13二氟联苯合成工艺改进（年产60吨中试）可行性研究报告

13二氟联苯合成工艺改进（年产60吨中试）可行性研究报告 2，4-二氟联苯合成工艺改进（60吨/年中试）可行性研究报告2006年9月概况本项目产品2，4-二氟联苯系合成非甾体消炎镇痛药氟苯水杨酸和氟罗布芬的重要中间体。氟苯水杨酸由美国默克（Merck）公司于1975年研制成功上市，已正式收入英美药典，并在80余国上市。本品对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨关节炎，术后和肿瘤引起的疼痛有较好疗效。在国际市场上，非甾体消炎镇痛药（NSAID）近20年来发展迅速，其销售额占到了解热、消炎镇痛的1/3强，并有不断扩大之势，随着此类药物的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求也会越来越大。2003年，我公司建了一套年产30吨2，4-二氟联苯装置，在2年多的中试生产过程中，碰到了许多问题，原生产工艺劳动强度大，生产周期长，职业危害较大，产品收率很低，生产成本居高不下，直接影响工业化批量生产，投资无法获得利益。经过一年多的探索实验，我们找到了一条全新的合成工艺路线，新工艺解决了原工艺中的问题，产品收率和产品质量大大提高，小试工艺已通过鉴定，现急需中试，以便实现工业化生产，创造经济效益。项目产品2，4-二氟联苯合成新工艺是以2，4-二氟苯胺及苯为主要原料，采用自制的复合催化剂，以低碳醇亚硝酸酯为重氮化剂，在同一反应器内，一步完成重氮化、偶联反应而制得，收率以2，4-二氟苯胺计大于80%，含量达到99.5%。本工艺解决了原工艺成本高、环境污染大、不利于工业化生产的难题。新工艺已于2006年5月18日通过了江西省科技厅组织的科技成果鉴定，研制开发的复合催化剂，实现了芳胺与苯一步完成重氮、偶联反应从而制得目标产物，工艺路线新颖，有创新性，达到国内领先水平。产品经法定机构检测，质量符合Q/JLY012-2004企业标准，用户试用后反映良好，质量达国际先进水平。新工艺有利于提高2，4-二氟联苯在市场上的竞争力，而且也可以应用于生产系列卤代联苯产品，将具有更好的经济和社会效益。市场前景2，4-二氟联苯系用于合成非甾体镇痛药氟苯水杨酸的重要中间体，氟苯水杨酸抑制环氧合酶，不含有乙酰基，不会造成不可逆性抑制，因而对血小板功能影响较小，镇痛作用可长达8-12小时。对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤，以及骨关节炎、术后和肿瘤引起的疼痛有较好疗效。解热、消炎镇痛药是产量大、应用广，在医疗事业中居重要地位的一大类药物。在国际市场上，阿司匹林、扑热息痛、非甾体消炎镇痛药各占年销售额的1/3，非甾体消炎镇痛药物（NSAID）近20年获得迅速发展，随着国民经济的发展和人民生活水平的不断提高，国内患者对新型非甾体消炎镇痛药的需求将不断增加，并达到国际市场比例额。氟苯水杨酸的专利保护到期，开发生产此药的国家和地区厂商不断增加，制药企业对中间体的需求大部分来自市场采购，因此，近年来对中间体2，4-二氟联苯的需求不断增长。目前，在国际市场上，2，4-二氟联苯的年需求总量约为300-350吨/年，在国内市场上，预计中间体2，4-二氟联苯的年需求量将稳步增长，并达到如下规模：2，4-二氟联苯： 60-100吨/年近两年来，氟苯水杨酸的开发、生产异常活跃，国外许多公司都在国内市场放单，寻求2，4-二氟联苯以及其他的含氟联苯。其中2，4-二氟联苯有：意大利KAMI公司：年需求量30吨法国罗地亚（Rhodia）公司：年需求量100吨美国默克公司，年需求量200吨左右等。随着非甾体解热镇痛药的迅猛发展，作为此类药物中间体的需求量将会越来越大。由于本项目产品主要是外销为主，将会受到下游药物需求量的变化，国际国内市场竞争以及人民币汇率升值等因素的影响，市场波动性客观存在，但总的趋势不会改变。本项目产品我公司于2002年就已经中试，产品已售往国外用户使用，用户对我们的产品质量表示非常满意，只是由于老工艺工艺复杂、成本太高，无利润可言，使工业化生产未能正常进行，但产品质量一直都非常稳定，与外商建立了良好的合作伙伴关系。通过此次工艺改造后，产品质量将进一步提高，同时产品收率大大提高，成本将大辐度下降，价格上将会有较大优势，相信市场份额会越来越大。产品及主要原材料物化性质1、2，4-二氟联苯分子式：C12H8F2 F结构式： F- 白色结晶体，熔点62-64，沸点298-300，不溶于水，溶于苯、丙酮、氯仿等溶剂。2、2，4-二氟苯胺分子式：C12H5NF2 F结构式： F- NH2无色或浅黄色液体，沸点192-195，不溶于水，溶于乙醇、苯、丙酮等有机溶剂。3、苯分子式：C6H6结构式： ，相对密度0.879（20），难溶于水，能与乙醇、丙酮、四氯化碳及醋酸混溶。4、甲醇分子式：CH4O结构式：CH3-OH，相对密度0.797（15），甲醇与水混溶。