ThTh细胞基础知识

Th1/Th2细胞基础知识1）Th1/Th2分类：早在1986年，Mosmann等应用Th细胞克隆培养技术和细胞因子产生的不同，已发现小鼠CD4阳性细胞群是一个不均一的亚群，可分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚群（见表1）。后来在人类的CD4阳性细胞群中也发现了Th1,Th2两等，个功能细胞亚群（见表2）。Th1细胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN-丫和TNF-3/介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T细胞，可被视为相当于TDTH细胞。Th1细胞在抗胞内病原体（病毒、细菌及寄生虫等）感染中发挥重要作用。在胞内细菌感染时，Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。Th1细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。Th2细胞：Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。在T/B细胞比例较低时，Th1细胞也可能辅助B细胞产生抗体（IgM、IgG2a和IgA类）。在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是Th2细胞参与，以介导体液免疫应答为主。过度的Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症中起重要作用。两类CD4+Th细胞对细胞因子的反应性各异：IFN-丫可诱导Th1细胞分化，但抑制Th2细胞增殖；IL-4诱导Th2细胞分化， 但可与IL-13等一起抑制Th1细胞功能；IL-2则可同时引起Th1和Th2细胞增殖。,可下调APC和Th1细胞活性，在诱导免疫耐受中起重要作用。除上述的Th1和Th2细胞外， 还有一类产生Th1和Th2样混合性细胞因子的Th0细胞。Th0亚群可能是从Th前体向Th1或Th2细胞分化过程中的一个中间阶段。此外，期有人报道还存在CD4+Th3细胞，其主要分泌TGF-表:小鼠rid和nu亚群的比较Till那胆Th：现昵分渴期能因子种类- -IL-2+ +- -FN,4 4- -LT+ + +L-34 4+ +TNF-&+ + +GM-CSF4 4十IL-4十IL-6+ +IL-B+ +IL-1D- -4-4-IL-13- -4-4-辅助B细胞+ +辅助 I 延合成- -+ +促进 H 胞增殖- -+ +介导超敏庭挟型迟发型速发型促进 la 表达细胞巨噬细胞B B细胞，巨噬细胞表幼人Tld和T1翱胞主要生期学特性ThOW细腮因于分部IFN-yTNF-p+-+4.IL-2+十TOF-ft+GM-CSF十十+IL-3十十+IL-5+L-10十+IL-13+LM-+IL-5一+十十CD30+ +CD45CD45RACD45ROOCRCCR5CCR3细胞因孑的调节作用L-2IL-4FN,对爆合成的蔻响,I世loA2）Th1/Th2生物学功能：（一）细胞毒性效应作用和辅助杀伤性T细胞作用1. Th1的直接杀伤作用表达Fasl、TRAIL的Th1通过分别结合表达Fas和DR4/DR5的靶细胞，直接发挥细胞毒性作用，主要杀伤感染的靶细胞和肿瘤细胞。Th1细胞还可以旁观杀伤（bystandkilling）非特异的方式优先消除活化的APC（如巨噬细胞、B细胞等）和T细胞，以防止免疫应答持续处于过高的状态。在一定条件下，也可能造成对自身组织的损害，从而参与某些自身免疫性疾病的病理过程。2. Th1辅助Tc1的细胞毒作用Th1分泌TFN-丫可促进Tc前体细胞分化成Tc1而介导细胞毒作用。