三苯氧胺所致子宫内膜增生的诊断和处理

大量长期服用 TAM 辅助内分泌治疗的乳腺癌患者，会造成子宫内膜增生甚至子宫内膜癌，但在检查随访上重视不够，仅仅 是在出现阴道不规律出血或发现子宫内膜增厚的情况下才进行诊断性刮宫。南京八一医院 王 琳 教授 朱启江 秦叔逵 教授病例介绍患者，女，65岁。2000年4月30日在外院行左乳包块切除活检术，术中发现左乳外上象限肿块大小为2.5 cm 3 cm,术后病理为左乳浸润性导管癌。遂来我院就诊。于 2000年 5月 9日行左乳癌改良根治术，术后病理示：左乳肿块切除术后，基 底切缘未见肿瘤残留,乳头未见癌组织侵犯,同侧腋窝淋巴结0/20(+)。 ER(+) , PR(+) , HER-2(-) 。术后恢复好。术后予NF方案(长春瑞滨、氟尿嘧啶)辅助化疗6周期，化疗期间未出现明显毒副反应。未行放射治疗。化疗后服用三苯氧胺(TAM )进行辅助内分泌治疗。TAM用量为20 mg，每日1次，连续服用5年。服用前未行阴道 B超检查子宫附件情况。连续服用1年 7 个月后患者出现阴道不规则出血, 妇科门诊行诊断性刮宫及子宫内膜病理学检查, 结果为子宫内膜增生。 继续服用 TAM , 每36月复查阴道超声了解子宫附件情况一次，9月后阴道B超检查子宫内膜增厚 8mm，建议患者行诊断性刮宫，患者拒绝，给予醋酸甲羟孕酮(商品名：安宫黄体酮)10 mg，每日1次，共10天停药，停药后4天出现子宫内膜剥脱，阴道出血量略多于以往月经量，出血时间与以往月经时间相符。复查子宫内膜2 mm。以后每6月重复给予安宫黄体酮 10 mg，每日1次，共10天后停药，停药后出现相应子宫内膜脱落，直至TAM治疗5年后结束。随访中未再检出子宫内膜增厚8 mm目前患者仍在随访中,已存活近 8年。病例讨论1896 年 Beatson 应用卵巢切除术治疗晚期乳腺癌,开创了乳腺癌内分泌治疗的先河。TAM 是乳腺癌内分泌治疗史上里程碑的药物, TAM 作为雌激素受体拮抗剂的代表药用于早期乳腺癌的辅助治疗已20余年,并已得到公认的疗效,也是迄今为止临床使用最多、最广的乳腺癌内分泌治疗的药物。 20世纪 90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂,如来曲唑、阿那曲唑、依 西美坦,具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点。在绝经后乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗领域取得显著成效。但 这些药价格昂贵、 上市时间短, 所以三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物。EBCTCG 研究 (Early Breast CancerTrialist Collaborative Group)对37 000例早期乳腺癌 TAM辅助治疗5年的研究表明：使用TAM组较对照组在排除 ER(-)病人 后,淋巴结 (-)者的复发绝对危险降低了 14.9%(P 0.000 1),而相对危险降低了 49%,绝对死亡降低了 5.6%,相对死亡降低 了 25%；对淋巴结 (+)者的复发绝对危险降低了15.2%(P 0.000 1),而相对危险降低了 43%,绝对死亡降低了 10.9%(P 0.05)。其潜在的副作用越来越引起临床ER)，使细胞浆内能与雌TAF2 ),达到抗雌激素作用。TAM 已广泛应用于晚期乳腺癌的治疗和术后辅助内分泌治疗。随着 TAM 的长期广泛应用,的重视。 TAM 同时具有抗雌激素和雌激素双重作用,其作用机制是在靶细胞内争夺雌激素受体( 激素结合的 ER 含量下降, 从而阻断雌激素与 ER 结合后导致受体的激活引起的转录激活作用 而 TAM 与 ER 结合能激活 TAF1 ，引起弱雌激素作用。 TAM 的抗雌激素作用可治疗乳腺癌，而它的弱雌激素作用又可使子 宫内膜增生。大量资料研究表明，长期持续使用 TAM 可导致子宫内膜增生或息肉。进一步的研究发现绝经后乳腺癌患者接 受 TAM 治疗，其子宫内膜发生病理改变的危险性更高。这是由于绝经前妇女尚可以通过正常每月的月经使增厚的子宫内膜 脱落，所以 TAM 导致的子宫内膜增厚对绝经后妇女影响更大。至于 TAM 应用后发生子宫内膜癌的危险是否增加的问题， 国内有报道 TAM 服药组发生子宫内膜癌是对照组的 4.5 倍。临床上长期使用 TAM 的乳腺癌患者必须定期进行严密检测。监测子宫内膜的常用方法为阴道 B 超检查及诊断性刮宫。阴道 B 超经济、方便、无创，能清晰显示子宫内膜并准确测量内膜厚度，是目前评价内膜厚度的一种可靠实用的方法。Cohen等提出阴道超声下子宫内膜厚度8 mm为诊断子宫内膜增厚的标准，需做活检；子宫内膜厚度 5 mm不需活检；内膜厚度在 58 mm之间的需要结合其他危险因素综合分析。本例患者 为绝经后妇女，服用 TAM 前未进行阴道 B 超检查， TAM 治疗后也未行阴道 B 超随访。 TAM 治疗后 1年 9 个月后出现阴道 不规则流血，行诊断性刮宫后病理诊断为子宫内膜增生。诊断性刮宫后 9个月后， 复查阴道超声发现子宫内膜厚度为 8 mm，因患者拒绝再次行诊断性刮宫，给予醋酸甲羟孕酮（商品名：安宫黄体酮）10 mg，每日1次，共10天停药，停药后4天出现子宫内膜剥脱，阴道出血量略多于以往月经量，出血时间与以往月经时间相符。复查子宫内膜2 mm。该治疗的原理是首先在TAM应用后子宫内膜增生的基础上，给予孕激素（安宫黄体酮）10 mg,每日1次，共10天，然后停药造成增生的子宫内膜脱落。以后每 6 个月重复给予孕激素，使子宫内膜定期脱落，起到预防性作用，减少子宫内膜增厚的发生。TAM 在乳腺癌术后辅助治疗的作用已无可争议， 大部分肿瘤科医师已经认识到， 大量长期服用 TAM 辅助内分泌治疗的乳腺 癌患者，会造成子宫内膜增生甚至子宫内膜癌，但在检查随访上重视不够，仅仅是在出现阴道不规律出血或发现子宫内膜增 厚的情况下才进行诊断性刮宫。而反复的诊断性刮宫难以使每位患者接受，我科在应用阴道超声严密监测的基础上，强调及 时处理和预防，收到较好效果，而且方法简便实用，切实可行，可以使子宫内膜增厚的患者免受刮宫之苦，值得临床上进一 步推广应用。