2019双相情感障碍的临床药物治疗进展

双相情感障碍的临床药物治疗进展（作者：单位：邮编：）【关键词】双相情感障碍；心境稳定剂；非经典抗精神病药物；抗抑郁药双相情感障碍（BiplarDsorder，BPD是精神科常见疾病，发病率约1%-8%终生患病率1.5%3.0%,BPD约占精神科临床情感障碍的50%是当今全球精神卫生工作的一个主要问题。该病功能残疾相对较高，病程复杂，易复发，治疗难度大。由于BPD极易被误诊和不恰当的治疗，严重影响患者的预后13。鉴于上述情况，作者对BPD的临床药物治疗的相关问题综述如下。1心境稳定剂（MS的应用对BPD的治疗，不论为何种临床亚型，MS均居举足轻重的地位。对于躁狂或抑郁发作，具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂和抑郁相互转相（以下简称转躁），也不会导致频繁发作。目前公认的MS有锂盐、丙戊酸盐和卡马西平。另外，拉莫三嗪，托吡酯，加巴喷丁等抗抽搐药均有一定的MS作用2。1.1锂盐1949年Cade首先发现锂盐能治疗躁狂，它对急性躁狂发作和抑郁发作均有效，长期使用能预防复发。在美国于2002年制定的”专家共识治疗双相障碍指南”和我国于2003年制定的“中国双相障碍防治指南“中，均将碳酸锂列为单药治疗BPD的一线药物。沈其杰报道3Bowder等于1994年对114例躁狂患者进行的锂盐与安慰剂双盲对照研究显示，锂盐治疗的有效率显著优于安慰剂（49%对25%;Mei等于1998年应用锂盐治疗402例双相I型患者并进行了5a的前瞻性随访研究，其中43例患者从未复发，有28.6%患者在5a内至少有1次躁狂或抑郁发作，但与服锂盐之前相比较，平均住院时间减少50%以上，还有9.5%患者至少有1次躁狂或抑郁发作，其平均住院时间未减少。刘兰芳等4对64例经锂盐治疗的BPD患者随访3a，锂盐预防躁狂复发的有效率为81.1%,预防抑郁复发的有效率为54.5%。同时，大量研究已充分证明，锂盐是当今具有特殊性的预防心境障碍自杀的唯一药物3。1.2丙戊酸盐丙戊酸盐对急性躁狂发作的疗效与锂盐相似，对混合状态和快速循环疗效优于锂盐，持续使用能减少BPD的复发1。国内多项研究显示，丙戊酸盐抗躁狂的显效率为66.7%92.3%，与锂盐疗效相当3。其中丙戊酸盐既能改善抑郁又能改善躁狂症状，是治疗混合状态的首选药物5。Swann等5比较丙戊酸盐、锂盐和安慰剂的疗效，发现丙戊酸盐对混合躁狂的疗效优于锂盐。与锂盐相比，它副作用少，在北美已成为治疗BPD的一线药物6。1.3卡马西平卡马西平对躁狂发作有效，对混合状态和快速循环的疗效优于锂盐，但是副作用大。国内多项研究显示，卡马西平抗躁狂的显效率为60.87%80%与锂盐疗效相当3，但它抗抑郁作用弱，预防复发作用也不强。1.4托吡酯托吡酯能缓解精神病患者的兴奋冲动行为，而其抗躁狂作用也为一些研究所证明。Vieta等1(2002)给33名MS治疗无效的BPD患者加用托吡酯，观察6mo,躁狂相患者的有效率为59%起效时间为2w6w。陈振华等7用托吡酯治疗41例躁狂发作患者，结果显示合用组有效率为63.3%,单用组有效率为35.7%,提示托吡酯作为心境稳定的辅助治疗对患者有利。托吡酯对BPD治疗的优势在于，其对于传统治疗引起的体重增加有减轻或预防的作用。1.5拉莫三嗪国外研究发现，拉莫三嗪不仅是一种心境稳定剂，而且具有较明显的抗抑郁作用，特别是对双相抑郁、快速循环、混合发作等均有良好疗效，而且对双相抑郁有预防复发的效果。Marangell等8(2004)对此进行观察，在483例双相抑郁患者中，15.4%的患者服用拉莫三嗪(258.12mgd-1)，服用拉莫三嗪的患者与未服用患者相比较，后者快速循环多(43.1%,62.5%)，转躁比率高(33.3%,49.3%)。相反，在加用拉莫三嗪后，转躁率显著减少(16.9%,29.1%)。