他汀类药物的抗心律失常作用研究进展

他汀类药物的抗心律失常作用研究进展河北省石家庄市白求恩国际和平医院 作者：丁超傅向华 2010-8-3 20:38:44 点击： 次 发表评论文字大小：大中小文章号：W039532 他汀类药物，3羟基3甲基戊二酰辅酶A（HMG-Co A）抑制剂，通过其调脂作用，可明显降低心血管事件发生率。专家认为他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果,甚至可以和40年代青霉素的发现相媲美。近年来随着4S、CARE、LIP ID、WOSCOPS等一系列大规模随机临床试验的揭晓,他汀类药物的非降脂作用逐渐被认识,这些独立于降脂作用之外的有益作用，称之为他汀的多效性。其中抗心律失常作用更是其中的热点之一。4S研究中,他汀类药物治疗使心性猝死的相对危险减少20 ,这提示他汀类药物可能具有直接或间接的抗心律失常作用,防治恶性心律失常,因而减少心脏猝死。本文就他汀类药物的抗心律失常作用及其机制作一综述。1 抗房性心律失常(房颤)的作用及其机制1.1 抗房性心律失常(房颤)的实验依据 Kumagai等 1 将20只狗随机分为阿托伐他汀组和对照组，建立无菌性心包炎致房颤动物模型，阿托伐他汀组术前一周开始服用阿托伐他汀(2 mg/kg/d)至研究结束，术前及术后2天分别测两组血C反应蛋白(CRP) 水平、房颤持续时间、心房有效不应期(AERP)及房内传导时间,结果发现术前两组各项参数无显著差别，术后2天阿托伐他汀组较对照组CRP水平显著降低 (7. 6 0. 5) g/L对(11. 7 1. 3) g/L, P 0. 0001 ,房颤持续时间显著缩短 (177 57) s对(534 189) s, P 0. 0001 , AERP延长 (138 6)ms对(130 6)ms, P 0. 01 ,房内传导时间缩短 (46 30) ms对( 51 5) ms, P 0. 01 。提示阿托伐他汀可能通过抑制炎症预防房颤的发生。1.2 抗房性心律失常(房颤)的临床依据 Siu等 2 研究了他汀类药物治疗对孤立性房颤复发的影响。62例孤立性房颤持续时间3 个月的患者，经体外成功复律后平均随访44个月, 85的患者房颤复发,而使用他汀类治疗组较对照组房颤复发率明显降低(40对84 , P = 0. 007) 。经多因素cox回归分析显示他汀治疗组能明显降低房颤复律后的复发危险(RR 0. 31, 95 CI 0. 1030. 905, P = 0. 032) 。 Marin等 3 对234例冠心病行外科搭桥手术（CABG）患者术后房颤的发生情况进行了监测,同时检测了其中亚组66例患者的血浆基质金属蛋白酶1 (MMP1)及其组织抑制因子( TMP1) 、N端p roBNP的基线值和术后24小时水平。234例患者术后66例(28. 2 )出现房颤，经多因素分析后提示房颤发生率增加与既往有房颤发作史相关(OR 11. 92，95CI 2. 3759. 98, P = 0. 026)；与此相反，心律失常减少与使用他汀类药物相关(OR 0. 52， 95 CI 0. 28 0. 96, P = 0. 038 ) , 术后未发生房颤的患者TMP1 /MMP1比率较高( P = 0. 043) , 他汀类药物的使用与TMP1 及TMP1 /MMP1 水平相当( P = 0. 027 和0. 036) ,与N 端p roBNP无明显关系,提示他汀类药物可能通过降低一些炎性指标预防CABG术后房颤的发生。 Young等 4 观察了449名无房颤的冠心病患者，平均随访5年。