卡托普利的生产工艺.doc

卡托普利的生产工艺 班级： 09级药学 姓名： 郑红艳 学号：71 概述1、 药物名称及结构式 药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)英文名称：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin) 化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸 英文化学名称：(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline 分子式：C9H15NO3S 分子量：217.28结构式： 2、 理化性质 物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103104（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106，而不稳定晶型的熔点为86。卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。比旋光度为D22-131。卡托普利的红外光谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据（ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。当pH3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循环进行的。3、 药理性质1、药动学：本药口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，11.5小时达血药峰浓度。持续612小时。血循环中本药的25%30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴溜。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本药经肾脏排泄，约40%50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本药不能通过血脑屏障。 2、药理作用： 本药的降压作用于血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效果更好。该药降压作用特点：降压作用强且迅速；可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用；能防止和高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用； 因为能降低 血管紧张素和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，所以有改善心功能不全的作用；对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾病变，降低肾小球对蛋白的的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善；副作用小，降压时不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响；不引起体位低血压及水、钠潴留。 3、降压机制：抑制ACE的生物活性，可阻断血管紧张素向血管紧张素的转化，减少体内血管紧张素的含量，产生直接扩张血管作用，使血压下降；同时使醛固酮的生成减少，水、钠潴留减轻而降低血压。抑制激肽酶，使缓激肽水解减少，血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降；并能促进前列腺素的合成，而增强其扩血管效应。4、 临床应用：适用于各型高血压。特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。60%70%患者单用本品就能使血压控制在理想水平，加用利尿药则90%有效。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药一年以上仍然有效，且停药后不致反跳。5、 不良反应：较常见的有：皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或寻麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。心悸，心动过速，胸痛。咳嗽。味觉迟钝。 较少见的有：蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受影响。眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。血管性水肿，见于面部及手脚。心率快而不齐。面部潮红或苍白。 少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后312周出现，以1030天最显著，停药后持续2周。2 卡托普利的研究进程 卡托普利是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊的地位。 卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系统 的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最早的两个即是肾素 和血管紧张素转化酶 （ACE）。卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院 （Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I 是在肺循环 而不是血浆 中转化成血管紧张素II 的。