Friedel-Crafts酰基化反应

Friedel-Crafts酰基化反应XXX(XXXX 大学，XX)摘要：本文对 Friedel-Crafts酰基化反应的机理、反应试剂、催化剂及其在药物合成中的应用和发展做了简要介绍。关键词：Friedel-Crafts 酰基化反应；反应机理；反应试剂；研究进展Charles Friedel (18321899)出生于法国的斯 特拉斯堡(Strasbourg)。父亲是一位银行家 但对自然科学有浓厚的兴趣；母亲是法兰西学院和自然历史博物馆教授的女儿。在家庭的影响下，他从小就对实验科学很感兴趣并 最后选择它作为终身职业。他结识了著名的 法国化学家 Wurtz (Charles Adolphe Wurtz,18171884)并在他指导下开始了有机 合成的研究。1856年毕业后，Friedel就在 Wurtz的医学院实验室进行研究工作。1861ZnCl 2PhCOCl + PhHPhCC1877年5月间，和将上述发现先以两篇通讯 的形式发表在法国化学会志上2。在接下来的短短六个星期里，他们再连续发表了三篇 论文3,清晰地勾划出三氯化铝及其它金属 卤化物催化的芳烃和脂烃烷基化和酰基化 反应的轮廓。正如他们在论文中所总结的那 样“依照我们的看法，我们刚才所引用的例 子已经足以说明这个新方法的总原则，同时也足以说明它的适用范围。”5月22日,他们 将这个用金属卤化物催化的制备烃类和酮 类化合物的新方法申请了法国专利,12月15日又申请了英国专利5。在18771888年 反应机理芳烃与酰基化试剂如酰卤、酸酐、羧酸、烯 酮等在Lewis酸(通常用无水三氯化铝)催化 年,一位来自美国的年青工程师也到了 Wurtz实验室进行研究工作，Friedel立即和 他建立起友谊，他就是 Crafts。 James MasonCrafts (18391917)出生于美国的波士顿 (Boston),用Zincke反应进行制备实验。他 们选用不同的酰卤化物，在无水三氯化铝催化下与苯及其衍生物反应，结果均得到缩合 产物。除三氯化铝外，他们还试验了其它金属 卤化物，发现氯化锌、氯化铁等可以代替三氯 化铝作催化剂。+ HCl的12年间，他们共同(有时也会分别与其他 合作者)发表了关于这个反应的研究论文达 60余篇。化学界遂将这个反应称为“Friedel-Crafts反应”，以纪念它的发现者为有机化学所作的杰出贡献。Friedel后来成为法国化学协会副会长;Crafts于1891年回国，后来当上了麻省理工学院的校长。Friedel-Crafts反应则成为一个规模庞大和应用广泛的重要有机反应类型而载入各 国的有机化学教科书中，全世界的化学工作 者将永远记着他们的名字和功绩。下发生酰基化反应，得到芳香酮:aAICI3+RCOCl COR这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生烃基的重排。机理:RCOCIAICI3+亠 R-C = O + AlCl 47*COR-H+R-C=O77反应环合而得。其中间体溴代实例：溴代酚类化合物为反应试剂：溴代异黄酮的制备是以溴代脱氧安息香经Vilsmeier脱氧安息香在合成时用溴代间苯二酚为原 料,与取代苯乙酸，经Lewis酸三氟化硼催化 进行Friedel-Crafts 反应，引入酰基：77+1ORLewis 酸ch2coohOR345OR2Br77R=CH3,Br:5-3b:R1=R2=HR=CH3,Br:3-3c:R 仁R2=H(2.6-),Br:4- 3d:R1=R=CH3 R2=H,Br:5-4a:R 仁R2=HR=CH34b:R 仁R2=CH31a:R 1= R2=H,Br:4-1b:R 仁R2=H,Br:2-1c:R1=R2=H,Br:5-1d:R 仁R2=CH3,Br:4-1e:R 1=H,R2O(H),Br:2-1f:R1= H,R2O(H),Br:4- 2a:R=CH32b:R=H2c:RO(H)+5a:R 仁R2=H3a:R 仁R2=H7Br:4- 5b:R 仁R2=CH377Br:4-上述反应中当以4-溴间苯二酚(1a)为原料时得到收率15%的预期产物3a,同时分离到 38%的脱溴产物4a。