其中使用他汀类药物(种类不限)的有263人(128人长期使用，135人间歇使用)，占59；未使用他汀类药物的有186人，占41。结果发现：共52人发生房颤。其中他汀治疗组24人(占9)，对照组28人(占15)，他汀治疗组房颤的发生率明显低于对照组(OR 0. 48，95 CI 0. 280. 83)，在消除了年龄、血压、左室收缩功能、基础胆固醇水平、酒精摄人等因素的影响后，仍具有显著性意义（OR 0. 37，95CI 0. 180. 76）。进一步分析发现，经常规律服用他汀类药的冠心病患者,房颤的发生率为8,间断服用他汀类药者房颤发生率为10，不服用他汀类药的冠心病患者房颤发生率为15，且服用他汀类药物越久，剂量越大，发生房颤的相对危险就越小。而与血脂基础水平和治疗后水平无关，是独立于降脂疗效之外的效应。另外，在使用非他汀类药物(包括吉非贝齐，安妥明，考来替泊，普罗布考等)的124人中，房颤的发生率与未用降脂药组相当，为17，提示慢性稳定型冠心病患者服用他汀类能预防房颤的发生。Hanna等5 观察了25268例左室射血分数40的患者，其中71.3患者患有高脂血症，66.8的患者服用了降脂药物（主要为他汀类），结果表明接受降脂治疗患者房颤发生率低于未接受降脂治疗的患者和无高脂血症的患者（分别为25.1、32.6和32.8，P0.001），经多变量分析显示降脂药物的使用能明显降低左心室收缩功能障碍患者房颤的发生率（OR 0.69，95 CI 0.64-0.74）,并且这种效应明显大于血管紧张素转换酶抑制剂（OR 0.95 ，95 CI 0.88-1.02），降脂药物对左心室收缩功能障碍房颤抑制的作用，是独立于降脂之外的效应。1.3 抗房性心律失常(房颤)的可能机制 1.3.1 抗炎机制 研究者最初发现炎症与房颤之间有一定的关系,是在1997 年Bruins等 6 从冠脉搭桥术后患者着手研究,结果发现白细胞介素- 6 (IL - 6) 的水平于术后6h 达高峰,C - 反应蛋白(CPR) 水平手术后第2 天达高峰,补体系统水平在术后第23 d 达高峰,而这个时间与术后发生房颤的时间相吻合,提示炎症与房颤可能存在着一定关系。Chung等 7 采用病例对照研究观察了202患者，其中房性心律失常组为131例，对照组为71例，比较两组之间的CRP水平。在心律失常患者中，有6例频发房性心动过速，86例阵发性房颤，39例为持续性房颤，70例为孤立性房颤。研究发现,阵发性房颤和持续性房颤患者CRP 水平均明显高于正常对照者,而持续性房颤患者相对于阵发性房颤患者有着更高的CRP 水平,且CRP 水平于房颤当时或持续24 h 较恢复窦律后高,提示CRP 水平与房颤负荷有关。先前提到的Kumagai等 1 的研究中阿托伐他汀组CRP水平明显降低，房颤发生率下降，亦证实了他汀类可能通过抗炎减少房颤发生。 1.3.2 防治心房电重构 研究表明，心房电重构在房颤的发生和维持中起到重要作用，预防或逆转心房的电重构可以降低AF的发生与维持。Kumagai等 1 研究发现应用阿托伐他汀可使房颤动物模型AERP延长，房内传导时间缩短，通过减轻房颤电重构减少房颤的发生。 1.3.3 防治结构重构 心房的扩大是房颤持续的重要基础，心房增大、颤动波长缩短有利于多环折返。急性的心房牵张可导致细胞线粒体肿胀，胞浆内钙超载，心房不应期缩短。长期慢性心房扩大可导致细胞间质纤维化、细胞肥大，心房肌纤维电生理改变,复极离散度增加,电活动紊乱使得房颤得以维持。商丽华等8 将17条犬分为对照组,起搏组及干预组,对照组不予任何处理干预,起搏组采用快速心房起搏建立房颤模型,干预组在建立房颤模型同时服用普伐他汀4周, 4周后显示起搏组与术前相比左房前后径均有显著增加,干预组与术前相比无显著性改变。