而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽 （bradykinin）在通过肺循环后消失。而从血管紧张素I 到血管紧张素II 的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶 介导的。 20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因子 （bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I 到血管紧张素I I的转化被抑制。BPF之后被发现是美洲洞蛇 （Bothrops jararaca）毒液 中的一种多肽（替普罗肽 ），它正是该种转化酶的抑制剂。通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基 具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司（现百时美施贵宝 公司）的三名研究员Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman开发的。施贵宝于1976年2月申请专利 保护，并于1977年9月批准（专利号：4046889）。卡托普利1981年6月获得美国食品药品监督管理局 （FDA）认证。1996年2月，百时美施贵宝公司对它的专利权到期。 卡托普利的开发成功，极大地促进了ACE抑制剂的研究，自80年代中期以来，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、喹那普利、培哚普利和雷米普利等多种药物相继上市，为高血压等疾病的治疗开辟了崭新的途径。时至今日，以卡托普利为开端的ACE抑制剂的研究，仍然是药物化学研究的热点领域之一。尽管ACE抑制剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂等各类抗高血压新药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色，它是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。3 合成路线及选择1、卡托普利的化学结构特点：化合物结构中含有两个手性碳原子，异构体数目为4个，其中只有构型为（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的化合物具有抑制ACE的活性，在临床上已作为抗高血压药物使用；而其他三个异构体均无活性。2、卡托普利化学合成工作包括分子骨架的构建和手性碳原子的引入两个方面。分子骨架的构建按照逆合成的思考方法，卡托普利分子的切断方式是多种多样的，其中常见的切断部位是酰胺的碳-氮键，并在此基础上演绎出不同的合成路线。在酰胺的碳-氮键处切断所得到的两个合成子的合成等价物分别为L-脯氨酸和（2S）-3-巯基-2-甲基丙酸的衍生物。L-脯氨酸是构成生物体蛋白质的二十种氨基酸之一，可通过发酵方法大量制备，具有廉价易得的特点。（2S）-3-巯基-2-甲基丙酸的衍生物之中的羧基部分应是酰氯、活性酯等易与胺基反应形成酰胺的基团。3位巯基可在丙酸衍生物与L-脯氨酸反应之前引入，亦可在反应之后引入；由于巯基反应活性较高，在反应过程中它通常需要加以保护；2、3位为双键或在3位上先引入卤素，再通过官能团化或官能团转换也可得到3位巯基化合物。手性碳原子的引入2位碳原子是手性碳原子，包括R和S两种构型，为达到卡托普利分子中2S构型的要求，可使用3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋混合物与L-脯氨酸反应制得差向异构体，再经分离得到2S构型的产物；也可先对通过非立体选择性合成得到的3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋体进行拆分，得到S构型产物的纯品，再与L-脯氨酸反应；还可以选用合适的手性原料直接制备2S构型的3-取代-2-甲基丙酸衍生物，然后再与L-脯氨酸反应得到卡托普利。卡托普利的合成路线根据构建酰胺碳-氮键与实现2位碳原子构型要求的先后顺序的不同，卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法。下面按照上述两类方法，详细讨论卡托普利的合成路线。一、先形成酰胺碳-氮键，后形成2S与2R构型化合物分离的路线1、将L-脯氨酸与氯胺酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到氨基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。路线特点：上述方法是专利文献报道的合成卡托普利的第一种方法，其突出的特点是在合成的初始阶段要对L-脯氨酸胺基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法系多肽合成的常用方法。路线评价： 优点：由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。 缺点：增加了反应的步骤，使总收率降低。 2、将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护剂后，经DCC脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。 路线评价： 优点：其特点是在反应过程中形成双环中间体，再经水解断裂碳-硫键，可同时得到羧基和巯基。此路线设计构思巧妙。 缺点：反应收率并不理想，还未见实际应用的报道。3、用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基铵盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。