3. Th2辅助Tc2的细胞毒作用Th2分泌的IL-4可促进Tc前体细胞分化成Tc2而介导细胞毒作用。W调调调调上下上下上上下上（二）辅助B细胞产生抗体1.Th1对B细胞的辅助作用Th1可通过分泌IFN-TIL-2和表达CD40L辅助小鼠B细胞产生IgM、IgG2a和IgA等类抗体。2.Th2对B细胞的辅助作用Th2细胞可通过分泌的IL-4、IL-10、IL-13、和表达CD40,辅助小鼠B细胞合成IgG1、IgG3、和IgE等抗体，以及刺激人B细胞产生IgG2、IgG4、IgA和IgE等抗体。Th2表达CD23（IgE低亲和力受体）与B细胞上的CD21（CR2）作用参与B细胞Ig的类别转换。（三）对巨噬细胞的活化作用Th1细胞产生IFN-丫和TNF以及表达CD40L,可诱导单核/巨噬细胞活化并促进其产生多种介质，参与宿主防御机制。其中Th1细胞激活W的诱导型NO合成酶（iNOS）来促进M6NO的合成介导杀伤功能。Th1分泌的IL-3和GM-CSF还诱导MJ）在骨髓中白分化。LT和TNF-a活化内皮细胞，介导MJ）的渗出。（四）诱导超敏反应1 .Th1诱导迟发型超敏反应Th1被APC激活后，IL-2、IFN-丫、TNF和LT,激活CD8+CTL、NK细胞和W,介导DTH反应。其中，W等APC与CD4+T细胞之间相互促进，形成正反馈，加剧DTH的发展。2 .Th2诱导速发型超敏反应Th2通过分泌IL-4、IL-6和IL-10促进B细胞分泌IgE抗体，IgE再与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体FcsR3 ）Th1/Th2细胞与疾病的关系由于Th1/Th2亚群及其相互之间的平衡在免疫应答的调节中起着关键的作用，因此2平衡的失调与多种疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。目前已发现许多感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及移植排斥反应等都有与Th1/Th2平衡有关。1.感染性疾病（表3）机体通过产生不同的免疫应答抗御不同种类的病原体，这是生物在长期进化过程中自然选择的结果。在病原体感染时，机体一般优先或主要产生细胞免疫抑或体液免疫，其相应的ThTh1/Th1/Th2细胞亚群必然占主要地位。针对细胞外感染的病原体，机体主要靠抗体和补体反应加以清除，这类感染一般优先诱导Th2细胞的分化；如胞内病原体感染，由于抗体分子不易进入细胞内，因此主要靠细胞免疫，如通过活化M。清除胞内感染的病原体，这类感染诱导Th1占优势。如果细胞外病原体感染中Th1占优势，或细胞内病原体感染中Th2占优势，有时反而导致病情恶化。表*ThLTl亡亚胖感染频和病情的关系感染类型宿主ThLTlE反应与病情的关系结核分枝杆菌结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)人人TIYI反应反应防御防御反应反应与胸膜腔液中与胸膜腔液中IFM?相关相关卡介苗田卡介苗田CGj人人TE反应反应IL2和和IFH-?在在结核杆结核杆菌素反菌素反攻部位攻部位(DIH)表达表达麻风麻风MJ小跳弱小跳弱) )入Thl反应JDTHIL-2和和IF仙仙？表达表达于结植样麻风病损区于结植样麻风病损区(DTH)Th2/AbIL-4IL-5IL-1U表达于鹿型麻风结节表达于鹿型麻风结节百日咳杆菌百日咳杆菌鼠鼠Th1保护保护Th1有保护作用有保护作用单极细加喟各性斯特图单极细加喟各性斯特图(Listriamonocvtoaenesj鼠鼠讣讣1保护保护Th1有俣护作用、使用抗有俣护作用、使用抗IFN-：便病情恶化便病情恶化病毒人人免疫缺帼病毒免疫缺帼病毒(HI%ATh1向向TH2转蜃转蜃IL-4噌高噌高FN-?