取3组左心耳、心房肌进行染色后观察,对照组肌纤维排列整齐,胞浆染色均匀,间质无炎性细胞浸润;起搏组包膜不清,胞浆淡染,部分细胞可见空泡变性及片状黏液变性,间质可见炎性细胞浸润,可见间质及心肌细胞纤维化。干预组部分细胞包膜不清,胞浆淡染,无炎细胞浸润,无间质及心肌纤维化,提示普伐他汀可有效抑制快速起搏的心房结构重构。2 抗室性心律失常的作用及其机制2.1 抗室性心律失常(室速/室颤)的实验依据 Chen等 9 将SD大鼠随机分为对照组、普伐他汀组(每天0. 02、0. 2、2 mg/kg)和氟伐他汀组(每天0. 2、2、4 mg/kg) ，治疗22 天后建立大鼠缺血再灌注模型。结果显示服用普伐他汀组(每天0. 02、0. 2、2 mg/kg)剂量依赖性地减少缺血及再灌注诱导的心律失常，普伐他汀(每天2 mg/kg)组与对照组相比，可明显降低缺血诱导的室速的发生率（由70降到9，P 0. 05） ,普伐他汀(每天0. 2 mg/kg)组与对照组相比，再灌注导致的致命性室颤的发生率由90降到为20 ( P 0. 05) 。而应用氟伐他汀干预却对心律失常无影响。各组间的血压、心率和血胆固醇比较差异均无显著性。该研究提示普伐他汀可预防因缺血再灌注诱导的室颤发生。2.2 抗室性心律失常(室速/室颤)的临床依据 以往多数大型冠心病一、二级预防试验均表明他汀类药物治疗不但降低心血管总病死率，而且可减少心脏性猝死的发生率，提示他汀类药物可能较少恶性心律失常的发生。Chiu等 10 研究了他汀类对冠心病埋藏式心脏复律除颤器(ICD )植入术后室性心律失常的影响。281 例冠心病植入ICD 的患者,其中154例(55 )接受他汀类治疗, 127例(45 )未使用他汀类治疗，随访10个月。随访期观察这些患者需要启动ICD治疗的室性心律失常的发生情况，结果显示他汀组随访期内有30 (46例)患者因室性心律失常需要启动ICD治疗，明显低于对照组的50 (63例) , P = 0. 007，经年龄、左室射血分数、性别及受体阻滞剂使用情况调整后显示他汀治疗组的cox比例风险比为0. 60 (95 CI 0. 410. 89, P = 0. 01) 。提示他汀类药物治疗者恶性室性心律失常的复发率明显低于未服他汀类药物者。他汀类药物可以明显降低需要ICD治疗的室性心律失常的发生危险。AVID 试验（抗心律失常与植入性除颤器比较试验）研究中ICD亚组分析11 揭示了降脂治疗能减少严重室性心律失常的发生。AVID 是一前瞻性、多中心、随机对照试验。受试者为VF/ VT 伴晕厥心肺复苏成功者、持续性VT，伴左室射血分数40 ，并有血流动力学失代偿症状。AVID研究中362例冠心病患者安装ICD,其中279例(77 )未使用降脂治疗,83例(23 )接受降脂治疗(大部分患者使用他汀) ,结果显示降脂治疗组室速/室颤复发危险降低40 (95 CI 0. 150. 58, P = 0. 003) ，全因死亡率降低36 , 心脏死亡率的危险性降低39 。该研究支持降脂治疗(他汀类) 具有抗心律失常的作用。 Fonarow等12 研究了早期使用他汀类药物对急性心肌梗死患者住院期间死亡率的影响。300 823例收入美国国家心梗注册的急性心肌梗死患者,比较入院后继续使用他汀类( n = 17 118) 、住院24小时内初始他汀类治疗( n = 21 978) 、住院前后均未使用他汀类( n = 126 128)和住院后未继续使用他汀类四组患者住院期间的事件发生情况。结果显示，住院24小时内初始或继续使用他汀的患者较住院前后均未使用他汀的患者死亡危险降低(4. 0 vs 5. 3 vs 15. 