“获益”还是“净获益”——从指南变迁看acs的抗凝治疗吕树铮

“获益获益”还是还是“净获益净获益”-从指南变迁看从指南变迁看ACS的抗凝治疗的抗凝治疗首都医科大学北京安贞医院首都医科大学北京安贞医院吕树铮吕树铮 教授教授2ACS的发病机理的发病机理Plaque RupturePlatelet AggregationOcclusive ThrombusMICK-MB &= MITroponin MicrovascularObstructionSimoons ML, et al. Lancet 1999; 353: II-26.3ACS治疗策略治疗策略 阻止疾病进展 阻止心肌缺血发展 恢复并维持心脏血流STEMI的治疗目标: 溶栓: 链激酶、尿激酶、rtPA 减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林, 波立维 减少心肌需氧: 硝酸甘油, Beta受体阻滞剂再灌注是基石再灌注是基石时间就是心肌时间就是心肌UA/NSTEMI的治疗目标: 减少血栓形成、稳定血凝块: 阿司匹林, 波立维 减少心肌供养需求: Beta受体阻滞剂, 硝酸甘油4ACS管理的实践管理的实践 多治疗靶点的选择多治疗靶点的选择 Cox, ADP, GpIIb/IIIareceptor antagonists, PAR1, IIa, Xa 多治疗药物的选择多治疗药物的选择 Antiplateletand anticoagulant agents 保守和介入策略的选择保守和介入策略的选择 Risk stratification, timing, whom, and when5抗栓治疗靶目标抗栓治疗靶目标包括凝血酶、血小板和纤维蛋白包括凝血酶、血小板和纤维蛋白Tissue factorPlasma clottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlatelet aggregationConformational activation of GP IIb/IIIaCollagenThromboxane A2ADPATAspirinClopidogrelPrasugrelAZD6140GP IIb/IIIainhibitorsFactorXaTRAAT6ACS治疗方式和药物的选择治疗方式和药物的选择Antiplatelet therapy Aspirin Clopidogrel / ticlopidine IV GP IIb/IIIa inhibitorsRevascularization therapy PCI CABGAnticoagulant therapy Enoxaparin Bivalirudin Rivaroxaban Fondaparinux UFH7早期介入和保守治疗对预后的比较早期介入和保守治疗对预后的比较8早期介入和保守治疗对预后的比较早期介入和保守治疗对预后的比较9平衡抗栓治疗的获益和出血风险平衡抗栓治疗的获益和出血风险 ACS抗凝治疗强调临床净获益抗凝治疗强调临床净获益要权衡疗效和安全性，临床净获益是最重要的对出血风险进行评估， 识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素选择基于充分循證医学证据的抗凝药物Collet JP, Montalescot G, Agnelli G et al. 2004单独使用单独使用LMWH10缺血事件的危险因素缺血事件的危险因素停OAT后复发ACSLVEF30%多支血管病变不完全的血运重建出血事件的危险因素出血事件的危险因素颅内手术颅内手术经尿道前列腺切除术经尿道前列腺切除术需作广泛分离的手术需作广泛分离的手术基本危险因素基本危险因素老年人老年人女性女性肥胖肥胖心力衰竭心力衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭并存疾病并存疾病平衡抗栓治疗的获益和出血风险平衡抗栓治疗的获益和出血风险识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素112007年年ACC/AHA、ESC公布针对公布针对ACS的新治疗指南的新治疗指南ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南治疗指南ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南诊断和治疗指南122007年年ACC/AHA和和ESC新指南新指南启示录启示录 指南更新的必要性指南更新的必要性 指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据 危险评估.vs.治疗策略 循证证据.vs.治疗选择 ESC和和ACC/AHA指南的差异指南的差异 结论结论13ACC/AHA和和ESC指南指南更新的必要性更新的必要性 制订指南旨在为医务工作者在进行临床决策时提供帮助，制订指南旨在为医务工作者在进行临床决策时提供帮助，而临床工作中指南也的确是治疗而临床工作中指南也的确是治疗NSTE-ACS的重要而有效的重要而有效的武器。的武器。 