陈超等9报道，将40例BPD快速循环患者随机分为实验组和对照组，每组20例，实验组选用碳酸锂联用拉莫三嗪(100mg-d-1)治疗，对照组单用碳酸锂治疗，结果显示，实验组治疗第2w、4w、6w末临床疗效总评量表(CGD评定总有效率分别为27%48呀口76%显著高于对照组，简明精神量表（BPRS评分显著低于对照组。证明碳酸锂联用拉莫三嗪对快速循环有良好的疗效。目前拉莫三嗪已被32个国家批准用于治疗双相抑郁障碍10。一个大样本的拉莫三嗪（200mg400mg-d-1）与锂盐及安慰剂对照研究显示，维持治疗18mo后，拉莫三嗪预防抑郁复发的疗效显著优于安慰剂，而锂盐预防躁狂复发的疗效显著优于安慰剂102非经典抗精神病药物经典抗精神病药物对急性躁狂发作有效，但能加重躁狂后抑郁，通常仅用于难以控制的急性躁狂发作，不用于维持治疗1随着非经典抗精神病药物的开发与研究，现已经成为治疗精神分裂症的一线药物，并也用于情感障碍的研究，已有较多报道氯氮平、奥氮平、利培酮不仅有较好的抗躁狂效果，而且起效迅速1。并且在理论上，由于其对5拟羟色胺（5拟HT）系统的影响可能有抗抑郁的疗效112.1氯氮平对经典心境稳定剂疗效差或不能耐受的BPD氯氮平显示出其独特的疗效。Zarale等12以氯氮平治疗符合DSM）：IVMR双相障碍诊断标准的17例患者，随访（16.1士5.6）mo，这些患者多数服用锂盐、丙戊酸盐、卡马西平、第一代抗精神病药物或电休克治疗均不成功，其中65%勺患者持续服用氯氮平而没有住院治疗或情感障碍发作。氯氮平虽然对急性躁狂发作有效且起效快，但因其可能产生的骨髓造血功能的抑制作用，需经常检测血象，限制了其临床应用，通常只用于非常难治的BPD1患者。2.2奥氮平奥氮平已经被FDA批准用于BPD急性躁狂的治疗。一项研究12以奥氮平治疗113例DSM）；W拟R双相障碍患者，可合用锂盐或氟西汀，88.3%的患者躁狂症状缓解，汉密顿抑郁量表（HAMD评分显著改善（Pv0.01），认为无论奥氮平单独治疗，还是合并锂盐或氟西汀治疗，均能显著地改善BPD患者的躁狂和抑郁症状。Baker等5用奥氮平与安慰剂对照治疗急性混合性躁狂，发现奥氮平对其中的抑郁和躁狂症状均有明显的效果。Baker还发现锂盐合并奥氮平或丙戊酸盐合并奥氮平对急性混合躁狂的疗效明显优于单用锂盐或丙戊酸盐5。2.3利培酮利培酮用于BPD的治疗越来越多。Vieta等12报道符合DSM1W双相障碍诊断标准的患者以利培酮合并心境稳定剂治疗，6mo后合并治疗组HAMD阳性症状与阴性症状量表（PANSS和CGI评分均有显著改善。Sachs等13的研究纳入了156名符合DSMW双相I型躁狂或混合发作诊断的住院患者。被试者随机接受锂盐或丙戊酸盐合并利培酮（1m6mg-d-1;n=52）/氟哌啶醇（2m12mg-d-1;n=53）/安慰剂（n=51）治疗，为期3w。发现与联用安慰剂相比，联用利培酮组杨氏躁狂量表（YMRS评分改善更显著（P=0.009）。张鸿燕等14报道采用随机双盲多中心对照研究方法，将173例双相I型障碍躁狂发作患者分为利培酮组（平均剂量4.6mg-d-1;n=85），氟哌啶醇组（平均剂量为8.0mg-d-1;n=88），治疗4w，利培酮组有效率为79%氟哌啶醇组为76%两组疗效相当，但前者EPS发生率（44%明显低于氟哌啶醇组（58%，差异有统计学意义（P=0.028）。2.4奎硫平一项随机研究11总数542例重型抑郁发作受试者，双相I型360例，双相H型180例，接受奎硫平300mg-d-1或600mg-d-1或安慰剂治疗8w采用抑郁分级量表（MADRS评定临床疗效。结果显示，与安慰剂比较，MADR评分两种剂量奎硫平治疗均于治疗第1w末起有极显著改善（Pv0.01）;奎硫平组有效率为85%安慰剂组为36.1%（Pv0.01）。并且奎硫平减少自杀想法的疗效是安慰剂的2倍。3抗抑郁药最近的前瞻性研究表明，对BPD患者，抑郁给患者造成的问题比躁狂更为突出，双相I型患者一生中有明显抑郁症状的累计时间平均超过30%而躁狂症状累计时间少于10%此外，未经治疗的双相障碍患者自杀率为20%且绝大部分的自杀发生于抑郁期。然而目前对于BPDW郁相的治疗尚不尽人意。