医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾病与遗传的关系

第一章医学遗传学往往是从医学角度来研究人类疾病与遗传的关系。因此，医学遗传学也可以说是一门由“遗传病”这一纽带把遗传学和医学结合起来的边缘学科。遗传病：把遗传因素作为惟一或主要病因的疾病。遗传病的特点 （一）遗传病的传播方式 “垂直方式” 显性遗传（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性 白化病（AR） Huntington舞蹈病(AD) 先天性心脏病（风疹病毒）（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性 人类朊蛋白病遗传病分类。 （一）单基因病 （二）多基因病 有一定家族史无系谱特征，环境因素（三）染色体病 Down综合征（四）体细胞遗传病 恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等（五）线粒体遗传病 Leber遗传性视神经病疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系（一）完全由遗传因素决定发病（二）基本上由遗传决定，但需要环境中一定诱因的作用（三）遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同的疾病中，其遗传度各不相同（四）发病完全取决于环境因素，与遗传基本上无关遗传因素 环境因素先天性成骨不全症白化病血友病A苯丙酮尿症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（俗称蚕豆病）唇裂、腭裂先天性幽门狭窄等畸形 70%精神发育障碍、精神分裂症先天性心脏病、十二指肠溃疡、某些糖尿病40%脊柱裂、无脑儿、高血压、冠心病 50%60%烧伤烫伤第二章基因是决定一定功能产物的DNA序列。基因的化学本质是DNA但在某些仅含有RNA和蛋白质的病毒中，其RNA是遗传物质。例如，烟草花叶病毒DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸。每个脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氮碱基组成。碱基有4种：腺嘌吟（A）、鸟嘌岭（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）。人类基因组：核基因组与线粒体基因组基因的分类：单一基因、基因家族、假基因、串联重复基因真核基因的结构特征：由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）组成，二者相间排列。人类基因DNA序列分类：单拷贝序列、重复多拷贝序列重复多拷贝序列根据复性的速度，分为简单序列DNA和中度重复DNA。Alu家族 短散在核元件 神经母细胞纤维瘤Kpn家族 长散在核元件 1.2、1.5、1.8和1.9kb基因的生物学特性一、遗传信息的储存单位二、基因的自我复制三、基因表达四、基因表达的调控基因表达（gene expression）是所储存的遗传信息转变为由特定的氨基酸种类和序列构成的多肽链，再由多肽链构成蛋白质或酶分子，从而决定生物各种性状（表型）的过程。第三章基因突变：基因组DNA分子在结构上发生碱基对组成或序列的改变，它通常只涉及到某一基因的部分变化。基因突变的一般特性：.多向性、.重复性、随机性、.稀有性、.可逆性、.有害性在紫外线的照射下，细胞内DNA的结构发生损伤，通常是DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）电离和电磁辐射击中遗传物质，其被吸收的能量，引发遗传物质内部的辐射化学反应，导致染色体和DNA分子多核苷酸链的断裂性损伤；断裂的染色体或DNA序列片段发生重排，则会进而造成染色体结构的畸变。基因突变的类型：静态突变、动态突变静态突变动态突变点突变片段突变三核苷酸重复扩增病碱基替换（转换、颠换）同义突变、无义突变、终止密码突变和错义突变移码突变缺失重复重排点突变是DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。片断突变是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。姊妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂修复错位，是导致动态突变可能的细胞分子生物学机制第五章研究人类性状的遗传规律不能采用杂交实验的方法，只能对具有某种性状的家系成员的性状分布进行观察，通过对该性状在家系后代的分离或传递方式来进行分析，这种方法称为系谱分析。如果一种遗传病的致病基因位于122号常染色体上，在与正常基因组成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，这种遗传病称为常染色体显性（AD）遗传病。一种遗传病的致病基因位于122号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（AR）遗传病。带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。患者大都有阳性家族史，当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加重，即遗传早现。 如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（XD）遗传病。如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，且为隐性基因，即带有致病基因的女性杂合子不发病，称为X连锁隐性（XR）遗传病。如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，随Y染色体而在上下代之间进行传递，称为Y连锁遗传。 外耳道多毛症不完全显性也称为半显性遗传，它是杂合子Aa的表型介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa表型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。 人类对苯硫脲（PTC）的尝味能力带有显性致病基因的杂合子（Aa）在生命的早期，因致病基因并不表达或表达尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，称为延迟显性。 