降低降低，病，病情加重情加重TC?反皮反皮HIM+病毒携带者血中可分离病毒携带者血中可分离TC2亚群亚群鼠次得性免疫缺陷稿鼠次得性免疫缺陷稿(MAID鼠鼠讣板应讣板应Th2反应与反应与疾病进展相关疾病进展相关单纯疱瘗病毒单纯疱瘗病毒(HSV)鼠丁鼠丁h2加重加重HSVW异性异性Th2克隆恶化克隆恶化HSV1介介导的角导的角, ,膜炎膜炎流感病毒流感病毒(InfluenzaVirus)鼠鼠Th1保护保护保护有关保护有关颠皴泉含症（HTLWD大TH2反展P日MC和皮肤病报中IL-4.11_，5和11_=1。升商嗜颦性粒钿胞憎蕉麻水平升高丙型肝炎me*AThl反应患者表现为IF林稣BL-12反应原虫原虫利什曼原虫(Leishmanlamajor)鼠El蜂炉耐受小鼠为011反应，易感小鼠为Th板应：IFN-碓抗IL-4、抗11_-1弹抗有保护作用;用抗尸冲?抗体患化病借杜氏曼原虫（LdoxmvanJD人Tri1保护？局灶性感染TJ11细胞因子高，口TH皮厘：治疗后IFM7升高巴西曼原虫口娘崛嬲人Th1保护号局灶性感染Th1细胞因子荀，口TH皮厘：治疗IFN-?升商克氏鹿虫（Tn期溟城胤喝以嫩鼠Th1保步Th1起保护作用马建虫仃剧喻dM鼠TH1保步打免至力与Th1反应相关关原虫（PiBsnwdium也菰舞献鼠Tn1和Tn2Th1徨供早期的N。怖赖性防御*Th2提供后期抗体应赖性防御蝇虫SfeiCrrichurismuris)鼠讣2保护册受小仪为Th1反瘦,易感小则Th浪应：IL4或IFN.须映有保护作用，抗IL，4mAi3易戡病情恶化日醴虫鼠Th?保护ThML）身虫质应相关：IFM-7WIL-12降低防耐皮质强JiciPfl砂y必嘘切图期即医检上胃肠道飙虫鼠n?保护持续的Th2QL-4）反应与捧虫相关(HetoosjoUljesrtavtus)马来布鲁坦虫鼠Th2保护TH2度圆与保护：Th1皮厘保护力下降(BniDLajnalayJ曼氏血吸虫皿吸虫卵导致m2反应；TH2反鹿与肉芽肿发病相关；IL-12或抗L4mAb(ShisJxisftniamansan)鼠飞2保护治疗后虢灶沧小肥头繇虫囊黝鼠Th2保护展期附近Thl数量下调和失能：Th2数量下调IJaivgeafTamili?cikeri)其菌苴徉真菌病(hivtosisfuaomcies)ATM皮损中为IFNj急律藤愚染！（Candida）鼠Th1保护Th1和Th2分别与抵抗力和易感性相关；抗IL-4或抗IL-1OmAb增加血受其他其他蝶旗体(BorraiiabutpdarferO鼠Th2保护丁他抗原特异性细胞介导低抗性，有期;力的小鼠产生更多的心4；抗IL-4mAl3降/蟠抗力；C3H小鼠易感，产生更多的IFN-?抗IFM?飙也可降低易感性（1）抗胞内感染的细菌针对胞内感染的Th应答以Th1反应为主，Th1产生IFN-丫活化单核细胞和巨噬细胞，并促进CTL和NK细胞发挥抗感染作用。胞内细菌感染刺激单核细胞产生IL-12,IL-12通过抑制Hh2产生IL-4,有利于Th1细胞发挥功能。此外，TNF-“和LT还有直接杀伤作用。例如结核样麻风感染一般以Th1反应为主，但瘤型麻风患者以Th2反应为主，导致预后不良，采用Th1型细胞因子IFN-丫和IL-2提高Th1反应水平，可缓解其病情。(2)抗病毒感染HIV感染患者Th1/Th2平衡失调对病情发展产生很大影响。Th1在阻止HIV感染患者病情加重中有重要作用。有人提出Th1向Th2细胞漂移(shiftaway)学说，认为随着HIV感染后病情的进展，Th细胞亚群由Th1占优势逐渐转变为Th2占优势，导致病情的恶化，使HIV在体内更易增殖。但也有学者主为HIV感染者的CD4+T细胞处于尚未分化的Th0状态。目前大多数人认为在HIV感染的进程中，Th1细胞占优势的地位逐渐消失，取而代之的是Th0/Th2(表4)。