合成生物学前沿

1 据美国物理学家组织网 12 月 15 日(北京时间)报道，瑞典和西班牙科学家 使用转基因酵母细胞制造出了能够互相交流的 “生物电路 ”，未来， 科学家有望使 用人体细胞构建出更复杂的系统，来检测人体健康状况。相关研究发表在 12 月 9 日出版的自然杂志上。作为欧盟 “分子计算机 ”项目的一部分，瑞典哥德堡大学和西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学的科学家在哥德堡大学施特芬霍曼教授的领导下进行了该项研究。哥德堡大学细胞和分子生物学系肯塔罗弗瑞卡瓦表示，尽管经过重新编程的 细胞不能像真正的计算机做同样的工作， 但该研究为使用这样的细胞建立复杂的 系统铺平了道路。 未来人体健康状况有望通过这种 “分子对分子 ”的交流系统来探 测，将疾病消灭在萌芽阶段； 或者将其作为生物传感器来探测污染物， 分解环境 中的有毒物质等。合成生物学是一个方兴未艾的研究领域，其中的一个应用是设计出自然界中 不存在的生物系统。 例如，研究人员已经成功地使用转基因细胞构建出许多不同 的人工连接装置， 诸如电路断路器、 振荡器和传感器等。 尽管这些人工连接器具 有很大的潜力， 但迄今为止还存在很多技术限制， 主要原因是， 分处不同细胞中 的人工系统很少能按科学家的期望来工作，因此影响了最终结果。该研究团队使用酵母细胞制造出了合成电路，细胞之间可通过基因调控进行 连接。他们对这些酵母细胞进行了基因修改， 使它们能够基于设定的标准来感应 周遭环境， 并通过分泌出分子向其它酵母细胞发送信号。 因此， 这些不同的细胞 能像乐高玩具的积木块一样连接在一起， 产生更复杂的电路。 与使用一种转基因 酵母细胞制成的结构相比， 这种由不同转基因酵母细胞组成的结构能完成更复杂 的“电子功能 ”。2. 据美国物理学家组织网 12月 14 日报道，美国研究人员在使用自动筛选技术 寻找新药品时， 发现了一种能显著减缓生物钟的分子化合物， 将其命名为 “白日 罪恶”。这一发现有望被用来开发新药品，帮助需要倒时差的空中飞人和严重睡 眠障碍患者。相关论文发表于公共科学图书馆生物学 (PLoS Biology)。此项研究由美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物科学院院长史蒂夫凯的实 验室主导。实验中，他们将生物钟基因加入到可使萤火虫发光的荧光素酶基因中， 然后将其植入人的骨癌细胞中， 这样骨癌细胞就可以在生物钟被激活时发光， 从 而可以直观地得知细胞生物钟的变化。在观察了多达 12 万种可能的化合物与人类骨癌细胞发生的反应后， 研究人员 筛选出了“白日罪恶” 。在老鼠和幼年斑马鱼身上，研究人员同样发现这种分子 化合物能显著减慢它们的生物钟。之后，史蒂夫的团队将隔离出的“白日罪恶”分子交给另一间实验室的科学 家做进一步研究，也得出了同样的结论。有鉴于此，史蒂夫自信地表示： “从理 论上来说，白日罪过可以用于治疗睡眠障碍。 ”研究人员通过对酵母两个染色体片段进行改造，删去了其中重复的部分基因 序列，并添加一些人工合成的基因序列，经人工改造的基因序列约占整个酵母基因组的 1。经过改造的酵母目前仍能正常存活，未出现明显异常。 合成生物学近期获得了不少成果， 比如最近来自耶鲁大学， New England BioLabs 公司的研究组成功完成了对细菌中蛋白质合成机制进行遗传学改造的研究， 并将 这一成果公布在Scienee杂志上，这是合成生物学研究中一项重要进展，也将为 未来疾病治疗提供可新思路。