路线评价：优点：原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。缺点：原料硫代乙酸通常需要使用硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；使用3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物与L-脯氨酸反应得到1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向异构体，须经成盐分离可得2S体用于下一步反应，而作为副产物的2R体并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。4、将脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，经水解脱除乙酰基，再经分离得到卡托普利。路线特点：在完成分子骨架的构建之后通过硫代乙酸对双键的加成反应引入巯基，所得的产物是2R和2S差向异构体的混合物，再经分离和水解去乙酰基反应得到目标产物。缺点：此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异构体的产生；加成反应的收率并不理想，与路线（3）相比无优势可言，工业化价值不大。5、2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应，得到3-氯-2甲基丙酸，经二氯亚砜氯化得3-氯-2甲基丙酰氯，该酰氯与L-脯氨酸反应的1-（3-氯-2甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸混旋物，与二环己基铵成盐，分离得到2S构型的异构体，再经脱盐、取代反应得到卡托普利。路线评价：优点：与方法（3）相比，此法经氯化和硫氰酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，因而具有一定的实用价值。缺点：此路线仍有2R异构体的产生，存在明显的不足之处。6、以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，此酰氯与未经保护的L-脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得2S构型的产物，再经水解除去巯基的保护基，得到卡托普利。路线评价：优点：通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用；所得化合物为2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。缺点：在上述路线中仍有2R异构体生成，未能避免L-脯氨酸的单耗过大。二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线1、以手性化合物2S-甲基-3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再与L-脯氨酸进行酰化，所得氯化物与NaHS反应便可制得卡托普利。路线评价：此路线的原料2S-甲基-3-羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异丁酰胺等出发通过微生物发酵法制备。该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已达到了目标化合物2位碳原子的手性要求，避免了2R异构体的产生，从而大幅度地降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染，是工业生产卡托普利的重要方法之一。2、将按照常规方法制备的3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物与手性有机碱L-p-MeC6H4CHPhNH2成盐，拆分得到（2S）-3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸，再以此手性化合物为原料制得酰氯与L-脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得到卡托普利。路线评价：优点：该方法是对方法（3）的改进，它避免了原法中使用混旋体为原料导致的L-脯氨酸的单耗过大；所选用的手性有机碱拆分试剂比较廉价且可回收套用，因而良好的经济效益，在工业生产中得到了实际应用。缺点：无法回避3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸生产给环境带来的污染。3、以3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物为底物，使用特定的假单胞菌专一性地催化水解外消旋中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现了两种旋光异构体的拆分，（2S）-3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的化学收率为46%，光学纯度为98%。路线评价：这一方法是酶法拆分技术在卡托普利生产中的成功应用，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高，产物光学纯度好，对环境的污染较小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利的制备途径。4、以2-甲基-3-溴丙酸的2R、2S混旋体为原料，与硫氰酸钾反应，得到2-甲基-3-氢硫代丙酸，该化合物与（S）-甲基苄基胺成盐拆分，得2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸。2（S）-甲基-3-氰基硫代丙酸与L-脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下，形成酰胺键得2（S）-1-（3-氰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸，在经过Pd/C催化氢化制备卡托普利。路线评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点，是工业化生产的可行途径之一。4 生产工艺原理及其过程一、原料硫代乙酸的制备1、工艺原理：在卡托普利的生产工艺中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通过硫化氢与乙酸酐反应制得。硫化氢通常可以由廉价易得的硫化亚铁出发与两摩尔的盐酸反应来制备，还可以采用硫铁矿。2、反应条件及影响因素原辅料配料比：市售的硫化亚铁往往其含量为70%左右，有约30%的氧化铁等各种杂质。由于部分杂质可与盐酸反应而消耗盐酸，在实际生产中，硫化亚铁（经折纯）和盐酸中氯化氢的摩尔比为1:3。根据同离子效应原理，氯化氢的过量，有利于降低硫化氢在反应液中的溶解度，使硫化氢更易逸出。氯化氢在水中的溶解度明显高于硫化氢，盐酸稍稍过量并不会导致氯化氢的放出。由于硫化氢并不能完全被吸收利用，故需要使用过量的硫化亚铁，乙酸酐与硫化亚铁的摩尔比为1:2。温度在浓盐酸与硫化亚铁的反应过程中，温度应保持在45左右。温度过低则反应速度慢，且硫化氢不易逸出；温度过高，水分大量挥发，影响下面的反应。水分在通入硫化反应罐之前，硫化氢必须经过严格的干燥。催化剂在乙酸酐与硫化氢的反应中，加入一定量的吡啶作为催化剂可缩短反应时间并提高反应收率。吡啶可与乙酸酐形成N-乙酰吡啶鎓离子，降低了羰基碳原子的电荷密度，使它更易受到亲核试剂HS-的进攻。3、工艺过程硫化亚铁浓盐酸乙酸乙酐吡啶无水CaCl2H2S精硫代乙酸水干燥搅拌加热到45保温搅拌1h低温搅拌常压蒸馏搅拌加热到45粗硫代乙酸降温到20左右减压蒸馏控温50搅拌反应1h二、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备1、工艺原理：硫代乙酸对2-甲基丙烯酸加成可制得3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，该反应是亲核试剂硫代乙酸对，不饱和羰基化合物2-甲基丙烯酸碳-碳双键的亲核加成反应。通常情况下，硫代乙酸中含有少量的乙酸，乙酸对甲基丙烯酸的加成是常见的副反应；甲基丙烯酸分子间的聚合反应是另一个主要的副反应。2、工艺过程硫代乙酸冰盐水2-甲基丙烯酸3-乙酰巯基-2-甲基丙酸搅拌冷却至330min升温至90微沸4小时降温至30减压蒸馏搅拌 3、反应条件及影响因素温度 此步加成反应是放热反应，反应温度是重要的影响因素。在反应的初始阶段，2-甲基丙烯酸缓慢滴加至硫代乙酸中，需将反应体系温度严格控制在05之间，以防止反应过于激烈导致副产物大量出现。05下搅拌30分钟，待放热过程结束后，将反应液的温度缓慢升至90左右，保持微沸状态，约4小时反应即可完成。原料质量 在本反应中所使用的硫代乙酸的含量应在70%以上，2-甲基丙烯酸为市售的工业原料，在16以上不得有固体存在。配料比2-甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1:1.3，重量配比为1:0.87。三、3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯的制备1、工艺原理 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸经氯化反应可制备3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯。2、工艺过程前步蒸馏剩余液98101馏分为3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯前馏分后馏分降温至20升温到50加热至110左右SOCl2搅拌SOCl2搅拌SOCl2搅拌减压蒸馏HCl降压SOCl2搅拌SOCl2搅拌SOCl23、反应条件与影响因素氯化剂的种类三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷作为氯化剂均可完成反应，但收率偏低。在工业生产中，选用二氯亚砜为氯化剂反应收率较高。二氯亚砜的沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。反应温度和反应时间在反应过程中，需将反应温度严格控制在2030之间，搅拌反应36小时，收率可达到90%以上。反应温度过高，可导致副反应的发生；而减少反应时间，则氯化不够完全，仍有羧酸存在。减压蒸馏制产物3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯时，液温不能超过120，否则产物会分解，影响收率。原料与配料比3-乙酰巯基-2-甲基丙酸未经纯化直接使用，二氯亚砜为市售工业原料.2-甲基丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1,重量配比为1:0.66。水分整个操作需在无水条件下进行，避免原料二氯亚砜和产物酰氯遇水分解。四、1-（3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸与1-（3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰氯）-L-脯氨酸混合物的制备1、工艺原理3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯与L-脯氨酸进行N-酰基化反应形成酰胺键。