TillTill态ILLILL的仁叁啊曰1 1分泌的翅胞因子对HRHR的影响IFN-7JL2-对对HM感染抵抗感染抵抗yTh2Th1IL-4JL-10对对HM感染敏感感染敏感*.*.Th1Th2?Ttl2TTl1IFN-7JL-2?IL*1OIL-4对对HIV感染敏感性感染敏感性提高一提高一HIM特异性特异性Th1激活激活IL-2Nr抵抗高剂量抵抗高剂量屈染力屈染力(3)抗寄生虫感染小鼠利什曼原虫感染是研究Th细胞的重要模型。IL-12在具抵抗力的小鼠体内占优势，为Th1反应；而IL-4则促进感染小鼠的病情恶化，易感小鼠体内主要为Th2反应。在IFN-丫受体(IFN-丫R缺失的小鼠体内，利什曼原虫的扩散往往无法控制。BLAB/c小鼠对利什曼原虫通常是易感的，IL-12体内能诱导Th1反应使小鼠抵抗感染。Th2与抗蠕虫感染关系密切。Th2通过产生IL-4和IL-5诱导体液免疫应答，产生多种高水平的抗体，并引起嗜酸性粒细胞和肥大细胞的聚集和活化，从而抑制寄生虫的感染。动物实验已经证实，Th2对于鞭虫、线虫和丝虫等感染有保护作用。活动性盘尾丝虫病人和丝虫病人体内可分离出寄生虫抗原特异性Th2克隆。2.自身免疫性疾病(表5)表电自身免疫性断与ThLT心的美系疾病患病对象TldT心反应T1成应和病情关系普通牛皮癣普通牛皮癣(psoriasisvulgans)人人Th1反应反应牛皮麻病损区牛皮麻病损区T细胞生产细胞生产IFN，y实脆性过敏性胞脊髓膜炎实脆性过敏性胞脊髓膜炎小鼠小鼠Th1致病致病Th1克隆导致疾病克隆导致疾病；脑中脑中T细胞表近细胞表近IFN，vi杭杭IL-12mAb改改善病情善病情(EVE)Th3保护保护产生产生TG又虾细胞有保护作用又虾细胞有保护作用多发性硬化多发性硬化(MS)人人抗抗M日日PM隅人存在隅人存在MBP特异特异TM实睑性自身免疫性视网膜炎实睑性自身免疫性视网膜炎小鼠小鼠Th1致病致病产生产生IFIM 谑田胞导致发病产生谑田胞导致发病产生L4细细胞胞(EAU)Th2保护保护Th/ /帷帷侬病侬病胰岛素侬赖性糖尿病胰岛素侬赖性糖尿病(IDDM)小鼠小鼠Th1?IFN 湘湘IL4分别与膜禽除分别与膜禽除旧胞破坏和保旧胞破坏和保护相关护相关，抗抗IFN-则思阻止发病则思阻止发病莱姆氏关节炎莱姆氏关节炎人人关节液中有关节液中有TE细胞细胞反应必关节炎反应必关节炎(R碱碱ATH1反应反应小小肠结肠炎耶尔森氐菌特异性肠结肠炎耶尔森氐菌特异性T细胞细胞( (与与愿唯美滋愿唯美滋Th1类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)ATh1反应反应RQ病人病人的滑膜组的滑膜组织产生织产生IFNr，关节液中关节液中T细胞主要细胞主要TM(1)1型糖尿病(IDDM)非肥胖型糖尿病(non-obesediabetes,NOD)小鼠是人类胰岛素依赖型糖尿病的良好动物模型，Th1与NOD发病有密切关系。在糖尿病早期，浸润到胰岛的CD4+T细胞大多为Th2样细胞；病情发展时，Th1细胞大量产生的IFN-丫糖尿病的发生、发展起着重要的作用。注射IL-4或抗IFN-丫单抗，能有效地阻止实验动物糖尿病的发生发展。(2)实验性自身免疫脑脊髓膜炎(EAE)和多发性硬化症(MS)EAE是人类MS的模型，是T细胞介导的疾病，主要以Th1反应为主，病灶区IL-2和IFN-丫产生明显增加；在恢复期，IL-4、IL-10和TGF-3产生增多，Th1型细胞因子产生随之下降。用特异性Th2细胞回输或运用抑制Th1的药物后，可阻止EAE发展。在MS临床研究中，也发现了类似的情况。3.过敏性疾病(表6)表出ThlT2亚群与超敏反应疾病的关系(1)支气管哮喘支气管哮喘是一种典型的I型超敏反应引起的疾病，有学者提出了支气管哮喘发病的T细胞和肥大细胞嗜碱性粒细胞联合致病学说，即APC加工后的抗原片段与MHCn类分子形成复合物，呈递给CD4+T细胞被活化。