合成生物学的研究目前主要朝着两个方向发展。一是设计、建造具有生物功 能的元件如生物分子或反应系统、 生物装置和基因网络、 多元件组成的功能单位 及其更高级复杂系统的组装等。 二是开发建立生物制造所需要的技术， 包括如大 分子基因组合成技术， 生物功能元件的分析与测试技术， 生物体信息的捕获与处 理技术， 系统模拟与控制技术等。 实现手段涉及生物、 化学、物理、材料、制造、 信息等学科领域的方法和技术。由于合成生物学囊括了与人类自身和社会发展相关的各个研究方向和内容， 以解决人类可持续发展所面临的重大挑战性问题， 如生物医学、 药物合成、 可循 环化工、环境与能源、 生物材料以及生物反恐等问题， 因而被预言为未来生物技 术经济发展的主要推动力。近年来合成生物学研究进展迅速，其中我们也可以看到中国及华人学者在其 中做出的重要贡献。近期来自奥地利国际对话与冲突研究所 (IDC) 生物安全组裴 雷博士与中国科学院植物研究所的研究人员联合发表了题为 “Synthetic biology: An emerging research field in China”的综述性文章，介绍了目前中国合 成生物学研究的现状和一些不同的研究亚方向， 以及对于国内合成生物学发展的展望，这篇综述发表在 Biotechnology Advances 杂志上。加州理工学院的华裔博士钱璐璐与 Erik Winfree 教授课题组研究人员今年 6 月在Scienc杂志上发表研究论文称他们利用一种新型的DNA分子元件在试管中构造出迄今最大最复杂的人工生化电路。 这种生化电路可以使研究人员探索 生物系统处理信息的原理， 以及设计具有决策能力的生化通路。 这种电路将会赋 予生化学家对应用于生物工程、 化学工程以及生化工业中的分子反应前所未有的 掌控能力。比如说在未来，一个设计合成的生化电路可以被放入临床血液样本中， 检测各种分子的在样本中的水平，然后根据这些信息作出病理学的诊断。紧接着在 7 月，这一课题组再次在试管中用 DNA 构造出了人工神经网络， 这一人工神经网络可以像大脑一样根据不完整的信息回想起相关的记忆。 这标志 科研人员在通往人工智能的道路上迈出了重要的一步。这一研究成果公布在 Nature 杂志上。研究人员表示这种具有人工智能的生化系统， 或者至少是具有某 些基本的决策能力的生化系统， 可以在医药， 化学以及生物领域带来不可估量的 应用。在将来，这样的系统也许可以在细胞内工作， 帮助回答根本的生物问题或 者诊断疾病。 如果一个生化过程能够对其他分子的存在做出智能响应， 它将会允 许工程师们一步一个分子的制造出日益复杂的化学物质， 或者搭建出新的分子结 构。并且在科技应用之外， 对这些系统的设计也可以带给思维的进化过程以间接 的认识。另外，近日耶鲁大学的研究人员成功对细菌中的蛋白质合成机制进行了遗传 学改造。这一研究成果发表在科学(Scie nee杂志上。该论文的作者，细胞及分子生理学系的杰斯莱因哈特(Jesse Rin ehart)介绍说：“从本质上来说，我们已经扩展了大肠杆菌的遗传密码，这让 我们能够合成以特殊形式，例如模拟天然状态或者疾病状态的蛋白质。 ”耶鲁研究小组的理念是 , 通过修改遗传密码，用新的方式影响蛋白质的行 为，使之能实现大多数的生命功能。 他们并没有创造自然界不存在的东西， 而是 诱发了磷酸化作用(phosphorylation)。磷酸化作用是生命体中最常见的基本生理 过程，它能显著改变蛋白的功能。