1-药包材生产申请技术审评资料申报要求

药包材生产申请技术审评资料申报要求（试行）一、概述本要求旨在帮助和指导国内药包材生产企业更好的准备申请产 品的注册申报资料，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构 进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。本要求依据直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局 令第13号）编写。本要求是对生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审 批所涉及的行政事项，应在遵循药包材管理相关法规的前提下使用本 要 求。本要求是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的， 随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本要求相 关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本要求适用于国内生产直接接触药品的包装材料或容器的企业 申报产品注册时所提交的申请资料开展的技术审评工作。三、药包材生产申请资料技术审评要求根据直接接触药品的包装材料和容器管理办法附件 2要求，国 内生产直接接触药品包装材料及容器的生产企业需提供下述12项资料（提交的所有资料一式两份，一份为原件，一份为复印件），各项资料 申报要求分别为：1、药包材生产申请注册申请表：（1）药包材生产申请注册申请表是受理审查的重要文件之一，各项均应当填写，不得缺项、漏项，如果某一项无填写内容，应当填写尢 。（2） 产品名称项目应当与质量标准中的名称一致。需要注意以下几 点：八、 没有颁布国家标准的产品应当尽量参照已颁布的相关药包材国 家标准的命名原则对产品进行命名。 对于复合膜（袋）产品，如果申报单位无制“袋”生产条件，则产品名称项目填写为“ XXX复合膜”，如果申报单位有制“袋”生产 条件，并同时申请“膜”、“袋”注册，则产品名称项目填写为“XXX复合膜、袋”。（3）规格项目应当填写申报品种的物理尺寸和 /或标示容量。申报 产品的规格栏中应注明所生产的所有规格，如输液瓶、输液袋的容量规 格为50ml、100ml、250ml、500ml、1000ml等，对于固体的复合膜制袋 的规格以所包装固体内容物的质量计，女口 5g或510g等。（4）产品的组成：不同的材质应作为不同的品种申报，如药品包装 用复合膜、多层共挤输液用膜（袋）等产品由不同材质复合而成，如复 合膜产品分为PET/PE PET/AL/PEo（5）配件名称项目： 输液瓶和输液袋产品如果包括组合盖、接口、胶塞等配件应当在此处填写配件名称。 预灌封注射器产品应当在此处填写各部分组件的名称。（6）配方对于组成部分的构成成分进行描述。2、应提交经省局经办人审查，并确保签字、盖章、日期填写完整的省局药包材受理书原件。3、省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报该考核报告应完整，并加盖相应省局公章；药包材生产现场检查考核评分明细表应符合 13号令的要求，并加盖 省局鲜章。4、国家食品药品监督管理总局设置或者确定的药包材检验机构出具 的三批申报产品质量检验报告书：检验报告书应加盖计量认证（或实验室认可）章，检验类别应标明“注册检验”。注册检验样品应从企业自检合格产品中抽取连续生产的三批样品。药包材检验机构应按照产品对应的国家标准（或企业注册标准）进 行注册检验要求的全部项目的检验；检验报告书应附红外测定图谱以及 添加剂（如邻苯二甲酸酯类）、残留物质测定检测限（适用时）。检验报告书中应体现下列信息：产品名称、批号、规格（容器包装 应标明材质和标示容量）、检验标准、检验日期、检验结果是否符合标 准的判断，其他与检验结果有关的说明（如分包项目等）。对于复合膜（袋）产品，如果申报产品同时申请“膜”、“袋”注 册，注册检验报告书中应包括“袋”的检验项目。对于塑料瓶产品（非注射剂用），如果申报产品中包括“盖”，注 册检验报告书中应包含盖的鉴别、溶出物试验、异常毒性等检测项目。药包材注册检验机构应对申报的药包材标准中检验方法的可行性、 合理性、科学性，设定的指标能否控制药包材质量等进行实验室检验和 审核工作，并出具复核意见。药包材注册检验机构对注册标准的审核可 参考各产品技术审评资料申报要求的相关内容及相关的国家标准进行，复核后的标准技术要求不得低于已颁布同类产品的国家标准，并提交复 核后的质量标准纸质版和电子版。