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌的IL-4促进Th0向Th2分化，后者在受到变应原刺激后分泌IL-4、IL-5、IL-10和13等Th2型细胞因子，通过与相应受体结合介导转导，促进IgE受体(FcRI)结合，引起本病的发生。因此，嗜碱性粒细胞和肥大细胞起着双重作用，既有免疫调节，以用作支气管哮喘的效应细胞。(2)接触性皮炎接触性皮炎是一种典型的迟发型(IV)超敏反应，在皮损部位常在检出分泌的IFN-丫的Th1型细胞，很少见到Th2细胞。Th1分泌的TNF-a，诱导ICAM-1和L选择素表达，使T细胞和巨噬细胞在炎症部位大量浸润。动物实验证明，通过注射细胞因子或抗体抑制Th1细胞，促进Th2细胞分化，可抑制该病的发展。4.移植排斥反应(表7)访特应性质炎特应性质炎特应性哮喘特应性哮喘(atopicasthnna)0meri5合征合征春季卡他性结膜炎春季卡他性结膜炎(vernalconjunctivi诋麻ATh2反应反应ATh2反应反应人人TH2反应反应人人Th2反应反应ThlT1日与病情关系在后期皮肤皮应中能恻到在后期皮肤皮应中能恻到IL-4、IL-部抗原特异部抗原特异性性Th2克隆克隆支气皆能洗支气皆能洗逑中逑中* *TTh2类飙施困于，噌的隹粒骐类飙施困于，噌的隹粒骐多症多症免疫缺陷伴嗜婴性业细胞憎免疫缺陷伴嗜婴性业细胞憎害症害症直直Igg高高L4、IL-5和低和低IFN-y“FN-y能提高免疫功能能提高免疫功能结膜炎部结膜炎部位施位施奥产生较多奥产生较多的的IL-4前较少前较少的的IFN也也表飞ThlTh：与移植排斥反应的关系与排斥反应的关系在排抗斥肝脏中在排抗斥肝脏中IFN 丹高丹高排排斥与高斥与高IFN-7和低和低IL4相关；相关；抗抗CD4治治疗脏器移植排疗脏器移植排斥斥反应在强反应在强烈的心烈的心脏移植排斥中脏移植排斥中. .IL-2较高；较高；在在较轻的排斥较轻的排斥中中，IL-4和和IL-1。较高较高IFN域弱嬷，揄L-12可使TM反成向TH2能受，成信高精IL-4高表达高表达(1)肾移植排斥反应肾移植急性排斥时Th1占优势，血清TNF-“、IL-1和IL-6升高，患者外周淋巴细胞产生IL-2、IFN-丫和表达IL-2R水平明显升高。从供肾组织中所获得的CD4+和CD8+T细胞克隆主要是Th1和Tc1。Th1和NK细胞产生IFN-丫，可活化CTL、M(f)和NK。此外，IFN-丫能够增强供体肾脏血管内皮细胞MHC抗原的表达，诱导迟发型超敏反应。(2)移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD)可分为急性和慢性两种。急性GVHD常以Th1反应为主，而慢性GVHD则以Th2反应为主。5.其他疾病(1)妊娠与Th的关系一般认为妊娠期间全身的Th1应答被抑制，胎盘中可表达IL-10等Th2型细胞因子，对妊娠有保护作用；而流产的胎盘中IL-10减少，TNF-丫增加。妊娠期间如发生病毒等胞内病原体的感染，可通过IL-2、IFN-乎TNF-“等Th1型细胞因子，激活NK细胞并引起炎症反应而损伤胎盘，从而危及妊娠；另一方面妊娠右以降低保护性的Th1抗胞内感染的应答，如怀孕小鼠感染利什曼原虫因Th1型细胞因子的减少而导致感染不愈。(2)衰老与Th的关系哺乳动物衰老时，Th1类细胞因子IL-2和IFN-丫分泌减少，而Th2类细胞因子IL-4和IL-10随着年龄增高而升高。另外，促炎因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-a等水平也升高。而排斥及翊类ThLTh2反应大鼠大鼠TM反应反应移植排斥移植排斥大成TM反应反应A升升1反应反应*?*?急性急性GVHD大鼠大鼠大鼠大鼠反应反应TNF-a产生降低。12/12