2002年至今，年至今，NSTE-ACS取得了令人瞩目的进展取得了令人瞩目的进展 大量高质量的大型随机对照试验陆续涌现，对于临床实践大量高质量的大型随机对照试验陆续涌现，对于临床实践产生诸多影响产生诸多影响 不断改进对ACS的认知 改变ACS防治的药物和器械疗效评价142007 ESC 和和ACC/AHA NSTE ACS 指南指南共同点共同点 (1) 修订了修订了 MI的定义的定义 (肌钙蛋白水平增高被认为是肌钙蛋白水平增高被认为是 “金标金标准准”) 两个指南均强调危险分层的多标记途径两个指南均强调危险分层的多标记途径 重视危险评估重视危险评估 (GRACE, TIMI, PURSUIT) 谨慎评估新的抗缺血治疗药物谨慎评估新的抗缺血治疗药物; 对于应用抗血小板治疗的适宜类型和时机均进行了严格的对于应用抗血小板治疗的适宜类型和时机均进行了严格的定义定义.15 特别针对老年患者和糖尿病患者给予了建议特别针对老年患者和糖尿病患者给予了建议 女性患者应与男性患者接受相同的治疗 重视生活方式干预重视生活方式干预 关注针对危险因子的长期治疗策略关注针对危险因子的长期治疗策略 对出血危险进行评估对出血危险进行评估; 监测血小板计数监测血小板计数; 防治出血防治出血;避免输血避免输血 监测肾功能，当监测肾功能，当GFR 30 mL/min/1.73 m2时，通过肾脏清时，通过肾脏清除的药物应进行剂量调整除的药物应进行剂量调整 评估所有心梗后患者的功能情况评估所有心梗后患者的功能情况2007 ESC 和和ACC/AHA NSTE ACS 指南指南共同点共同点 (2)16心肌梗死新分类心肌梗死新分类分类分类1 12 23 34a4a4b4b5 5描述描述与原发冠脉事件相关的自发心肌梗死与原发冠脉事件相关的自发心肌梗死(MI) (MI) ，如斑块，如斑块腐蚀和腐蚀和/ /或破裂、裂隙或断裂或破裂、裂隙或断裂MI MI 继发于因氧供需失衡所导致的缺血继发于因氧供需失衡所导致的缺血, , 上述情况可上述情况可发生于冠脉痉挛、栓塞、贫血、心律失常、高血压或发生于冠脉痉挛、栓塞、贫血、心律失常、高血压或低血压低血压 突发意外的心源性死亡，包括心跳骤停，通常有提示突发意外的心源性死亡，包括心跳骤停，通常有提示心肌缺血的临床症状，合并可疑的新心肌缺血的临床症状，合并可疑的新ST段抬高；或新段抬高；或新LBBB；或有病理或血管造影证据的新鲜冠脉血栓；或有病理或血管造影证据的新鲜冠脉血栓在缺乏可信的生物标记物的情况下在缺乏可信的生物标记物的情况下 与与PCI相关的相关的MI与有记录的支架内血栓相关的与有记录的支架内血栓相关的MI与与CABG手术相关的手术相关的MI 172007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据-基于危险评估，分层治疗基于危险评估，分层治疗CLASS IIa1. Use of risk-stratification models, such as the TIMI orGRACE risk score or the PURSUIT risk model, can be useful to assist in decision making with regard totreatment options in patients with suspected ACS. (Level of Evidence:B)2007 ACC/AHA NSTEACS182007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据-基于危险评估，分层治疗基于危险评估，分层治疗AHA / ACC UA/NSTEMI诊治流程诊治流程192007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据-新型抗凝药物列入指南推荐新型抗凝药物列入指南推荐 ACC/AHA、ESC指南推荐抗凝治疗药物指南推荐抗凝治疗药物 依诺肝素（Enoxaparin） 普通肝素（unfractionated heparin） 磺达肝癸钠（Fondaparinux） 比伐卢定（Bivalirudin）202007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据-抗凝治疗选择更明确抗凝治疗选择更明确 在抗血小板的基础上抗凝治疗，在抗血小板的基础上抗凝治疗，可选用可选用LMWH或或UFH（IA） 在抗血小板的基础上抗凝治疗，在抗血小板的基础上抗凝治疗，选用选用依诺肝素依诺肝素或或UFH均为均为IA类证据。类证据。对于高出血风险的保守治疗患者，对于高出血风险的保守治疗患者，选择磺哒肝癸钠较好（选择磺哒肝癸钠较好（IB）与安慰剂和与安慰剂和UFH相比：相比：LMWH能减少晚期缺血能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代 UFH溶栓再灌注治疗推荐使用的有确切疗效的抗凝溶栓再灌注治疗推荐使用的有确切疗效的抗凝药物包括：药物包括： UFH 、依诺肝素、依诺肝素、磺达肝癸钠磺达肝癸钠2007 ACC/AHA UA/NSTEMI2007 ACC/AHA STEMI依诺肝素是唯一被列入依诺肝素是唯一被列入ESC和和ACC/AHA指南的指南的LMWH212007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据 -抗凝治疗选择更明确抗凝治疗选择更明确UA/NSTEMI指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 -荟萃分析依诺肝素对比UFH疗效的6项研究Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660.Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.222007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据 -抗凝治疗选择更明确抗凝治疗选择更明确STEMI 指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 -荟萃分析依诺肝素对比UFH疗效的6项研究临床净获益：临床净获益： 30天时的死亡天时的死亡/再发心梗再发心梗/严重出血严重出血Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2007 Jun 28. 232007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据-延长抗凝未被推荐延长抗凝未被推荐 ACC/AHA指南对于延长抗凝的建议指南对于延长抗凝的建议 对于出院后延长对于出院后延长LMWH治疗与急性期抗凝相比，目前治疗与急性期抗凝相比，目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益的试验研究提示无获益或未带来进一步获益 最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660.Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304242007年年ACC/AHA和和ESC指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据-抗凝药物不宜交叉抗凝药物不宜交叉 ACC/AHA指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议 从从PCI前到整个前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药治疗过程中应维持一致的抗凝用药 ESC指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议 无论应用哪种抗凝药物，在无论应用哪种抗凝药物，在PCI治疗过程中应维持初始用药，治疗过程中应维持初始用药， 使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的UFH（50-100IU/kg，静推）静推）25UFH依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠ESC指南指南ICIIa-B IAACC/AHA指南指南IAIAIBUA/NSTEMI 保守治疗的抗凝治疗推荐保守治疗的抗凝治疗推荐26UA/NSTEMI紧急紧急PCI的抗凝治疗推荐的抗凝治疗推荐UFH依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠比伐卢定比伐卢定ESC指南指南ICIIa-B未推荐未推荐 IBACC/AHA指南指南IAIAIBIB27ESC指南将依诺肝素和磺达肝癸钠的推荐解读指南将依诺肝素和磺达肝癸钠的推荐解读 ESCESC保守治疗中的抗凝药物推荐级别基于磺达肝癸钠疗效保守治疗中的抗凝药物推荐级别基于磺达肝癸钠疗效/ /安全性方面优于依诺肝素安全性方面优于依诺肝素 OASISOASIS研究设计依然存在争论研究设计依然存在争论 在指南中被指出的在指南中被指出的SYNERGYSYNERGY研究研究“依诺肝素疗效优于依诺肝素疗效优于UFHUFH，而出血多于而出血多于UFHUFH”这一对依诺肝素出血风险的质疑已经被这一对依诺肝素出血风险的质疑已经被指南中指出的指南中指出的“抗凝药物不宜交叉使用抗凝药物不宜交叉使用”来解释来解释 而且，出血可通过依诺肝素推荐的而且，出血可通过依诺肝素推荐的剂量调整方案剂量调整方案和事先对和事先对患者进行患者进行出血风险评估，出血风险评估，降到最低降到最低ACS抗凝治疗：抗凝治疗：NSTE-ACS非介入性治疗非介入性治疗新的证据新的证据29结果结果N = 20,078309天时天时-磺达肝癸钠组死亡磺达肝癸钠组死亡/MI/缺血反复发作的发缺血反复发作的发生率与依诺肝素组相似生率与依诺肝素组相似OASIS 5研究：研究： -依诺肝素依诺肝素.vs.