4 ) ，而住院后停用他汀治疗组死亡率稍有增加( 16. 5 ) 。早期他汀的使用可以降低心源性休克、心律失常、心脏猝死、心脏破裂的发生率，其中四组室速/室颤发生率分别为3. 7、4. 5、5. 6和7. 7，与入院前后均未使用他汀的患者相比较，入院后早期使用他汀的患者室速/室颤发生率明显降低( P 0. 001) 。2.3 抗室性心律失常(室速/室颤)的可能机制 2.3.1 减少缺血发作，减轻电重构 缺血性心脏病患者的心律失常发生率明显升高，临床上，VT/VF是冠心病患者心源性猝死的主要直接原因，而猝死是心血管死亡的主要原因，其机制可能为急性缺血时缺血区与非缺血区的电位差可产生损伤电流；另外,心梗后瘢痕组织与健康心肌连接处心电生理不均一,心肌的传导速度和不应期不一致,也易于发生室性心律失常13。他汀类药物可通过多种途径稳定或逆转粥样硬化斑块，减少缺血性心脏病的缺血发作，从而减少因缺血促发的各种心律失常及缺血再灌注诱导的心电不稳定。 2.3.2 减轻心室重构 心梗后电生理改变与心肌肥厚有关，存活心肌的肥大生长使交感平衡打破，交感兴奋增强使心肌更易发生恶性心律失常。左室肥厚可使冠脉储备减少和慢性心内膜下心肌缺血,诱发心律失常,同时心肌肥大不规则和局部纤维化导致心肌电传导不一致，为折返创造条件,肥大的心肌细胞本身也可造成动作电位时间延长、动作电位弥散, 引起折返,而早期和晚期后除极则引起了心肌兴奋性的增强。 他汀可干预心肌肥厚的信号通路，从而缓解心梗后心室重塑和心律失常。Hayashidani等 14实验研究表明,氟伐他汀能有效减少心衰小鼠模型的左室扩张,降低左室舒张末压,改善心肌细胞肥大和非心肌梗死区心肌的间质纤维化,增加射血分数。Fang等 15 报道了60例高血压患者分为3组,A组20例伴高脂血症患者接受降压药及普伐他汀(10 mg/d)治疗, B 组20例伴高脂血症的患者接受降压药和饮食控制, C组20例正常血脂患者仅使用降压药,随访半年后三组除血压明显下降外,左室重量也显著下降(分别下降 24、13和10) ,A组比其他两组下降更明显( P = 0. 003) ,其与使用他汀类药物和性别明显相关,但与血脂变化不相关。张繁之等 16 研究发现阿托伐他汀能部分抑制压力复合诱导的心肌肥厚时的连接蛋白43重构，从而抗心律失常。以上研究均提示他汀类药物可减轻左室肥厚,起到抗室性心律失常的作用。 2.3.3 他汀类药物对心电图QT离散度的影响 QT离散度（QTd）是指标准12对导联心电图上最大的QT间期与最小额QT间期之间，是间接反映心肌复极离散度的一项指标，被认为是评价心脏猝死和致命室性心律失常危险性的非创手段之一。Mark等 17 报道了23 例未使用抗心律失常药物治疗的高胆固醇血症患者,口服氟伐他汀(40 mg/d)一年后,随着血胆固醇水平的下降, QTd由基础的35 7 ms下降至31 8 ms ( P 0. 01) 。Vrtovex等18 对80例心力衰竭病人研究发现，应用阿托伐他汀治疗3个月后QTd明显减小，心率变异性明显增加，提示他汀类药物可能通过降低QTd，而降低猝死和致命性室性心律失常的发生率。3 小结和展望 他汀类药物抗心律失常的作用已得到普遍关注初步证实，但其机制仍不十分明确，推测其机制可能与他汀类药物的多效性有关，包括他汀的稳定斑块、改善内皮细胞功能、抑制血小板活性、抗炎抗氧化、改善左室功能、减少心肌梗死面积和无复流，以及改善心率变异性、减少QT间期离散度等效应。这些作用可改变跨膜离子通道的特性，影响通道蛋白的表达和合成19，改善心肌细胞电生理稳定性。所以我们认为，他汀的抗心律失常效应是通过心脏的整体多效性机制实现的。他汀类药物对心肌细胞离子通道是否产生直接作用尚需进一步研究。