例如Huntington舞蹈病。脊髓小脑性共济失调型外显率是在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合状态下）个体表现出相应表型的百分比。表现度是在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。表现度与外显率是两个不同的概念，其根本的区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；而表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传过程中，发病年龄逐代提前和/或病情严重程度逐代增加的现象。 脊髓小脑性共济失调型静态突变是生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。动态突变第六章在多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的，故称为微效基因。若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应质量性状 单基因遗传 分布往往是不连续的，可以明显地分为23群数量性状 多基因遗传 分布是连续的，只有一个峰，即平均值。在多基因遗传病中，遗传基础是由多基因构成的，它部分决定了个体发病的可能性。这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性由于环境对多基因遗传病产生较大影响，因此学术界将遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值。阈值是易患性变异的某一点，在一定条件下，阈值代表患病所必需的、最低的易患基因的数量。遗传度（又称为遗传率）是在多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小。一些性状或疾病不是由一对基因控制，而是由多对基因共同决定，性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因素对性状的表现程度产生较大影响，这些性状称为多基因性状，又称为数量性状，其遗传方式称为多基因遗传影响多基因遗传病再发风险估计的因素1、患病率与亲属级别有关2、患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关3、患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关4、多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关 先天幽门狭突 第七章在随机婚配的大群体中，在没有受到外在因素影响的情况下，显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型的相对频率在一代代传递中保持稳定，这就是Hardy-Weinberg平衡定律。当证明一个群体中每个基因型的相对比例保持不变，即p2、2pq和q2的比例，那么这个群体可以说是处于Hardy-Weinberg平衡条件：大群体中随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移所致的基因流应用：通过某一性状（疾病）频率在群体中的分布情况，确定等位基因频率和杂合子频率，并以此为依据进行遗传咨询和制定遗传筛查项目。基因频率：指群体中某一基因在所有等位基因数量中所占的比例。任何基因座上全部基因频率的总和等于1。基因型频率：指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频率的总和等于1。携带者频率2pq亲缘系数有共同祖先的两个人，在某一基因座上带有相同基因的概率。近亲婚配中的2人，他们可能从共同祖先继承到同一基因，婚后又可能把同一基因传递到他们子女，这样，子女的这一对基因就是相同的。近亲婚配使子女得到这样一对相同基因的概率，称为近婚系数近亲婚配的危害主要表现在增加隐性纯合子的频率。近亲婚配对后代的影响，不仅表现在隐性遗传病发病率的增高，而且先天畸形，早产和流产以及幼儿夭亡的风险也大为增高。适合度（f）是一定环境条件下，某一基因型个体能够生存并能将基因传给后代的相对能力。遗传负荷是由群体中导致适合度下降的所有有害基因构成，遗传负荷主要有突变负荷和分离负荷，受近亲婚配和环境因素的影响第八章mtDNA有两段非编码区，一是控制区（control-region，CR），又称D环区（displacement loop region，D-loop），另一个是L链复制起始区。2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、12S）， 22个基因编码线粒体中的tRNA，13个基因编码与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）有关的蛋白质。母系遗传即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代异质性在亲子代之间的传递非常复杂，人类的每个卵细胞中大约有10万个mtDNA，但只有随机的一小部分（2200个）可以进入成熟的卵细胞传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程称“遗传瓶颈效应在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为异质性。细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。线粒体疾病的遗传特点一、母系遗传二、异质性三、阈值效应四、不均等的有丝分裂分离异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常，其能量缺损程度与突变型mtDNA所占的比例大致相当。mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少。mtDNA的修复机制主要有两种：一种为切除修复：一种是转移修复：第九章染色质的化学组成：DNA、组蛋白、非组蛋白、少量RNA基本结构单位：核小体在细胞从间期到分裂期过程中，染色质通过螺旋化凝缩成为染色体，而在细胞从分裂期到间期过程中，染色体又解螺旋舒展成为染色质。染色体染色质是间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。性染色质是X和Y（染色体）在间期细胞核中的显示出来的一种特殊结构。