通常，蛋白的磷酸化作用并不直接由 DNA 编 码指导合成， 而是在蛋白质合成之后才开始， 而这正是耶鲁的研究人员们想要改 写的：他们希望把磷酸化过程添加到大肠杆菌的遗传密码中，通过 DNA 第一时间就能指导蛋白磷酸化过去，科学家们缺乏研究磷酸化状态蛋白的能力，致使对某些疾病的研究停 滞不前，例如蛋白活性极高的癌症。 而这项新技术实现了人类蛋白质的天然磷酸 化体系，这对于理解疾病的发展至关重要。莱因哈特解释说： “我们现在做的就 是运用蛋白开关把蛋白机制打开或关闭， 这让我们能以全新的方式研究疾病 状态，并有望引导新药的研发。 ”莱因哈特他们现在打算创建与癌症、 糖尿病以及高血压相关的磷酸化蛋白质， 不过他们强调说，这种技术能够实现处理任何种类的蛋白质。 来自美国耶鲁大学， New England BioLabs 公司的研究人员成功完成了对细菌 中蛋白质合成机制进行遗传学改造的研究，并将这一成果公布在Science杂志上， 这是合成生物学研究中一项重要进展，也将为未来疾病治疗提供可新思路。领导这一研究的是美国科学院院士、耶鲁大学分子生物物理学和生物化学教 授 Dieter S?ll， S?ll 教授从事功能基因组学及转运 RNA 合成方面的研究，在 Nature、Scienee等国际相关领域的顶级刊物发表了大量研究论文。S?ll教授与我国著名的生物化学家王应睐教授有过很深的友谊， 目前担任上海生物化学与 细胞学研究所分子生物学国家重点实验室学术顾问。合成生物学，简单而言就是以人工手段制造生物系统，与传统生物学通过解 剖生命体以研究其内在构造的办法不同，合成生物学的研究方向完全是相反的， 它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。 这门学科被誉为第四次科技浪潮中 的弄潮儿，倍受全球各大实验室的关注。在这篇文章中，研究人员通过一种新方法：磷酸化作用(phosphorylation)方 法，对细菌中蛋白质合成机制进行遗传学改造。 磷酸化作用是生命体中最常见的 基本生理过程，它能显著改变蛋白的功能。通常蛋白的磷酸化作用并不直接由 DNA 编码指导合成，而是在蛋白合成之后才开始。而这项研究中的研究人员改变了这一情况，他们把磷酸化过程添加到大肠杆 菌的遗传密码中，通过 DNA 第一时间就能指导蛋白磷酸化：研究人员在大肠杆 菌基因序列中进行了修改，让其表达的丝氨酸能磷酸化。这一新技术将有助于扩大大肠杆菌的基因序列，从而科学家们能合成自然和 疾病状态的蛋白的特殊形式。 而且这项研究也改变了之前科学家们无法研究蛋白 质磷酸化或者是活动状态的情况，通过实验能获得人类蛋白质的天然磷酸化体 系，这有助于科学家们更深入的了解类似蛋白活性极高的癌症之类的疾病的机 理。研究人员表示，这种技术可以用于处理任何类型的蛋白，不过他们下一步将 合成和癌症、 2 型糖尿病以及高血压相关的磷酸化蛋白。在合成生物学研究方面，国内近年来也获得了不少成果，来自奥地利维也纳 国际对话与冲突管理组织裴蕾博士就对此进行了一些总结，详情请见专访裴蕾： 国内合成生物学前景广阔。 生物“计算机”诊断网络摧毁肿瘤细胞2011年9月1日报道由瑞士联邦理工学院（ETH）Yaakov Benenson教 授与麻省理工Ron Weiss教授率领的研究小组成功地将生物“计算机”诊断网络 导入人类细胞。 该网络有识别某些肿瘤细胞的能力， 利用五种肿瘤特异性分子因 子的逻辑组合，进而触发肿瘤细胞毁灭过程。细胞微机布线图：所有五种因子必须处于相应的正确状态，由此触发细胞死 亡开发活体细胞内运作的生物电脑，是 ETH 苏黎世分院合成生物学教授 Yaakov （Kobi） Benenson孜孜以求的目标，其职业生涯的大部分时间都倾注于此。 