此反应过程中先将L-脯氨酸溶于4%的氢氧化钠溶液中，形成L-脯氨酸的钠盐，使胺基游离出来；再滴加3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯，并同时加入8%氢氧化钠水溶液中和形成的氯化氢，得到1-（3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基）-L-脯氨酸钠盐。上述反应中得到的钠盐与盐酸在低温下中和反应，经乙酸乙酯提取，得游离的1-（3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸和1-（3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸差向异构体的混合物。2、反应条件及影响因素pH和温度在滴加反应过程中，必须严格控制氢氧化钠水溶液的滴加速度，保证反应体系的pH值为77.5，同时控制反应液的温度在25，并要求搅拌效果良好，防止局部碱性过强和温度过高。若pH值和温度控制不当，3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯的酰氯基团可水解为羧酸钠，乙酰巯基也可能水解形成巯基和乙酸钠。产物1-（3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基）-L-脯氨酸在较高温度下在氢氧化钠水溶液中的稳定性也不理想，尤其是乙酰巯基易发生水解去乙酰化反应。原辅料配料比主要原料L-脯氨酸与3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯的摩尔比为1:1.66。各种原辅料L-脯氨酸、3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯、4%氢氧化钠水溶液、8%氢氧化钠水溶液、38%盐酸、乙酸乙酯和10%氯化钠水溶液的重量配比为1:1.565:9.125：5.043:1.042:8:3。3、工艺过程浓盐酸搅拌4%NaOH溶液L-脯氨酸酰氯乙酸乙酯无水硫酸钠NaOH溶液搅拌并降温升温至室温静置分层合并有机层干燥分液搅拌降温到5搅拌10%NaOH溶液洗涤10%NaOH溶液洗涤乙酸乙酯五、1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐的制备1、工艺原理上步反应产物是1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸和1-3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的混合物，两者是一对差向异构体，其化学性质和物理性质均存在一定的差异，利用这些差异可完成这对差向异构体的分离。1-3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸是酸性化合物，可与多种有机碱成盐，2（S）体和2（R）体所成的盐在特定溶剂中的溶解度有时会存在一定的区别，可通过过滤、游离等步骤实现2（S）体与2（R）体的分离。2（S）体与2（R）体的混合物在无水乙腈中与二环己基铵反应，得相应的铵盐。两种差向异构体的铵盐在乙腈中的溶解度有明显的差别，2（R）体铵盐的溶解度远高于 2（S）体铵盐的溶解度，在溶剂乙腈用量适当且温度较低（10以下）的情况下，2（R）体铵盐溶于乙腈中而2（S）体铵盐以结晶形式析出，经过过滤得到1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐结晶。为确保2（S）体铵盐结晶的纯度，将过滤得到的粗品晶体用无水乙腈重结晶精制，过滤得=-67时，产品质量合格，直接用于下步反应，而熔点或比旋度有一项不合格，需使用无水异丙醇重结晶精制，直到产品质量合格为止。2.反应条件及影响因素水分使用的溶剂乙腈必须严格无水，同时反应设备也必须经过严格干燥。乙腈中含有水分，两种差向异构体铵盐的溶解度会发生变化，使产品的质量和收率均明显下降，同时晶体变粘，过滤困难。温度在冷冻降温结晶过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。原辅料配料比上步反应得到的1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸和1-3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的混合物未经纯化直接使用，二环己基铵需经过重新蒸馏后方可使用。L-脯氨酸与二环己基铵的摩尔比为1:1.1。L-脯氨酸（上步反应原料）、无水乙腈（第一次加入）、二环己基铵和无水乙腈（第二次加入）等原料的重量配比为1:6.104:1.732:6.908。3、工艺过程减压蒸馏洗涤抽滤二环己基胺粗2（S）体二环己基胺盐晶体降温至40左右冰盐水1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐2（S）体与2（R）体的混合物的乙酸乙酯提取液无水乙腈干燥乙腈搅拌回流30min冷却到10自然降温至室温冷却停止加热控温3842保温放置8h搅拌30min搅拌调pH至7.0抽滤50以下保温约30min无水乙腈自然降温至室温冰盐水乙酸乙酯六、1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的制备1、工艺原理1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐是有机酸的铵盐，呈近中性。向其水溶液中加入适量的无机酸，与二环己基铵成盐，使1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸游离出来。2、反应条件及影响因素溶剂常用的无机酸，如硫酸、盐酸、磷酸等，可用于这一游离反应，但由于酸性较强，使1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的稳定性受到影响，故反应通常需要在低温下进行，操作不够方便。