包括X染色质和Y染色质雌性哺乳类动物（包括人类）间期细胞中存在显示性别差异的结构。不仅是神经元细胞，在其他细胞的间期核中也可以见到这一结构。称之为性染色质，也称X染色质或X小体常染色质在细胞间期螺旋化程度低，呈松散状，染色较浅而均匀，含有单一或重复序列的DNA，具有转录活性，常位于间期细胞核的中央部位。异染色质在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，而且染色较深，多分布在核膜内表面，其DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性，是间期核中不活跃的染色质。Lyon假说的要点如下： 失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期约第16天左右）； X染色体的失活是随机的，异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲； 失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的。另一条X染色体在遗传上是失活的； 失活是永久的和克隆式繁殖的。一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型。将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析。人类染色体的结构、形态每一中期染色体都具有两条染色单体，互称为姐妹染色单体，它们各含有一条DNA双螺旋链。两条单体之间由着丝粒相连接，着丝粒处凹陷缩窄，称初级缢痕。着丝粒是纺锤体附着的部位，在细胞分裂中与染色体的运动密切相关，失去着丝粒的染色体片段通常不能在分裂后期向两极移动而丢失。着丝粒将染色体划分为短臂（p）和长臂（q）两部分。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒。端粒起着维持染色体形态结构的稳定性和完整性的作用。在某些染色体的长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分，称为次级缢痕。人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球状结构，称为随体。随体柄部为缩窄的次级缢痕，该部位与核仁的形成有关，称为核仁形成区或核仁组织者区。核仁组织者区含有核糖体RNA基因18S和28S的rDNA，其主要功能是转录rRNA，参与核糖体大亚基前体的合成。从此肯定了人类染色体数目为2n=46，这标志着现代细胞遗传学的开始。核型表示法：第一部分是染色体总数第二部分是性染色体的组成两者之间用“，”分隔开。正常女性核型描述为：46，XX，正常男性核型描述为：46，XY。第十章染色体畸变：是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。当一个个体细胞有两种或两种以上的不同核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合体。如果染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以n为基数，整倍地增加或减少，则称为整倍体。整倍体改变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内有丝分裂等。一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精。可形成69，XXX、69，XXY和69，XYY三种类型的受精卵一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精，从而产生一个三倍体的合子，称为双雌受精。可形成69，XXX或69，XXY两种核型的受精卵核内复制是在一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。这样形成的两个子细胞都是四倍体，这是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。在正常的细胞分裂时，染色体正常复制了一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体的形成，因此，细胞分裂未能进入后期和末期，没有细胞质的分裂，结果细胞内含有四个染色体组，形成了四倍体，即核内有丝分裂。一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条，称非整倍体。非整倍体形成机制（一）染色体不分离在细胞进入中、后期时，如果某一对同源染色体或姐妹染色单体彼此没有分离，而是同时进入一个子细胞，结果所形成的两个子细胞中，一个将因染色体数目增多而成为超二倍体，另一个则因染色体数目减少而成为亚二倍体，这个过程称为染色体不分离。（二）染色体丢失染色体丢失又称染色体分裂后期延滞，在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。非整倍体核型描述方法： “染色体总数，性染色体组成，+（-）畸变染色体序号”。例如某一核型中的18号染色体多了一条，可描述为：47，XX（XY），+18；少了一条22号染色体则描述为45，XX（XY），-22；若是少了一条X染色体，可描述为45，X。第十章染色体结构畸变类型：缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等。一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位。常见的易位方式有相互易位、罗伯逊易位和插入易位等。罗伯逊易位又称着丝粒融合（centric fusion）。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所至。结构畸变染色体核型的描述方法有简式和详式两种：简式：在简式中，对染色体结构的改变只用其断裂点来表示。按国际命名规定，应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t）或三联字符号（如del）写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明染色体的序号，第二个括弧写明区号、带号以表示断点；详式：在详式中，除了简式中应写明的内容外，与简式有所不同，即是在最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。