新型抗凝药物，疗效相当新型抗凝药物，疗效相当319天时天时-磺达肝癸钠组严重出血的发生比依诺肝素组低磺达肝癸钠组严重出血的发生比依诺肝素组低 总出血总出血 严重出血严重出血 TIMI严重出血严重出血 轻微出血轻微出血OASIS-5 研究：安全性终点研究：安全性终点32OASIS 5中：中： 30天时，天时， 磺达肝癸钠组磺达肝癸钠组PCI患者导管内血栓危险患者导管内血栓危险高于高于依诺肝素依诺肝素事件事件冠脉并发症冠脉并发症急性血管闭塞急性血管闭塞假性动脉瘤假性动脉瘤血管穿刺处并发症血管穿刺处并发症大血肿大血肿导管内血栓导管内血栓依诺肝素依诺肝素8.6%1.1%1.6%8.1%4.4%0.5%磺达肝癸钠磺达肝癸钠9.6%1.5%1.0%3.3%1.6%1.3%P值值0.180.200.0390.00016小时的患者额外加用UFH的方案 质疑质疑 加用UFH 与依诺肝素组出血增多相关?OASIS 5 促进了新指南对磺达肝癸钠的推荐，但研究设计中给药方案、时机以及出血定义方面的不足也引发了学术界争论，以及ACC/AHA指南和ESC指南治疗对治疗推荐的差异34解读解读OASIS5Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304. OASIS 5提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率OASIS 5 reminds us of need to avoid bleeding, potentially improving efficacy and reducing mortality-Cannon 还存在的问题：出血定义、给药、以及在还存在的问题：出血定义、给药、以及在OASIS 5中与中与PCI相关相关的问题的问题Questions remain re: bleeding definitions, dosing, and problems related to PCI in OASIS 5-Ferguson Fondaparinux概念总的看上去不错，看上去有希望概念总的看上去不错，看上去有希望Fondaparinux concept has always made sense and looks promising-KrumholzACS抗凝治疗：抗凝治疗：STE-ACS非介入性治疗非介入性治疗新的证据新的证据普通肝素和普通肝素和LMWH作为作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗者的溶栓辅助治疗一项随机试验的荟萃分析一项随机试验的荟萃分析结论：结论：阿司匹林治疗的阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。出能预防再梗或死亡。与安慰剂相比，与安慰剂相比，LMWH治疗治疗48天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%，LMWH直接和直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低相比的话，再梗率几乎降低50% %。这些数据表明在这种情况下。这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。应作为首选抗凝治疗。Circulation. 2005;112:3855-3867STE-ACS非介入性治疗非介入性治疗新的证据新的证据37 ExTRACT TIMI 25 结论结论:l依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可 显著获益( 降低30天时的死亡或心梗复发 17% )l综合有效性-安全性: 依诺肝素治疗优于UFH策略. OASIS 6结论结论:l应用戊聚糖钠相对与安慰剂/UFH, 30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%.l此相对危险度降低降低的利益知道3-6个月仍然存在.l在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势.l严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低.STE-ACS非介入治疗非介入治疗新的证据新的证据38ExTRACT - TIMI 25Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 25N Engl J Med. 2006 Apr 6; 354(14):1477-88STE-ACS非介入治疗非介入治疗新的证据新的证据39STE-ACS非介入治疗非介入治疗新的证据新的证据STEMI 6 小时符合溶栓指征小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量负荷剂量 皮下皮下 1.0 mg/kg q12h (出院出院) 75 y : 无负荷剂量无负荷剂量 皮下皮下 0.75 mg/kg q12h (出院出院)CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h双盲双模拟期30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件阿司匹林 (ASA)97 % 在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗， 中位住院时间中位住院时间10天天N=20,506TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction40与与UFHUFH相比依诺肝素显著降低相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗主要终点事件（死亡或非致命性心梗) )1717*ITT: Intent-to-treat相对风险相对风险: 0.83 (0.770.90)p0.001 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素051015202530天天03691215主要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险: 0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险: 0.77(0.71 0.85)p0.00148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% RRR17% 2 8 并且依诺肝素的显著优势并且依诺肝素的显著优势在早期（在早期（48小时）即显示出来小时）即显示出来n=10,256n=10,22341相对风险相对风险: 0.81 (0.750.87)p0.0001 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素051015202530天天03691215次级终点次级终点 (%)相相对风险对风险: 0.88 (0.790.98)p=0.02 相相对风险对风险: 0.74(0.68 0.80)p0.000148 h 8 天天11.7%14.5%5.3% 6.1% 8.5% 11.6% 依诺肝素的显著优势在早期（依诺肝素的显著优势在早期（4848小时）即显示出来小时）即显示出来( (次要终点次要终点: :死亡、非致命死亡、非致命MIMI、或紧急血运重建、或紧急血运重建) ) 280 事件事件n=10,256n=10,2234230天终点：天终点：依诺肝素策略显示优于普通肝素依诺肝素策略显示优于普通肝素EnoxaparinUFH 17% 8% 33% 26% 53% 27% 相对风险相对风险p-值值0.830.0010.920.110.670.0010.74 0.0011.530.0011.270.14患者患者 (%)127.54.52.81.40.79.96.932.12.10.802468101214致命性致命性/MI死亡死亡非致命性非致命性MI紧急血运重建紧急血运重建 TIMI MajorBleedICH普通肝素依诺肝素43在预先定义的各个亚组中，在预先定义的各个亚组中，依诺肝素组显示出一致的疗效依诺肝素组显示出一致的疗效年龄（岁）年龄（岁）性别性别梗死部位梗死部位溶栓药物溶栓药物治疗开始时间治疗开始时间糖尿病糖尿病MI既往史既往史总计总计75 75男性男性女性女性前壁前壁其他其他链激酶链激酶纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性中位时间中位时间中位时间中位时间无无有有无无有有患者人数患者人数17,9472,53215,6964,7838,93311,4004,13916,2839,89910,39417,1893,06017,7452,65920,4790.51相对风险相对风险2依诺肝素更优依诺肝素更优普通肝素更优普通肝素更优206181611231318231217211720177.924.88.215.412.57.910.29.88.711.09.213.69.214.39.99.926.310.118.314.010.211.812.011.312.511.117.111.117.812.0风险降低（）风险降低（）依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and the dotted vertical line出现终点事件的患者出现终点事件的患者 (%)44接受接受PCIPCI的患者，的患者，依诺肝素与依诺肝素与UFHUFH相比，相比，降低降低3030天死亡天死亡/ /非致命性心梗的风险达非致命性心梗的风险达23%23%同时不增加严重出血风险同时不增加严重出血风险!