BPD中应用抗抑郁药治疗至少有3种独立的负面作用15:（1）诱发躁狂；（2）诱发快速循环；（3）与抗抑郁药相关的慢性激越性心境恶劣。因此，对BPD抑郁相的治疗应遵循以下原则16:在双相I型抑郁发作治疗的第1步骤,应避免应用抗抑郁剂，以免诱发转躁或使发作变频，或转为快速循环发作。原心境稳定药不能预防抑郁发作时，可首先考虑用锂盐（加用或加大原用锂盐剂量）。其次是应用拉莫三嗪。拉莫三嗪为一新型抗抽搐药，同时又是一种候选的心境稳定药，对双相障碍抑郁发作有效。经第1步骤治疗无明显反应者，若心境稳定药剂量或血药浓度达到了有效范围，则可转入第2步骤，加用抗抑郁药。药物选择应以选用转躁危险最小者为原则，依次是：丁胺苯丙酮、SSRIs、SNRsTCAs应尽量避免使用转躁作用较为明显的TCAs前两步骤治疗反应仍不见疗效者，于第3步骤中可考虑换用另一种抗抑郁药，可以选择另一种不同化学结构的药物，也可以选用作用机制不同的同类药物。也可以是加用抗抑郁增效剂（利培酮、奥氮平、甲状腺素、丁螺环酮、吲哚洛尔、钙通道拮抗药等）。症状完全缓解后，如仍在使用抗抑郁药，则应逐渐停用，以心境稳定药进行维持治疗。由于双相障碍的自杀企图率可高达25%-50%而锂盐有良好的预防自杀效果，因此在维持治疗联用中锂盐是很重要的。然而，当MS联合抗抑郁药有很好的疗效后，往往需要考虑的问题是：继续联用抗抑郁药还是停用抗抑郁药？如何权衡转躁与抑郁复发的危险性？目前主张曾发生过药物相关躁狂的患者在抑郁症状缓解后尽早停用抗抑郁药，而抑郁发作频繁者至少持续使用抗抑郁药1mo3mo。总之，对于双相抑郁的治疗，锂盐和拉莫三嗪可作为急性期和维持期的一线药物；对单用MS疗效不好的患者可以联合SSR、文拉法辛等新一代抗抑郁药，尽量不联合TCAs但对快速循环患者应单用或者联用MS而不要联合抗抑郁药10。药物的联合治疗：在治疗BPD的临床实践中，发现相当多的BPD患者单用一种MS无法达到满意的疗效。以锂盐为例，约20%-40%的患者疗效不佳甚至完全无效。因此联合治疗已成为BPD台疗的原则之一，联合治疗包括MS与其他药物的联用，也包括两种或多种MS的联合应用。目前的研究结果提示，对于急性躁狂，非经典抗精神病药物与MS联用可明显提高疗效，而且起效更迅速。对于双相抑郁，在MS治疗的基础上，加用文拉法辛、帕罗西汀等新型抗抑郁药物可改善疗效，且不增加转相的风险。关于维持治疗中的联合用药问题，锂盐与TCAs长期联用无优越性，可诱发躁狂。而MS与新型抗抑郁药联用的长期随机对照研究仍很缺乏，还需要更多的研究来考察联合治疗的疗效及安全性17。综上所述，BPD是一种反复发作、致残率高、造成沉重社会负担的疾病，我们在临床实践中，应尽力提高对BPD治疗药物特点的了解，同时按BPD的治疗程序16针对不同亚型，进行规范的程序化治疗，以期改善治疗效果及预后。【参考文献】:1陈静，陆峥.双相情感障碍的药物治疗J.国外医学精神病学分册，2004，31(3):173:2蔡焯基，蒋峰.双相情感障碍治疗中应关注的几个临床问题J.中华精神科杂志，2004，37(2):65:3沈其杰.锂治疗心境障碍的50年回顾J.中华精神科杂志，2004，37(1):14刘兰芳，赵贵芳，宋振锋，等.碳酸锂对双相情感障碍的预防效果及相关因素分析J.中国神经精神疾病杂志，1996,22(4):212:5王筱兰，侯钢.双相情感障碍混合状态的研究进展J.国际精神病学杂志，2006，33(3):167:6熊祖伦.双相情感障碍临床治疗进展J临床心身疾病杂志，2007，13(1):92:7陈振华，白雪光，王晓萍，等.托吡酯治疗双相障碍躁狂发作的疗效及对患者体重的影响J.中国神经精神疾病杂志，2002,28(4):308:8金卫东，陈炯，沈莹.拉莫三嗪对双相抑郁的治疗与预防J.国际精神病学杂志，2006,33(4):2319陈超，潘燕，刘学兵，等.碳酸锂联用拉莫三嗪对双相情感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