申报单位对注册标准的复核意见无异议的，应按复核意见对注册标 准进行完善。注册检验报告书应为原件，且在出具检验报告书日期距受理日期一 年内为有效。5、国家食品药品监督管理总局设置或者确定的药包材或者药品检验 机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书：检验报告书应加盖计量认证（或实验室认可）章，检验类别应标明 注册检验；洁净检测报告应根据相应洁净区级别实施全部项目检测；检验依据应参照药包材洁净度检测现行标准。检测结果应注明检测区域名称、级别、技术要求、对尘粒最大允许 数检测结果应有UCL值和各房间压差，各项检验结果应有明确判断；洁净度检测报告书应附企业洁净生产区平面图（标明房间的长、宽、高度），包括各区域名称，洁净级别的识别信息，测试布点标识；应提供微生物/无菌检测室的洁净度检测报告，报告要求同上。洁净度检测报告书应为原件，且在出具检验报告书日期距受理日期 一年内为有效。6、申请企业营业执照：企业营业执照应符合国家法律法规的相关规定。应注意有效性，并 加盖申报单位鲜章。7、申报产品生产、销售、应用情况综述：产品综述技术资料是申报资料的重点，应当从技术层面论述产品的研发思路、各项性能指标的确定依据等重要内容， 为产品设计的合理性、 产品安全性提供初步判断的依据。技术资料应当包含不仅限于如下内容： 申报产品的用途、适用范围、技术特征、产品结构、与已上市同类产品 的比较、原材料来源质量控制、生产工艺以及验证、产品性能要求及依 据、模拟使用情况。并结合本企业的特点，确定立项依据。8申报产品的配方：配方资料应覆盖申报产品所涉及、产品结构所涵盖的组成部分，包 含不仅限于如下内容：明确说明原辅料及添加剂（着色剂、防腐剂、增 塑剂、遮光剂及油墨等）的化学名称（包括 CAS号、化学结构式、分子 式、分子量分布、组成比例、商品名或者材料牌号）适用时需提供原辅 料的材料牌号（型号）、原辅料的质量标准、原辅料来源（生产商名称）、 在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量计算），对于添加剂，还 应提供安全用量范围的使用依据。说明配方筛选确定的依据。其中，输液袋用膜材、药品包装用复合膜（硬片及软膏管）等产品， 配方中应说明产品由几层材料组成及每层材料的名称。输液袋用膜材还必须明确说明每层材料原料及添加剂的化学名称、 质量标准、来源、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量计算）。 说明输液膜的总厚度及各层厚度。原辅料执行的质量标准并提供相应标准复印件，及主要原辅料的质 量检验报告书。如果生产复合膜产品的单层膜是外购的，需要提供外购膜材的来源 和质量标准。如果同时申报不同复合材质的输液袋用膜材、 药品包装用复合膜（硬 片、铝箔及软膏管）等产品时，应视为不同品种分别申报。药用塑料瓶（非注射剂用）的瓶盖和瓶身应按照上述规定分列配方。 除口服固体药用塑料瓶外，包装液体等其他制剂时不宜使用垫片。口服 固体药用塑料瓶如含垫片应另行起草产品标准并增加有关垫片的检测项 目，明确申报产品的具体规格（如：容器明确毫升数值，膜材明确宽度、 厚度等）。混合材料生产的包装容器，如聚烯烃塑料瓶应说明混合材料的名称 及所占比例。输液瓶和输液袋品种使用的组合盖、接口、胶塞等配件， 均应提供组合盖、接口、胶塞的注册证复印件、来源及质量标准等资料， 并明确申报产品的具体规格。如申报产品的原料为药包材注册产品的， 需提供所用原料的注册证。对于药用封口垫片产品，需提供所用复合膜的注册证。不能提供复 合膜的药包材注册证时，则需要从起始原料开始生产复合膜，不允许外 购无注册证的复合膜，注意在申报垫片时提供包括复合膜的原辅材料配 方、工艺，以及垫片的配方、工艺等相关资料。同样对于预灌封类药包 材产品，应提供各个配件的注册证，若不能提供配件的注册证，应从起 始原料开始生产配件，不允许外购无注册证的配件。对于铝塑组合盖产品，需要从原料开始生产，塑料件不允许外购， 注意在申报组合盖时提供包括塑料件的原辅材料配方、工艺，以及铝件 的配方、工艺等相关资料。除口服固体制剂以外药物所用的药包材采用新原材料（如塑料粒料、橡胶和覆膜材料，包括新牌号或同一牌号新产地生产的塑料粒料、橡胶 和覆膜材料）生产药包材产品时，需要提供新材料可用于医药产品的证 明性文件、在同类产品中的国内外使用记录以及安全性（生物学、毒理 学）评估资料，具体要求请参照另行发布的新药包材技术审评要求开展 相关研究工作。