工艺过程简介 目前，国内外合成2，4-二氟联苯的工艺路线，主要有以下（3）种：方法（1）步骤冗长，产品收率极低，已淘汰方法（2）由于重氮氟硼酸干燥时易分解，以及重氮盐所带入的水份，对产品的收率影响很大，且劳动强度大，操作人员因接触重氮盐产生的职业危害也较大，因此，也很少有人采用。方法（3）是GombengBachmann偶联反应的改良，是目前国内外研究的重点，主要是提高反应的选择性和收率，以及提高产品质量。收率低是工业生产中遇到最大难题，国外文献报道最高收率仅为52.5%. 旧工艺采用方法（2）：2，4-二氟苯胺与亚硝酸钠，盐酸在低温下进行重氮化反应后，重氮液过滤后与氟硼酸在低温下反应生产重氮氟硼酸盐，离心机过滤得固体重氮氟硼酸盐，干燥；干燥后的重氮氟硼酸盐在催化剂作用下与苯发生取代反应生成2，4-二氟联苯，再经水洗、蒸馏、精制得产品2，4-二氟联苯。新工艺采用方法（3）：低碳醇与亚硝酸钠、盐酸在低温下反应，得到液体低碳醇亚硝酸酯，2，4-二氟苯胺，低碳醇亚硝酸酯和苯在自制催化剂存在下，一步反应合成2，4-二氟联苯，经水洗、蒸馏、精制得产品2，4-二氟联苯。旧工艺中，重氮液过滤非常困难，需要经常地清洗过滤器劳动强度大，生产周期长；重氮氟硼酸盐离心过滤、干燥、投料以及重氮液过滤过程中，工人接触重氮化物后，手上皮肤会变成黄色并逐渐加深，数天后才会消失，职业危害较大，产品收率只有40-50%左右（以2，4-二氟苯胺计）。采用新工艺后，工人直接接触不到重氮化物，生产步骤大大缩短，劳动强度和职业危害显著减小，且产品收率大于80%（以2，4-二氟苯胺计），产品质量达到99.5%.工艺创新分析：（1）新工艺采用自制的催化剂，现实了以2，4-二氟苯胺、苯为原料在同一反应釜内，重氮化和偶合反应同时完成，合成了2，4-二氟联苯，产品收率有很大提高，从旧工艺的40-50%提高到了大于80%，产品质量达到99.5%，该工艺有创新性，达国内领先水平，为产生良好的经济效益奠定了基础。（2）新工艺操作单元共8个，旧工艺操作单元共12个，相比较减少了4个，能较大地缩短生产周期，减少设备投资，有利于实现产业化。 （3）新工艺避免了旧工艺中工人直接接触重氮化物的过程，从而大大减轻了工人的劳动强度和职业危害。（4）新工艺较旧工艺减少设备一览表：序号名称规格材料数量1重氮盐过滤器5M2微孔316L12成盐反应釜2000L不锈钢13氟硼酸高位槽1000L不锈钢14离心机SS-1000不锈钢15真空旋转干燥机1000L不锈钢16真空泵2SK-3碳钢1（5）新、旧工艺物料消耗及经济效益对比：现中试旧工艺经济效益分析产品售价为28-30万元/吨，旧工艺生产的产品没有利润甚至亏损，而新工艺产品的利润每吨有7-10万元，经济效益可观。五、投资估算及资金筹措拟建60吨/年生产装置一套，产品售价29万/吨原材料消耗一览表：原料名称单耗（T/T）单价（元/T）金额（元）2，4-二氟苯胺0.8110500085050苯1.2900010800三氟乙酸1.222300028060无水硫酸镁0.4072200895.4催化剂0.042000008000低碳醇0.45120005400亚硝酸钠0.5625001400盐酸30%1.810001800纯碱0.21800360精制溶剂0.360001800尿素0.11800180双氧水（27.5%）1.514102115活性炭0.058500425小 计146285.4设备投资估算新增设备一览表：序号设备名称型号规格材质数量单价（万元）总价（万元）1反应釜2000L4KW机械密封搪玻璃5台4.522.52反应釜1000L4KW机械密封搪玻璃4台3.012.03反应釜500L3KW机械密封搪玻璃3台2.06.04蒸馏釜2000L搪玻璃4台3.012.05蒸馏釜1000L搪玻璃2台2.04.06蒸馏釜500L316L1台5.05.07片式冷凝器20平方米搪玻璃4台2.510.08热风循环烘箱CT-C-I不锈钢1台4.04.09计量罐500L不锈钢4台1.04.010计量罐300L聚丙烯5台0.31.511授受罐2000L不锈钢6台3.0612授受罐1000L不锈钢4台1.5613冷冻机组LN8AS10 45KW碳钢1台15.015.014真空机组JZJS600-41 25.5KW碳钢1台8.08.015真空泵2SK-3.0 18KW碳钢2台1.02.016循环水泵IS1-80-125 4KW铸铁3台0.61.817循环水泵IS50-32-125 3KW铸铁4台0.52.018离心机SS-1000 7.5KW碳钢衬塑2台1.53.019微孔精密过滤器PGH-5L316L-不锈钢2台5.010.020气相色谱仪Angilent-68201套1515.021工艺自控仪表温度、压力、流量1套2525.0合 计174.8固定资产投资估算项目名称金额（元）设备投资174.8安装费20土建30技术开发费5合计229.8流动资金估算本项目流动资金需要120万元。总投资估算本项目总投资350万元，其中固定资产投资230万元，流动资金120万元。资金筹措方案项目名称金额（万元）资金来源固定资产投资180企业自筹50申请经费流动资金60企业自筹60银行借款技术经济可行性的综合评价产品年总成本估算 经营成本 107