选用酸式盐硫酸氢钾替代无机酸，利用其硫酸氢根的酸性与二环己基铵成盐，1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸游离出来。由于采用上述方法得到的1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸比较粘稠，过滤效果不够理想，同时1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙巯基-L-脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反复提取，直至水层经薄层层析检查确认无游离的1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸后，方可停止萃取，以减少产品的损失。原辅料配料比1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐与硫酸氢钾的摩尔比为1:2。1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙巯基-L-脯氨酸二环己基铵盐、硫酸氢钾、水和乙酸乙酯的重量配比为1:0.621:7.7:9.1。3、工艺过程分液无水硫酸钠酯层水层干燥分液乙酸乙酯1/3计量用水1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐KHSO42/3计量用水搅拌搅拌搅拌搅拌乙酸乙酯搅拌七、卡托普利的制备1、工艺原理1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸经过水解除去巯基的保护基乙酰基，便可制得目标化合物卡托普利。2. 反应条件及影响因素溶剂使用氢氧化钠或碳酸钠等强碱水溶液进行水解，在脱除乙酰基的同时，往往还可导致分子内酰胺键的断裂，引起一系列的副反应，使产品的收率降低，质量也明显下降。以5mol/L氨水替代强碱水溶液，可选择性地切断C-S键，而不影响C-N键，形成1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸的铵盐。再经过盐酸酸化，得到1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸，即卡托普利。氧气反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。pH和温度在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。原辅料配料比原料1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸未经纯化直接使用，上步原料1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐与5mol/L氨水、乙酸乙酯的重量配比为1:4.382:19.852。锌粉的用量通常为1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐投料量的5%左右（质量百分数）。3、反应过程干燥好的游离反应提取液无水乙酸乙酯浓盐酸锌粉洗涤液乙酸乙酯干燥剂氨水将反应液的温度降至10以下保温搅拌30分钟搅拌10分钟室温放置4小时抽滤到氨解罐洗涤减压蒸馏将内温降到室温调节pH到2保持此温度放置40分钟无水硫酸钠乙酸乙酯搅拌静置搅拌保温搅拌30分钟酯层抽滤4倍于原料重量的乙酸乙酯冷却干燥减压蒸馏密闭不锈钢桶解除真空洗涤减压干燥在5左右冷冻至结晶完全析出乙酸乙酯晶体晶体洗涤滤干乙酸乙酯检验质量5 “三废”处理及综合利用在以硫代乙酸为原料制备卡托普利的工艺过程中，产生了多种副产物和“三废”，需要进行综合利用和“三废”治理。一、“三废”治理（一）原料硫代乙酸制备过程中的“三废”治理在原料硫代乙酸的制备工艺过程中，主要有废气硫化氢、废液硫化氢发生反应残液和硫代乙酸蒸馏残液等发生，需要加以治理。1、硫化氢硫化氢是有恶臭的无色气体，在水中溶解度不大，所形成的硫氰酸是弱酸，具有较强的还原性。在空气中含有0.1%的硫化氢便可使人头痛、眩晕，大量吸入会造成昏迷或死亡。在制备硫代乙酸的过程中，需严格检查硫化氢发生、干燥和吸收各反应罐和管路、阀门，防止硫化氢泄露，如发现泄露，必须及时修理。硫化反应罐排放的尾气含有一定量的硫化氢，必须使用20%的氢氧化钠溶液吸收两次后方可对空排放。2、硫化氢发生反应残液硫化氢发生反应残液是含有氯化氢、硫化氢等挥发性无机酸和硫化亚铁、氯化亚铁等铁盐的水溶液，呈强酸性，并有少量固体不容物悬浮其中，具有强烈的刺激气味和腐蚀性。在反应结束后，冷却搅拌下加入20%的氢氧化钠溶液中和至pH7后，加大量水稀释后排放。3、硫代乙酸减压蒸馏和常压蒸馏的残液硫代乙酸减压蒸馏和常压蒸馏的残液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有机物。蒸馏操作结束后，先将残液降温到30以下，再加入氢氧化钠溶液搅拌，待中和到pH7后作为污水排放。（二）3-乙酰巯基-2-甲基丙酸制备过程中的“三废”治理1.主要废弃物：3-乙酰巯基-2-甲基丙酸蒸馏过程中，有低沸点馏分产生，其中主要含有过量的硫代乙酸和杂质乙酸。2.治理方案：将其直接用于制备硫代乙酸的常压蒸馏操作中，回收硫代乙酸。（三）3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯制备过程中的“三废”治理1.主要废弃物：二氯亚砜、氯化氢和二氧化硫。二氯亚砜具有强烈的刺激气味，易与空气中的水分反应分解为氯化氢和二氧化硫，表现出一定的腐蚀性。2.治理方案：在操作过程中必须严防泄露，并防止与水接触，以免发生爆炸。在氯化反应中有大量氯化氢和二氧化硫尾气生成，需经过氯化钙干燥后以20%的氢氧化钠水溶液吸收两次，方可排空。在蒸馏过程中，首先是低真空回收过量的二氯亚砜，蒸馏尾气中含有氯化氢、二氧化硫和少量二氯亚砜，必须经过20%的氢氧化钠水溶液吸收后再排放。