由于低密度聚乙烯容器阻隔性能差，包装药品后易引起药物质量的 变化，因此不宜采用低密度聚乙烯容器包装口服和外用液体制剂（开塞 露用低密度聚乙烯瓶除外）。由于低密度聚乙烯输液容器耐灭菌性能差，包装药品后不能进行过 度灭菌处理，因此终端过度灭菌产品不宜采用低密度聚乙烯输液容器包 装。由于聚氯乙烯包装材料和容器中可能添加邻苯二甲酸酯类等多种增 塑剂及材料本身的风险问题，给药品质量带来安全隐患，在提交聚氯乙 烯包装材料和容器的注册申请时，请参照 GB/T21928等相关技术要求进 行增塑剂的检测，且不得使用邻苯二甲酸酯类增塑剂。根据工信部发布的工产业2010122号文的规定，输液用聚氯乙烯 软袋为淘汰产品，腹膜透析液、冲洗液用聚氯乙烯袋暂时可用，但必须 进行提取、迁移等相容性的研究。由于聚氯乙烯材料和容器存在药用安全和环境保护方面的风险隐患，该类材料目前只用于口服固体制剂用的硬片生产，如聚氯乙烯硬片、聚氯乙烯/聚乙烯复合硬片、聚氯乙烯/偏二氯乙烯复合硬片等。液体制 剂（包括滴眼剂）含聚氯乙烯的产品（除腹膜透析、冲洗液用外）不得 使用，已批准的产品再注册时不予批准。药用胶塞（包括输液、口服液等各剂型用胶塞）一律不得使用天然 胶做原料，已批准的产品再注册时不予批准药用玻璃一般采用无色透明玻璃，如有避光要求，可选择棕色透明 玻璃，不宜选择其他颜色的玻璃。9、申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明：生产工艺资料应包括工艺流程图、起始原料、有机溶媒、生产条件 （温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤，包括参数的筛选过程及 确定依据等，以及原料、产物的主要理化性质，并注明生产工艺过程中 可能产生的杂质或者其他中间产物。如产品涉及印刷，需说明印刷工艺 及采用的印刷介质等相关信息，不得使用含苯油墨。塑料产品应不得使用回收料或边角料。采用多层复合塑料片材在线加热成型灌装口服液体制剂时，不宜使 用含有PVC的材料，对复合塑料片材和成型后的容器应分别进行注册申 请。固体塑料瓶规格一般为5250ml,液体塑料瓶规格一般为10500ml, 如果申报产品的规格超出上述范围时，应提交生产非常规规格产品的依 据（所包装药品的批准文号、质量标准、药品说明书）、应用范围，并 在质量标准中增订控制项目，同时提供三批注册检验报告书、自检报告 书，产品实样和安全性评估验收报告，以及与药物的相容性试验资料。 并在工艺资料中说明非常规规格产品的生产工艺及工艺质量控制与一般 规格产品的差异。药包材注册证备注栏中加注所包装的药品。塑料输液瓶产品应说明封口方式，并提供清洗工艺和密封性的验证 资料；塑料输液袋产品应提供密封性的验证资料。生产注射液的胶塞尺寸应采用国际通用的注射液胶塞规格（ 28, 32）,除此之外的胶塞规格应参考下表制定， 并提供与之配套玻璃输液 瓶的生产单位和使用单位，以及胶塞与玻璃瓶口的配套尺寸，并提供使用该规格的依据和理由，共同完成胶塞与玻璃输液瓶的清洗、 穿刺性能、 配合性、密封性等适用性工艺验证资料。表注射液瓶规格和与之对应的胶塞尺寸表注射液瓶规格（ml）胶塞尺寸（冠状直径mm5020，1350， 10032，28，26，24，23，22，2025032， 28， 26， 24， 23， 2250032， 28， 26， 24100032，28生产设备名称应填写申报产品生产工艺中所需的设备，设备信息应 包括设备生产商名称、设备型号、设备数量等；检验设备名称应填写自 己拥有产品检验所需的必需设备，设备信息应包括设备生产商名称、设 备型号、设备数量等。申报单位应具备申报产品注册标准中规定的逐批检验项目的全部检 验设备。生产、检验设备资料可以按照下述表格形式提交：药包材生产设备一览表序号设备名称型号数量生产厂12药包材检验设备一览表序号设备名称型号数量生产厂1210、申报产品的质量标准：已有国家标准的申报产品，该标准即为申报产品的注册标准。申报 产品的材料、用途、生产工艺（适用时）、组合件配合方式（适用时） 应与检验标准相一致。尚未颁布国家标准的申报产品，申报单位应根据申报产品的材质、 用途、性能等特点，设立相关检验项目、检验方法和技术要求，自行拟 定产品注册标准，并进行方法学验证。适用时，企业标准中应包含产品 的结构图及尺寸标注，型号说明等。拟定标准格式应符合已颁布实施的 国家食品药品监督管理总局 YBB标准格式，并使用其术语和计量单位, 应提交标准编制和起草说明，提供项目、方法、指标设立的依据以及产 品的验证情况等内容。