以2-溴间苯二酚(1b)为 原料时，得到收率37%的预期产物3b,也分离 以羧酸为反应试剂4a,收率13%到脱溴产物离出原料的溴化产物5a在反应物中还分O7 ILCF-C反应是酸中心催化的反应，明确各类反应对催化剂酸中心类型的要求具有重要的 理论意义。F-C反应对固体酸中心类型的要 求一般有以下 3种情况8: （1）以L酸为主 要的活性中心（如以卤代烃为烷基化试剂的 反应）;（2）以B酸为主要的活性中心（如以 醇为烷基化试剂的反应）；（3）同时以L酸和 B酸为活性中心（如以酰氯为酰化试剂的反 应）。因此在以羧酸或酯为反应试剂的F-C反应体系中，各类反应对酸中心类型的要求 及其作用机理特别值得关注。Padr 6等9报道了以乙酸为酰化试剂，苯酚在气固相反 应条件下酰化合成邻（对）羟基苯甲酮的研究结果。乙酸分子在固体酸的B酸和L酸中心上活化生成相应碳正离子的机理及其和 苯酚分子间的反应模式见图1。由图1（c）和（d）可看出,B酸中心是芳环上氧原子酰化的 主要活性中心，而L酸中心是芳环上碳原子 酰化的主要活性中心。因此，以磷钨杂多酸 为催化剂主要生成乙酸苯酯，部分乙酸苯酯 会在强的B酸中心上通过Fries重排转化为 邻羟基苯甲酮。以酯为反应试剂在传统的卤代化合物L酸催化剂的作用下，以酯为F-C反应的试剂有可能同时生成酰化 产物和烷基化产物10。Olah等10指出有两 类酯通常用作烷基化试剂：羧酸烷基酯（特 别是草酸酯）和氯甲酸酯。反应式如下：+ArHR1COOR 2ArR2+R1COOHClCOORArR + HCl + CO2ArH +Bruce等11在AICI3-NaCI融熔体系中加入 对苯二酚和丫 - 丁内酯在180200 C下反应 2min,得到了 4,7-二羟基-3-甲基-1-茚酮 （IV）。他们提出了反应机理（见下图）:丫 - 丁 内酯在酸催化下发生酰氧键断裂开环形成中间体（I ）, （ I ）脱去羟基后形成端烯中间 体（n ）, （ n ）在酸性条件下双键位移得到中 间体（川），（川）发生分子内烷基化反应生成 目标产物（V）。OH+OHOAICIs-NaCIOHOOH(I)OH OOAICI3OH(IV)(II)Kwon等12报道了在三氟甲基磺酸催化下,4-苯基-丫-丁内酯和氯苯反应得到4-对氯苯基-a -四氢萘酮，该产物是用于合成抗抑 郁药物SertraIine的重要中间体。他们提出了反应机理（见下图）:4-苯基-丫 - 丁内酯在酸催化剂作用下先发生烷氧键断裂，然后和氯苯发生烷基化反应生成二芳代烷基酸，再进一步发生分子内酰化反应生成目标产 物。反应体系中未发现相应的醇类化合物中 间体,说明第一步反应不是发生酰氧键断裂。酸酐为反应试剂当用酸酐为醚化剂时，由于1摩尔酸酐通常 与2摩尔AICI 3络合，故文献报导通常使用AICI 3的量是：AICI 3：与酸酐摩解比为 2, 0 一 2.5:1【13】。在B P一苯基苯甲酰丙酸的 合成中，AIC13与丁二酸酐的摩尔比为2.2时，反应时间长于 15小时以上，且产率只 有70%【14】对于这一反应，之所以反应时间 长且产率不高，我们认为：酸酐除了与2当 量AICI 3，形成在反应条件下的稳定给合物外，AICI 3还可能与充当反应物或溶剂的芳 香化合物中的芳环n电子络合形成分子复合物【15】，从而降低了 AIC13的有效催化能 力。若以酸酐为酰化剂，需3当量的三氯化铝，才能获得满意效果。3 一 P 一苯基苯甲 酰丙酸由联苯与丁二酸酐在AIC13催化下反应得到，3 一苯甲酰丙烯酸和3 一苯甲酰丙 酸分别由顺丁烯二酸酐和丁二酸酐与苯在 AIC13催化下制得。