他想建立既能侦测细胞生存状况、 又能在细胞异常时对相应信息进行处理以提供 合适的治疗响应的生物微机。目前，通过与麻省理工教授Ron Weiss以及团队成员（包括博士后学者 Zhen Xie 与 Liliana Wroblewska、博士生 Laura Prochazka合 作，他向这一目标迈出了重大一步。这一研究成果已发表，论文介绍了一种多基因合成“电路” ;此电路负责 鉴别正常细胞与肿瘤细胞、 继而进一步摧毁肿瘤细胞。 其工作方式是： 对细胞内 五种肿瘤特异性分子因子及其出现频率进行抽样与综合;只有当所有这些因子在细胞内同时出现时， 该电路才会作出正识别响应。 这种方式使得侦测肿瘤的准确 率非常高。研究者希望这一成果能够为高特异性抗癌治疗奠定基础。对肿瘤细胞的选择性破坏本研究对实验室培养的两种类型人类细胞进行了基因网络测试：海拉细 胞 （子宫颈癌细胞 ）与正常细胞。当基因生物微机被导入这两种不同的细胞类型 时，只有海拉细胞被摧毁，而正常细胞则安然无恙。当然，取得这一结果需要做大量的基础工作。首先必须找出海拉细胞特 有的分子组合。 Benenson 及其他小组成员在属于小 RNA 分子 （MicroRNA 或 miRNA） 这一类化合物的分子中找，终于确认其中一个 miRNA 组合 （或者说“可 识别属性” ）只有海拉细胞才有，其它健康细胞类型内则不存在。发现这种可识别属性是一项颇具挑战性的任务。人体内既存在 250 种不 同的健康细胞类型，此外也存在为数众多的肿瘤细胞的变异型（其中数百种可作实验室培养 ）。但 miRNA 多样性则更是不让须眉花样繁多， 人类细胞中已得以描 述的即达500到1000不同种类。Benenson指出：“每种健康或病损细胞类型都 有其不同的 miRNA 分子处于开放或关闭状态。 ”可识别肿瘤属性中的五种因子确立一种miRNA “可识别属性”与发现一组症状以可靠诊断一种疾病有 所不同。教授说：“一种症状，比如说发热吧，不可能由此概括出一种疾病。医 生获得的信息越多， 其诊断才越可靠。” 一年半前他从哈佛大学到 ETH 后，研 究小组找到了几种因子， 可由此可靠地将海拉细胞从所有其它健康细胞中鉴别出 结果表明，仅仅五种特定 miRNA 的组合（其中某些以高水平出现， 某些则以极低 水平出现 ）就足以将海拉细胞从其混迹的健康细胞中揪出来。与微机运作相似的网络Benenson介绍说：“这些miRNA因子在细胞内进行逻辑代数运算；该生 物微机运用诸如与与非等逻辑操作将这些因子进行组合，并且，当全部 因子的整体运算结果为逻辑 真值时，只产生所需要的结果那就是细胞死亡。”确实，研究者已经能够显示该网络在活体细胞内可以非常稳定地运作，可正确组合所有细胞内因子并给出正确的诊断。Benen son认为，这一成果代表该领域的一项重大成就。动物模型与基因疗法该研究小组想在下一步在合适的动物模型上测试该细胞计算方法，以期 在未来创建诊断与治疗工具。这听起来可能象科幻小说，但Benenson相信其可行性;不过，仍有不少棘手的问题需要解决。比如，如何有效、安全地将外源基 因导入细胞？这种DNA递送在目前情况下颇具挑战性。尤其是，该方法需要将 外源基因暂时而不是永久导入细胞。现有的病毒导入法或化学导入法均未充分开发,需要进一步完善Benenson说：“为人类提供一种功能完善的治疗方法还非常遥远。不过这一工作是重要的第一步，显示了单一细胞水平上这样一种选择性诊断方法具有 可行性。”.c n/GB/15594205.htmlhttp:/www.biotech.org.c n/news/news/show.php?id=89350