企业拟定的申报产品注册标准应考虑国内外同类产品的标准和国家 有关要求，考虑产品质量可控及科学合理性，生产申请在审评时对该药 包材的标准及标准复核意见进行技术审评。申报产品包含配件的，应提交配件的药包材注册证及对应的质量标 准。11、连续生产的三批申报产品的企业自检报告书：自检报告书应按照产品申报的注册标准进行产品的全部项目检验； 检验报告书中应体现下列信息：产品名称、批号、规格、检验标准、 检验日期、检验结果是否符合标准的判断，其他与检验结果有关的说明 （如产品用途）；检验报告书应附红外测定图谱以及添加剂、残留物质 测定检出限（适用时）。检验报告书中如有生产企业不具备检测能力而委托有检验资质的单 位开展的检测项目，应明确标注该项目，并提供分包检测机构的名称、 资质证书和分包检测的长期（一年以上）协议书，委托检验报告书及协 议书均应提供原件。应核查申报单位提供的检验设备表与申报单位自检报告中检测能力 的一致性。自检报告书应是连续生产的三批产品的自检报告书。提供的自检报 告书产品批号应与注册检验报告书的产品批号一致。应提供自检报告书 原件。12、与采用申报产品包装的药物同时进行的相容性研究资料：相容性试验（稳定性试验）研究资料，应包括试验方案、试验结果 和结论三个部分，应按照药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002、中国药典等相关技术指导原则进行。相容性试验（稳定性试验）结果以汇总表格和报告书两种形式提交 试验结果应包括包装材料对药物质量的影响，药物对药包材性能的影响，以及药物本身的质量变化情况。相容性试验（稳定性试验）结论应明确药物与药包材是否相容及可 能存在的安全隐患，相容性试验过程中测定项目有显著性变化 （如含量、 水分、挥发性物质的变化量绝对值超过 5%有新的杂质出现或杂质含量 变化超过一倍等）时，即认为该药包材存在安全隐患，与药物不相容。不同产品相容性研究资料可参考各产品技术审评资料申报要求中相 关内容进行。13、申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图：申报产品洁净生产区平面图应与申报产品生产的洁净级别要求相适应；平面图应包括各区域名称，洁净级别的识别信息，包括人流、物流 走向，并标明送、回、排风口；平面图应与洁净区（室）注册检验报告书中所附平面图提供信息一 致。14、申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合 国家有关法律规定，所取得的有关合格证明：提供的环境保护、废气废水排放、安全消防证明应为国家法定部门 出具的证明文件原件，如无法提供原件应在上述证明文件复印件上加盖 申报单位的公章；上述证明文件应符合国家法律法规的有关规定。15、本要求是对国内药包材生产申请申报资料的一般要求，申 请者/生产企业应依据具体产品的特性，并参考相应产品的技术审评资料 申报要求对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特 性确定其中的具体内容是否适用。四、参考文献1、 中华人民共和国药品管理法（中华人民共和国主席令第45 号）2、药品管理法实施条例（中华人民共和国国务院令第 360号）3、 直接接触药品的包装材料和容器管理办法（国家食品药品监 督管理总局令第13号）4、药品注册的国际技术要求质量部分14附件药包材注册申请资料目录（一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报 告。（二）国家食品药品监督管理总局设置或者确定的药包材检验机构出具 的三批申报产品质量检验报告书。（三）国家食品药品监督管理总局设置或确定的药包材或者药品检验机 构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。（四）申请企业营业执照。（五）申报产品生产、销售、应用情况综述。（六）申报产品的配方。（七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。（八）申报产品的质量标准。（九）三批申报产品的生产企业自检报告书。（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性 试验）研究资料。（十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。（十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合 国家有关法律规定，所取得的有关合格证明。15