缺失简式描述为：46，XX（XY），del（1）（q21）；详式描述为：46，XX（XY），del（1）（pterq21:）；简式描述为：46，XX（XY），del（3）（q21q31）；详式写为46，XX（XY），del（3）（pterq21:q31qter）倒位简式描述为：46，XX（XY），inv（1）（p22p34）；详式描述为：46，XX（XY），inv（1）（pterp34:p22p34:p22qter）；简式描述为：46，XX（XY），inv（2）（p15q21）；详式描述为：46，XX（XY），inv（2）（pterp15:q21p15:q21qter）。易位简式描述为：46，XX（XY），t（2;5）（q21;q31）；详式描述为：46，XX（XY），t（2;5）（2pter2q21:5q315qter；5pter5q31:2q212qter）环状染色体简式描述为：46，XX（XY），r（2）（p21q31）；详式描述为：46，XX（XY），r（2）（p21q31）。双着丝粒染色体简式描述为：46，XX，dic（5；9）（q31；q21）；详式描述为：46，XX，dic（5；9）（5pter5q31:9q219pter）。等臂染色体简式描述为：46，X，i（Xq）；详式描述为：46，X，i（X）（qtercenqter）；简式描述为：46，X，i（Xp）；详式描述为：46，X，i（X）（ptercenpter）第十一章分子病是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。地中海贫血是一组以血红蛋白珠蛋白肽链（链）合成减少（+）或缺失（0）为特征的遗传性血液病。大量研究资料表明，地中海贫血除极少数是由于基因缺失引起以外，绝大多数是由于珠蛋白基因不同类型的点突变（包括单个碱基的取代，个别碱基的插入或缺失）所致。这些点突变分别导致转录受阻，mRNA前体剪接加工错误，翻译无效，或合成不稳定的珠蛋白链而阻碍-二聚体形成，使珠蛋白链不平衡等。先天性代谢缺陷也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。半乳糖血症主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。发病率约为1/50000。苯丙酮尿症的发生机制：由于患者体内苯丙氨酸羟化酶的缺乏，使得苯丙氨酸不能进入酪氨酸转化的这一主要代谢途径被正常分解利用，结果导致其代谢旁路的开放，转而形成了苯丙酮酸；因为苯丙酮酸堆积对神经系统的毒性作用，影响了病人智力的正常发育，表现为智力低下的临床症状。白化病是因为患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏，使得酪氨酸氧化受阻，不能产生其正常的代谢终产物黑色素所致。该病为常染色体隐性遗传，群体发病率约为1/10000。患者表现为皮肤浅红或白化；毛发淡黄或银白；虹膜及脉络膜浅红、惧光等临床症状。半乳糖血症就是因为患者体内半乳糖-磷酸尿苷酰转移酶（GPUT）的缺乏，导致代谢的中间产物半乳糖与半乳糖-磷酸在血液中的大量堆积所致。该病新生儿的发病率约为1/600001/400000；患儿可有哺乳后呕吐、腹泻，继而拒乳等胃肠道症状。随着病情的发展、加重，还会出现黄疸、肝硬化、腹水和智力低下等肝、脑损害症状基因突变基因缺陷酶缺陷代谢缺陷代谢机能紊乱遗传性代谢病基本机制。第十三章通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。Leber遗传性视神经病OXPHOS复合物（NADH脱氢酶）的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由置换为（G11778A，称Wal1ace突变），使ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被组氨酸取代，ND4的空间构型改变，NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，视神经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。其中除G11778A外，G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）等4个位点对LHON也有重要作用。这5个位点的突变虽然均导致LHON，但临床严重程度有较大差异，以G14459A引起的症状最为严重，T14484C和G15257A引起的症状较轻。MERRF最常见的突变类型是mtDNA第8344位点（位于tRNALys基因处）AG的碱基置换，破坏了tRNALys中与核糖体连接的TC环，结果影响了OXPHOS复合体和复合体的合成，造成OXPHOS功能下降，导致患者多系统病变。第十四章DS患者有多种临床表现，其主要表现为智力低下（患者的IQ值在2060之间，平均为4050岁）、发育迟缓和特殊面容。一般情况下，DS患者都具有一些明显的、特殊的微小畸形特征。尽管一些DS患者都因具有这些典型的特征而易于被识别，但并不是所有的患者都表现出这些特征，而具有中所列的所有特征的DS患者是非常罕见的。核型游离型（21三体型）即标准型。据统计，此型约占全部患者的92.5。核型为47，XX（XY），+21。易位型约占5，如核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，如核型为46，XX（XY），-21，+t(21q21q)，其核型为45，-21，+t(Dq21q)或45，+t(Gq21q)。嵌合型较少见，约占2。47，+21/46 47，+21/46 47，+21和45，-21常染色体病及核型Down综合征 47，XX（XY），+2118三体综合征 80患者为47，+18， 10为嵌合型，即46/47，+18；其余为各种易位13三体综合征80的病例为游离型13三体，即47，+13；其次为易位型，以13q14q为多见，约占易位型的58，13q13q占38，13q15q占4；少数病例为与正常细胞并存的嵌合型，即46/47，+13，5p-综合征 即本病是5p15缺失引起。微小缺失综合征常染色体断裂综合征性染色体的主要类型及其核型Klinefelter综合征其核型为47，XXY，因此本病亦称为XXY综合征Turner综合征其核型为45，X染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。主要可分为易位、倒位两类遗传三定律婚配类型和子代发病风险人类核型分组与各组染色体形态特征（非显带标本）多基因遗传的特点亲缘系数和近婚系数的计算mtDNA的复制和转录特征（理解）丹佛体制，非显带染色体分组特征显带核型识别的符号和术语8