事件发生率（）13.811.4绝对绝对风险风险下降下降23绝对绝对风险风险下降下降16P值值0.0010.0004n=4676(23%)n=15,223(75%)P值值0.0010.56n=4676(23%)n=15,223(75%)在接受PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡/非致命性心梗的风险23%, 同时不增加严重出血风险4530天结果天结果: 氯吡格雷联合依诺肝素疗效更好氯吡格雷联合依诺肝素疗效更好事件发生率（）12.211.4绝对绝对风险风险下降下降15绝对绝对风险风险下降下降24P值值0.00050.0006n=14,752(78%)n=5,727(28%)463030天天 TIMITIMI严重出血依诺肝素相对普通肝素较高严重出血依诺肝素相对普通肝素较高, ,但是颅内出血的风险两组无差异但是颅内出血的风险两组无差异 依诺肝素依诺肝素 (n=10,176)普通肝素普通肝素 (n=10,151)p0.0001 p0.0001 p=0.14 2.10.81.41.80.72.6010严重出血严重出血*轻度出血轻度出血颅内出血颅内出血患者患者 (%)*严重出血包括颅内出血47依诺肝素与依诺肝素与UFHUFH相比出血风险较高，相比出血风险较高，但但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的这种严重出血的发生率是既往研究中最低的% 严重出血的患者严重出血的患者住院时间住院时间(荟萃分析荟萃分析)30 天天ExTRACT-TIMI 25住院时间住院时间(荟萃分析荟萃分析)30 天天ExTRACT-TIMI 25普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素6项随机对照临床研究的荟萃分析 Eikelboom Circulation 20051普通肝素普通肝素依诺肝素依诺肝素ExTRACT-TIMI 25 44%36%1 Eikelboom JW et al. Circulation 2005;112:38556748有效性和安全性回顾：有效性和安全性回顾：3030天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势 11.250.90.8死亡死亡 / 非致命性非致命性 MI / 非致命性非致命性 颅内出血颅内出血死亡死亡 / 非致命性非致命性MI / 非致命性严重出血非致命性严重出血死亡死亡 / 非致命性心梗非致命性心梗 / 非致命性卒中非致命性卒中依依诺诺肝素更好肝素更好普通肝素更好普通肝素更好相相对风险对风险普通普通肝素肝素 (%)依依诺诺肝素肝素 (%)相相对风险对风险下降下降 (%)12.3 10.11812.8 11.01412.2 10.11749每每10001000例接受依诺肝素治疗的患者例接受依诺肝素治疗的患者, , 减少缺血事件减少缺血事件2828次，仅增加次，仅增加4 4次次TIMITIMI非致命性出血风险非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件事件 / 1000 患者患者非致命性心梗非致命性心梗紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡TIMI 严重出血严重出血(非致命非致命)(不增加非致命不增加非致命性颅内出血性颅内出血)50 与普通肝素相比，依诺肝素可使死亡与普通肝素相比，依诺肝素可使死亡/MI/非致命性的致非致命性的致命卒中的事件发生率绝对值降低命卒中的事件发生率绝对值降低2.2%A 2.2% absolute difference in death/MI/nonfatal disabling stroke favoring enoxaparin 对于严重出血事件，普通肝素组的发生率绝对值降低对于严重出血事件，普通肝素组的发生率绝对值降低1.7%Factor in major bleeding, favoring UFH at 1.7% absolute difference 复合评分：与普通肝素组相比，依诺肝素组中上复合评分：与普通肝素组相比，依诺肝素组中上述事件发生率低述事件发生率低1.5%：临床净获益：临床净获益Composite score=1.5% absolute fewer patients having any one of those events with enoxaparin: a net clinical benefitEXTRACT TIMI-25:获益与出血风险的比较51 在在STEMI患者中，依诺肝素优于普通肝素患者中，依诺肝素优于普通肝素 Enoxaparin compares favorably with UFH in STEMI 要注意出血事件要注意出血事件 Some questions/caution about bleeding 与普通肝素相比，与普通肝素相比，STEMI的的I级推荐应该是依诺肝素级推荐应该是依诺肝素 Enoxaparin appears to be a class I indication for STEMI, as compared with UFHEXTRACT TIMI-25:结论52 过去的研究提示，低分子肝素具有更为可靠的抗凝效过去的研究提示，低分子肝素具有更为可靠的抗凝效果，有一定的出血风险。果，有一定的出血风险。