其反应式分别如下：3 一 P一苯基苯甲酰丙酸OOB苯甲酰丙烯酸OOOAICI3OOHOB苯甲酰丙酸+OOOAICI3”OOHO易于氨解可得酰 芳基羧酸、酰胺 液晶材料等精细三氯乙酰氯三氯乙酰氯是一种特殊的酰基化试剂，发生傅一克酰基化反应，但有关三氯乙酰氯 的酰基化反应报道却很少，在已报道的与三 氯乙酰氯酰基化反应的文献中主要有苯 佝 邻二氯苯17和联苯酚1819及相关的反应， 酰基化的产物是三氯甲基芳基酮。 将三氯乙酰氯与芳烃的傅一克酰基化反应及卤仿反 应联系在一起考虑，即将傅一克酰基化产物 三氯甲基芳酮直接用作卤仿反应的中间 体进行碱解用于合成芳基羧酸， 胺，进一步脱水可得睛等。 和腈是染料、农药、医药、 化工产品的重要中间体。eCICCOCH + AlClj CI3C-C-0 *ClA：HCOCC 3ASbArCO * - AICI；)+ HCICC水解之后cct3Ar C=0+ AI(OH)CL + HCIFriedel-Crafts 酰基化反应研究进展 Pivsa-Art 20分别采用 AICI3,InCI3,SbCI3 及其它过渡金属氯化物作催化剂，对2-甲氧基萘与酰氯的酰基化反应进行研究，结果发 现,AICI3,ZrCI4的选择性较差,In CI3,TiCI4,M nCI2, CoCI2,CuCI2等选择性、酰基化产物收率均很高。如MnCI2作催化剂的选择性为3a : 3b : 3c=94 : 4 : 2,以3a为主，收率99%Cat.PhNO 2160C,3h,N23cOMeROOMe3aR = Ph,4-MeOPh,Me,PhCH2,4-BrPh,C6H13三氟甲磺酸盐类催化剂由于其极高的催化 活性且可回收、再生引起了广泛关注。 Kawada等21使用其镧系金属盐类作甲氧基 苯与乙酸酐的酰基化反应催化剂取得了良 好的效果，其中，以Yb(OTf)3的催化活性最 高,收率99%(MeCO) 2OLn (OTf)3,MeNO2Ln = Pr,Nd,Sm,Eu,Gd,Dy,Ho,Er,Tm,Yb,Lu不过,上述催化剂在催化不太活泼的芳烃的酰基化反应时收率不高,Hf(OTf)4-LiClO4 -MeNO2催化苯(收率17%)、Yb(OTf)3催化 间二甲苯(收率25%)的酰基化反应。对于不 太活泼的芳烃(如甲苯、苯、氯苯、氟苯等) 的酰基化反应，可采用Bi(OTf)3 22, Hf(OTf)4-TfOH 23等作催化剂，如苯与PhCOCl的酰基化反应使用上述两种催化剂 的产率分别为89強口 72%RBi(OTf)3R = Me,H,CI,F,CF3活性锌对富电子芳烃与体积较大的酰氯的 酰基化反应有较好的选择性和催化作用，收率较高24。如异丁基苯与新戊酰氯在活性锌 的催化作用下发生酰基化反应 (70 C ,6h), 收率达90%,而且未反应的锌在重新活化后 可以再使用。RAGZn ,PhMeRAGORRAG = OMe,i-Bu;R = Me3C,C15H31,o-ClPh石墨催化甲氧基苯、甲苯和邻二甲苯与酰氯 的酰基化反应，收率也较高25。如甲氧基苯、 甲苯、邻二甲苯、1-甲氧基萘与PhCOBr的 酰基化反应在石墨催化作用下收率分别为89% 86% 97% 93%,且选择性好，均为对位产物。R1= 0Me,Me;R2= Ph,PhCH2,Pr,C5H11;X = CI,Br结束语Friedel-Crafts(F-C)酰基化反应是有机 化学中一类重要的反应。 利用F-C酰化反应 可以将酰基连接到芳环上，在石油化工、精细 化工、制药等方面有重要的应用。随着研究的不断深入，其反应的应用几乎深入到人类 生活资料生产的各个领域。Friedel-Crafts酰基化反应则成为一个规模庞大和应用广泛 的重要有机反应类型而载入各国的有机化 学教科书中，其研究及应用将更加广泛。