在高真空蒸馏的过程中，有低沸点馏分和少量蒸馏残液出现，将两者合并，加入下批蒸馏液中再次蒸馏，待蒸馏残液积累到一定量时，可将其单独分出，加入碱液调至中性，加大量水稀释后排放。（四）1-（3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸与1-（3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸混合物制备过程中的“三废”治理1.主要废弃物：乙酸乙酯提取后所余水层、乙酸乙酯洗涤液和乙酸乙酯层的干燥剂无水硫酸钠。乙酸乙酯提取后所余的水层中主要含有氯化钠等无机盐、3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯水解得到的有机酸盐、少量的L-脯氨酸和盐酸以及残余的乙酸乙酯，整个水溶液呈酸性。乙酸乙酯洗涤液是氯化钠水溶液，其中含有乙酸乙酯等有机物。2.治理方案：将乙酸乙酯提取后所余水层、乙酸乙酯层洗涤液和乙酸乙酯层的干燥剂无水硫酸钠合并，加入碱液中和到pH7左右，再经过生物氧化分解其中的有机物后，方可排放。（五）1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐制备过程中的“三废”治理1.主要废弃物：1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐在乙腈中的溶解度远低于2（R)体铵盐的溶解度，低温下可结晶析出，经过过滤得到2（S）体铵盐晶体。在结晶母液中，主要含有2（R)体铵盐、少量的2（S）体铵盐及其他杂质。2.治理方案：对结晶母液减压蒸馏回收乙腈，经充分干燥后可重复使用。减压蒸馏的残余物为略显粘稠的固体，其主要成分是1-3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐，同时还有二环己基胺、2（S）体铵盐和其他杂质。将减压蒸馏的残余物与少量的水混合，搅拌下加入20%的氢氧化钠水溶液，调至pH12，加热到50，搅拌反应1小时，反应过程中适当补加氢氧化钠溶液保持pH值在12左右。降至室温，加入环己烷搅拌萃取水层三次，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥过夜，常压蒸出环己烷后，残余物经KOH干燥后，减压蒸馏回收二环己基胺，可重复使用。剩余的水层经过过滤除去固体杂质，于pH12以上加热回流4小时，水解碳-氮键，得L-脯氨酸的钠盐。冷却至室温后加入盐酸中和到pH6.3，过滤得到析出的L-脯氨酸粗品，滤液调到中性后排放。将L-脯氨酸粗品与少量水混合进行重结晶，经活性炭脱色后，冷却后得L-脯氨酸结晶，干燥后可重复使用。重结晶母液中仍含有L-脯氨酸，可重复用作重结晶溶剂数次，至杂质含量较高而影响重结晶产物的质量时，经生物氧化后可直接排放。为保证2（S）体铵盐结晶的纯度，需将2（S）体铵盐粗品用无水乙腈重结晶精制，重结晶母液可在下次反应中替代乙腈用于溶解2（S）体和2（R）体的混合物。所得产物若熔点或比旋度不合格，可用无水异丙醇重结晶，精制重结晶母液经蒸馏可回收异丙醇套用。（六）1-3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸制备过程中的“三废”治理1.主要废弃物：二环己基胺的硫酸盐和硫酸氢钾等无机盐以及溶解在水中的乙酸乙酯。2.治理方案：向水层中加入20%的氢氧化钠溶液，调节pH至12以上，搅拌下加环己烷提取，有机层经干燥后，蒸出环己烷，剩余物用KOH干燥后蒸馏得到二环己基胺，可重复使用。水层用盐酸或下一步反应的酸性废液调至中性后经过生物氧化后方可排放。（七）卡托普利制备过程中的“三废”治理1.主要废弃物：在卡托普利的制备中，所得乙酸乙酯提取剩余水层是酸性水溶液，pH值为2左右，其中主要含有去乙酰基反应得到的乙酸和氧化锌等无机盐。2.治理方案：可用上一步反应得到的碱性废液中和到中性，再经过生物氧化分解有机物后排放。有机层经干燥、减压蒸馏得到的乙酸乙酯可直接套用。洗涤卡托普利结晶所得乙酸乙酯液和不合格产品的乙酸乙酯重结晶母液可直接用于提取。二、卡托普利氧化物杂质的还原1.工艺原理卡托普利中所含的巯基在氧气的作用下极易发生氧化反应形成二硫键，得到卡托普利氧化物。在利用水解反应制备卡托普利的过程中，必须严格密闭反应罐减少反应液与空气的接触，同时还需加入锌粉作还原剂，以防止氧化的发生。在提取、干燥、浓缩等后处理过程中，也需尽量避免将卡托普利长时间暴露于空气中。在卡托普利的包装、运输和进行制剂加工加工的过程中，亦需要防止氧化反应的发生。在有条件的企业中，应使用氮气保护的方法在整个制备过程中使卡托普利与空气隔离，大幅度减少氧化杂质的产生。若在上述任何操作细节中存在疏漏，都可能因氧化物杂质的出现而导致卡托普利产品质量的下降。在氧化物杂质含量较低的情况下，可通过乙酸乙酯重结晶加以纯化。当氧化物杂质含量较高时，使用重结晶的方法效果并不理想，即使经过多次重结晶，产物的熔点等指标也难以达到要求。针对氧化物杂质含量在3%以上的情况，可采用在锌粉酸性下还原二硫键形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。2.工艺过程将10kg的含氧化物杂质的卡托普利（氧化物含量为5%左右）悬浮于200L的1mol/L硫酸中，加入锌粉（化学纯，2目）0.5kg，于氮气保护下室温搅拌反应4小时。过滤，残渣用40L的蒸馏水洗涤，合并滤液与洗涤液，用150L的乙酸乙酯分5次萃取，合并提取液，用20L的蒸馏水洗涤2次，将有机层用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，用少量乙酸乙酯洗涤干燥剂，合并滤液与洗涤液，减压浓缩除去乙酸乙酯，得淡白色油状物，向其中加入10kg的乙酸乙酯，形成浓溶液，于5下冷冻析出结晶，过滤得到卡托普利。经干燥后，检验产品质量，不合格者可使用乙酸乙酯进行重结晶。