Past studies suggested that LMWH provides more reliable anticoagulation at a small but real bleeding price 事件曲线第事件曲线第48小时后出现更多问题，此时普通肝素已小时后出现更多问题，此时普通肝素已经停用经停用纤溶后可能需要更长时间的抗凝纤溶后可能需要更长时间的抗凝Larger questions raised about event curves at 48 hours, when heparin was discontinuedpossible benefits of prolonging antithrombotic duration following fibrinolysis 也要注意，老年患者中要调整低分子肝素（依诺肝素也要注意，老年患者中要调整低分子肝素（依诺肝素)的剂量的剂量Also notable that LMWH dose was adjusted in elderlyEXTRACT TIMI-25试验：提示53 48小时时的直接比较，依诺肝素优于普通肝素小时时的直接比较，依诺肝素优于普通肝素 48小时后持续使用依诺肝素继续获益小时后持续使用依诺肝素继续获益 Direct comparison at 48 hours favors enoxaparin Added advantage of continuing longer“与现行的做法相比，延长抗凝治疗时间的效果要优于较短与现行的做法相比，延长抗凝治疗时间的效果要优于较短抗凝治疗时间抗凝治疗时间“Compared with what were doing now, longer duration of antithrombin therapy . . . was better than the shorter duration.“EXTRACT TIMI-25:获益与出血风险比较54 要接受要接受PCI的患者持续使用依诺肝素出血并发症更少的患者持续使用依诺肝素出血并发症更少 一项有益的发现一项有益的发现Patients who went on to PCI stayed on enoxaparin and did well, with fewer bleeding complicationsa useful finding 依诺肝素比普通肝素更方便使用依诺肝素比普通肝素更方便使用Enoxaparin easier to use than UFH 在指南中，依诺肝素的使用应是在指南中，依诺肝素的使用应是STEMI的的I级证据级证据In the guidelines, use of enoxaparin would be a class I indication for STEMI 费用：但需要进行的实验室检查更少费用：但需要进行的实验室检查更少 相对便宜相对便宜Costs: but fewer lab testsrelatively inexpensiveEXTRACT TIMI-25:其它获益55STEMI分层分层安慰剂安慰剂UFH第一层第一层第二层第二层N=5658N=6434戊聚糖钠戊聚糖钠2.5mg o.d. sc(1st dose IV)X 8 days安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂o.d. sc(1st dose IV)X 8 days戊聚糖钠戊聚糖钠2.5mg o.d. sc(1st dose IV) X 8 days安慰剂静注 + 滴注24-48小时UFH静脉注射静脉注射60IU/kg + 12IU/ kg 静滴静滴 24-48hs安慰剂 o.d. sc( 1st dose IV) x 8days12,092 患者STE-ACS非介入治疗非介入治疗新的证据新的证据OASIS 6JAMA 2006: DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038the Sixth Organization to AssessStrtegies in Acute Ischemic Syndromes不宜使用UFH如非特异性溶栓/未采用溶栓治疗可以使用UFH 如特异性溶栓或直接PCI56OASIS 6：30天时死亡天时死亡/心梗结果的分析心梗结果的分析第第1层层 : 5658 例患者例患者 (47%)安慰剂安慰剂: 396/2835 例患者例患者 (14%)Fonda: 317/2823 例患者例患者 (11.2%)溶栓溶栓4413例患者例患者 (78%)未实施再灌注未实施再灌注1357 例患者例患者 (24%)第第2层层 : 6434 例患者例患者 (53%)UFH : 281/3221 例患者例患者(8.7%) Fonda : 268/3213 例患者例患者 (8.3%)直接直接PCI 3789 例患者例患者 (59%)未实施再灌注未实施再灌注1620 例患者例患者 (25%)溶栓溶栓1025 例患者例患者 (16%)UFH : 97/1903(5.1%) Fonda 115/1886(6.1%)如同如同 ExTRACT相对风险下降相对风险下降 = 21%(P0.05)相对风险下降相对风险下降 = 4% NS对照组对照组: 677/6056例患者例患者 (11.2%)Fonda: 585/6036例患者例患者 (9.7%)相对风险下降相对风险下降 = 14%(P0.01)Hazard Ratio =1,2 NS共有共有12092 例患者例患者UFH : 122/810(15.1%) Fonda 99/810(12.2%)相对风险下降相对风险下降 = 19,2% NSUFH : 62/512(12%) Fonda 54/513(10.6%)相对风险下降相对风险下降 = 12.2% NS安慰剂安慰剂 : 102/678 (15.1%) Fonda 83/679( 12.2%)相对风险下降相对风险下降 = 19,2% NS 安慰剂安慰剂 : 294/2206(13.3%) Fonda : 234/2207(10.6%)相对风险下降相对风险下降 = 20,2% NS 57OASIS 6：主要信息：主要信息 OASIS 6中的主要获益源自fondaparinux和安慰剂的比较 (同CREATE) 30天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较（第一层比较天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较（第一层比较） 与普通肝素比较时（第二层比较）， fondaparinux未显示有临床获益.30天时死亡天时死亡/MI的总相对风险下降仅为的总相对风险下降仅为 4%，未显示显著性差异。，未显示显著性差异。 Fondaparinux在直接PCI患者中的应用效果较差，所以，该药不适合做介入的患者Fondaparinux的使用会导致：死亡率更高如同OASIS 5一样，导管血栓发生率更高 (0 vs 22; p0.001)更多的血管突然闭塞、新的血管造影血栓、无血流、或穿孔 (普通肝素组为225， Fondaparinux组为270；p=0.04)与普通肝素相比，有更为严重的出血（ 危险比为2.18，p=0.11）58如何将依诺肝素的结果与如何将依诺肝素的结果与OASIS-6的的结果进行比较？结果进行比较？Antman教授: 几个关键点-OASIS 6试验的设计远比试验的设计远比EXTRACT-TIMI25试验的设计更复杂。另外试验的设计更复杂。另外EXTRACT-TIMI25试验中依诺肝素试验中依诺肝素采用了一种新的给药方案，这种新的依诺肝素的给药方案在以前的试验中从未使用过采用了一种新的给药方案，这种新的依诺肝素的给药方案在以前的试验中从未使用过 ，EXTRACT-TIMI 25试验中唯一的对照药是UFH-两项试验都利用了依诺肝素和都利用了依诺肝素和fondap可以采用便利的给药方式：可以采用便利的给药方式：皮下注射进行给药的现象。这种给药方的现象。这种给药方式要比普通肝素的静脉注射给药方便得多。式要比普通肝素的静脉注射给药方便得多。-两项试验向临床医生传递了相似的信息：持续抗凝治疗，超过过去普通肝素所采用的治疗时间，这一点两项试验向临床医生传递了相似的信息：持续抗凝治疗，超过过去普通肝素所采用的治疗时间，这一点非常重要。非常重要。住院期间的持续抗凝治疗十分重要。-EXTRACT试验中，普通肝素的中，普通肝素的中位治疗时间为2天。第。第25个百分点（四分位距）为个百分点（四分位距）为2天，第天，第90个百分点个百分点为为3.2天。在天。在OASIS试验中，普通肝素的中位治疗时间为，普通肝素的中位治疗时间为45小时，不过，其四分位距更低，只有小时，不过，其四分位距更低，只有25小时。小时。 也就是说，也就是说，有四分之一的患者实际接受普通肝素治疗的时间少于1天！-对于对于OASIS6试验来说，在亚组中显示，来说，在亚组中显示， fondap亚组患者似乎没有任何获益。而在。而在 EXTRACT试验中，试验中，PCI患者应用患者应用依诺肝素似乎优于普通肝素59ExTRACT-TIMI25, OASIS 6, 对临床应用的指导意义对临床应用的指导意义:l STEMI患者临床抗凝治疗时间应该延长患者临床抗凝治疗时间应该延长(至至8天天): ExTRACT-TIMI25, OASIS 明确显示明确显示: 住院期间持续抗凝十分必要住院期间持续抗凝十分必要.l PCI患者的抗凝药物选择患者的抗凝药物选择 依诺肝素依诺肝素 : ExTRACT-TIMI25 依诺肝素与普通肝素相比，依诺肝素与普通肝素相比，PCI亚组亚组30天能降低天能降低死亡死亡/非致命性心梗的风险非致命性心梗的风险23%, 同时不增加严重出血风险同时不增加严重出血风险OASIS6试验来说，在亚组中显示，试验来说，在亚组中显示， 戊聚糖钠组患者似乎没有任何获益戊聚糖钠组患者似乎没有任何获益, 不适合做介入的患者不适合做介入的患者l 临床应综合考虑比较研究结果临床应综合考虑比较研究结果: OASIS 6中的主要获益源自中的主要获益源自fondaparinux和安慰剂的比较和安慰剂的比较 在在ExTRACT TIMI 25中，依诺肝素与普通肝素组相比，中，依诺肝素与普通肝素组相比，30天时死亡天时死亡/MI的相对的相对 风险下降达到风险下降达到17%，有显著性差异，有显著性差异 EXTRACT试验中，普通肝素的中位治疗时间为试验中，普通肝素的中位治疗时间为2天天, OASIS 6中四分之一的中四分之一的 实际接受普通肝素治疗的时间少于实际接受普通肝素治疗的时间少于1天！天！ ACS抗凝治疗：抗凝治疗： 依诺肝素的治疗谱可以贯穿依诺肝素的治疗谱可以贯穿ACS治疗始终，治疗始终，无论保守还是介入治疗都能给患者带来显著获益无论保守还是介入治疗都能给患者带来显著获益