ADR的关联性：的关联性：说明：表示肯定；表示否定；说明：表示肯定；表示否定； 表示难以肯定或否定；？表示情况不明。表示难以肯定或否定；？表示情况不明。 1 12 23 34 45 5肯定肯定很可能很可能？可能可能 ？ ？可能无关可能无关 ？ ？待评价：需要补充材料才能评价待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得无法评价：评价的必须资料无法获得例：例：女，女，3434岁，因流行性腮腺炎采用注射阿岁，因流行性腮腺炎采用注射阿昔洛韦钠昔洛韦钠250 mg250 mg，加入生理盐水注射液，加入生理盐水注射液100 100 mlml，静滴，每日，静滴，每日1 1次。用药次。用药8h8h后，患者出现肉后，患者出现肉眼可见血尿，尿样分析红细胞眼可见血尿，尿样分析红细胞+，白细胞，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，留取中段尿，少量鳞状上皮细胞及粘液，留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，确认，并停用阿昔洛韦，4d4d后，恢复正常。后，恢复正常。预防药品不良反应的几点建议预防药品不良反应的几点建议 及时更新知识，及时更新知识，充分了解各类药物特性、充分了解各类药物特性、有效性与安全性，以及可能发生的不良反有效性与安全性，以及可能发生的不良反应，要有应，要有药物警戒性意识，药物警戒性意识，选择安全性高选择安全性高的品种的品种 尊重患者的知情权，对副作用明显，或已尊重患者的知情权，对副作用明显，或已有严重有严重ADRADR病例报告的药品，应事先告知或病例报告的药品，应事先告知或签署知情同意书。签署知情同意书。 严格按照药品使用说明书给药，严格按照药品使用说明书给药，超说明书超说明书范围使用应有充分的依据，并事先告知。范围使用应有充分的依据，并事先告知。预防药品不良反应的几点建议预防药品不良反应的几点建议 按要求储存药品，投药前再次确认效期；按要求储存药品，投药前再次确认效期； 密切观察密切观察患者服药后的症状，患者服药后的症状，及时识别及时识别药物药物不良反应并及时停药不良反应并及时停药采取有效措施采取有效措施； 出现出现严重药物不良反应严重药物不良反应时应及时采取有效治时应及时采取有效治疗措施，并疗措施，并立即报告有关部门立即报告有关部门； 难于判断时，可向难于判断时，可向ADRADR中心咨询，要求提供信中心咨询，要求提供信息检索服务。息检索服务。医生医生患者患者药师药师护理护理政府政府患者安全患者安全共同参与共同参与 携手努力携手努力 媒体媒体 主要是使用非医学用语主要是使用非医学用语 甲亢甲状腺功能亢进；甲亢甲状腺功能亢进；l将药名将药名+ +不良反应不良反应=ADR=ADR名称：双黄连过敏反应；名称：双黄连过敏反应；l填写不具体填写不具体, ,未明确解剖部位或未明确解剖部位或使用诊断名词不正使用诊断名词不正确或不准确：溃疡口腔溃疡确或不准确：溃疡口腔溃疡 胃肠道反应恶胃肠道反应恶心、呕吐；心、呕吐；l将用药原因作为将用药原因作为ADRADR或原患疾病的诊断：术后预防或原患疾病的诊断：术后预防感染胆囊炎术后；感染胆囊炎术后；l易错项易错项-原患疾病和不良反应名称原患疾病和不良反应名称 不良反应过程描述不良反应过程描述 3 3个时间个时间3 3个项目和个项目和2 2个尽可能个尽可能 3 3个时间：个时间： 不良反应发生的时间；不良反应发生的时间； 采取措施干预不良反应的时间；采取措施干预不良反应的时间； 不良反应终结的时间。不良反应终结的时间。 3 3个项目：个项目： 第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查； 药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查； 发生药品不良反应后采取的干预措施结果。发生药品不良反应后采取的干预措施结果。2 2个尽可能：个尽可能： 不良反应不良反应/ /事件的表现填写时要尽可能明确、具体；事件的表现填写时要尽可能明确、具体； 与可疑不良反应与可疑不良反应/ /事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。例1： 患者因肺炎，于2003年1月25日给予头孢哌酮/舒巴坦加入 0.9% 氯 化 钠 200ml 静滴，12小时后患者上肢及胸背部皮肤出现水疱，表皮脱落，伴瘙痒；体温：38；化验室检查：白细胞21x109/L，中性粒细胞98%，尿少。诊断：剥脱性皮炎。停用头孢派酮/舒巴坦；给予地塞米松10mg静滴，异丙嗪25mg肌注，抗感染治疗。5天后症状逐渐好转，10天后痊愈。例2： 患者于2010年1月29日因感冒,上呼吸道感染入院.入院查血常规：白细胞17.6x109/L，血小板120 x109/L 。入院后即给予穿琥宁注射液0.6g静滴，1次/日。2月6日，患者输液处出现淤斑及大块血痂，伴有鼻衄，当日停止使用穿琥宁注射液；查血常规：血小板41x109/L ，2月7日化验血常规：血小板20 x109/L。考虑是穿琥宁所致血小板减少。停药。鼻腔填塞纱条，凝血酶、云南白药混合涂抹。 总结总结一句话：一句话： “ “三个时间三个项目两个尽可能。三个时间三个项目两个尽可能。”套用格式套用格式： “ “何时出现何时出现何不良反应何不良反应( (两个尽可能两个尽可能) )，何时停药，何时停药，采取何措施，何时不良反应治愈或好转。采取何措施，何时不良反应治愈或好转。”要求：要求： 相对完整，以时间为线索，重点为不良反应相对完整，以时间为线索，重点为不良反应的症状、结果，目的是为关联性评价提供充分的的症状、结果，目的是为关联性评价提供充分的信息。信息。 不良反应过程描述不良反应过程描述 3 3个时间个时间3 3个项目和个项目和2 2个尽可能个尽可能 药品信息药品信息常见错误：常见错误：通用名、商品名混淆或填写混乱，剂型不清；通用名、商品名混淆或填写混乱，剂型不清；生产厂家缺项，填写药厂简称；生产厂家缺项，填写药厂简称；把产品批号写成药品批准文号；把产品批号写成药品批准文号；用药原因错误；用药原因错误；并用药品率低。并用药品率低。用药原因：用药原因： 此次用药的原因，如高血压性心脏病的病人，因肺部感染而用氨苄青霉素引起的ADR，就应填写肺部感染。用药起止时间：用药起止时间： 是指药品同一剂量的起止时间，如用药中途剂量有变动，应另行填写或在“其它”一栏注明。药品信息药品信息并用药品：并用药品： 主要填写可能主要填写可能ADRADR有关的药品，明显的有关的药品，明显的与与ADRADR无关的，不必填写。无关的，不必填写。 例：同时用口服罗红霉素和病毒灵，出现皮例：同时用口服罗红霉素和病毒灵，出现皮疹，经过分析怀疑罗红霉素引起的。罗红霉疹，经过分析怀疑罗红霉素引起的。罗红霉素填在素填在“怀疑药品怀疑药品”栏，病毒灵填在栏，病毒灵填在“并用并用药品药品”栏；如果静注、肌注的药物需要溶媒栏；如果静注、肌注的药物需要溶媒溶解，则将熔媒填入并用药品中。溶解，则将熔媒填入并用药品中。 并用药也要详细按要求填写，不要省略。并用药也要详细按要求填写，不要省略。药品信息药品信息