CKDMBD治疗共识与指南

1背景背景关于关于CKD-MBDl 自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨）相关性矿物质及骨代谢紊乱（代谢紊乱（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。1.卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.2.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.CKD-MBD是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现2钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；血管或其他软组织钙化。2继发性甲状旁腺功能亢进（继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）l SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。l PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。1.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.2.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.3.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.4.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.低钙血症低钙血症高磷血症高磷血症1,25(OH)2D3水平降低水平降低PTH的合成和分泌增强骨骼的严重损害皮肤瘙痒贫血神经系统损害心血管疾病SHPT的发病机制的发病机制1,43SHPT在在CKD患者中大量存在患者中大量存在1.A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.2.WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.3.M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindA. 26 Apr, 2011.CKD患者血钙、血磷和血患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率异常的患病率随疾病进展而不断升高随疾病进展而不断升高1钙8.4 mg/dl磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min /1.73m2）CKD：慢性肾病；：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。：全段甲状旁腺激素。l SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征2。l SHPT严重程度随CKD患者GFR水平的下降而不断加重，至病情发展至第5期及开始透析治疗时，几乎所有患者均有受累3。4关关于于CKD-MBD患者治疗患者治疗的国内外的国内外指南指南活性维生素活性维生素D的合理应用的合理应用专家协作组专家协作组 | 中国中国 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识K/DOQI | 美国美国 1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT | 日本日本 3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO | 国际性国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南20032005200620094份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。1.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.2.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.3.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.4.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会； KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。5PTH、钙、磷监测、钙、磷监测各指南间的比较各指南间的比较iPTH3期期每12个月1次6月内 至少1次/月；6月后 1次/3个月视基线水平和CKD进展情况而定4期期每3个月1次每6-12个月1次5期或透析期或透析每3个月1次3月内 至少1次/月；3月后 1次/3月通常1次/3个月每3-6个月1次Ca3期期每12个月1次3月内 1次/月；3月后 1次/3个月每6-12个月1次4期期每3个月1次每3-6个月1次5期或透析期或透析每月1次1月内 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次P3期期每12个月1次3月内 1次/月；3月后 1次/3个月每6-12个月1次4期期每3个月1次每3-6个月1次5期或透析期或透析每月1次1月内 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次CKD分期分期K/DOQI1中国专家共识中国专家共识2JSDT3KDIGO41.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.2.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.3.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.4.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)6PTH、钙、磷监测、钙、磷监测解读：推荐的监测起始时间解读：推荐的监测起始时间l K/DOQI指南和KDIGO指南均建议从CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）开始对患者的血钙、磷、PTH等生化指标进行监测1,2。 K/DOQI指南认为：当患者GFR低于60 ml/min/1.73m2时，血PTH水平开始上升。SHPT随着肾功能恶化而进展，在此期间，血磷、血钙水平发生改变且造成SHPT病情持续恶化。因而上述指标的监测应GFR降至60 ml/min/1.73m2以下时开始1。 KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期开始出现CKD-MBD生化异常的改变，因此，需从CKD 3期开始进行CKD-MBD的检测2。l KDIGO指南建议儿童患者的生化监测应从CKD 2期开始1。 研究显示：儿童患者，尤其是肾脏疾病缓慢进展的儿童患者，早在CKD 2期时即发生PTH升高。 CKD-MBD儿童患者生物化学异常与儿童患者成长及心脏功能异常显著相关。1.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.2.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)7血钙、血磷的目标范围血钙、血磷的目标范围各指南间的比较各指南间的比较K/DOQI1中国专家共识中国专家共识2JSDT3KDIGO4,5CKD 3期期正常范围8.6-10.3 mg/dl8.4-9.6mg/dl正常范围4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血钙有一定波动5）CKD 4期期CKD 5期或透析期或透析8.4-9.5 mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0 mg/dlCKD 3期期2.7-4.6 mg/dl2.7-4.6mg/dl正常范围4（2.5-4.5mg/dl5）CKD 4期期CKD 5期或透析期或透析3.5-5.5 mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0 mg/dl尽量接近正常范围51.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.2.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.3.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.4.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.5.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)8血钙、血磷的目标范围血钙、血磷的目标范围解读：如何使用钙、磷相关数据解读：如何使用钙、磷相关数据1.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.2.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)3.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.l JSDT1： 推荐将血P、血钙维持在目标范围置于维持PTH在目标范围更高的优先级 使用血磷和纠正后的血钙作为选择治疗方法的指征l KDIGO2：对高血磷的治疗提出“酌情推荐”降低升高的血磷，维持正常的血钙 尚无安慰剂对照RCT就治疗高血磷是否对CKD患者临床结局的改善有益进行过研究 在某些患者中，将血磷水平降至目标水平可能难以实现l 中国专家共识3： 要求钙、磷水平维持在目标值范围。 CaP应55mg2/dL2l KDIGO2：治疗方案的确定基于病情的动态变化，而非某一项检测数据 血磷的波动性高于血钙，因此CaP主要由血磷水平决定，其临床实用性不大 建议对个体的血钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而非CaP9元素钙含量：醋酸钙 ( CaAc ) = 每 1g 含元素钙 250mg 碳酸钙( CaCO3 ) = 每 1g 含元素钙 400mg结合磷的量：醋酸钙 ( CaAc ) = 每 1g 可结合磷 45mg 碳酸钙( CaCO3 ) = 每 1g 可结合磷 39mg 经计算，每mg醋酸钙元素钙的磷结合力（45 250）约为 每mg碳酸钙元素钙的磷结合力（39 400）的2倍 临床研究结果表明 1,2,3：醋酸钙与磷的结合能力约为碳酸钙的 倍! 相比碳酸钙发生高钙血症率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3. Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119)10PTH水平的目标范围水平的目标范围各指南间的比较各指南间的比较K/DOQI135-70 pg/ml70-110 pg/ml150-300 pg/ml中国专家共识中国专家共识235-70 pg/ml70-110 pg/ml150-300 pg/mlJSDT360-180 pg/mlKDIGO4,5理想水平未知4,5正常上限的2-9倍4（约130-600 pg/ml5）*CKD 3期期CKD 4期期CKD 5期期或透析或透析*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知51.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.2.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.3.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.4.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)5.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.11PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH目标范围的差异目标范围的差异l iPTH既是甲状旁腺功能指标，也反映骨代谢状态1，4项指南均采用血iPTH作为重要的评价指标。l 除KDIGO外，其他指南均对患者的iPTH指定了明确且相对较窄的目标范围1-4。CKD 5期中，JSDT建议的iPTH水平最低。KDIGO指南建议的目标范围最广。l K/DOQI指南中CKD 5期患者的目标PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH预测低转化型和高转化型骨病的能力确定的4。 该目标的制定使用了Nichols iPTH测定方法，但该方法将不再使用4 KDIGO近期研究显示iPTH在150-300 pg/ml的范围内时并不总能预测潜在的骨组织学或骨折，尤其在单独使用该指标时更是如此4,51.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.2.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.3.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.4.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).5.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.12血液透析患者，n=27 404P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：JSDT指南指南 iPTH目标水平的界定：目标水平的界定：3年纵向研究年纵向研究13PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH目标水平的界定目标水平的界定 KDIGO指南指南1.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.2.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.RCT：随机对照试验14维生素维生素D（Vit D）水平的监测）水平的监测K/DOQI指南与指南与KDIGO指南的比较指南的比较l 观察性研究显示Vit D水平低与临床预后不良有关，CKD患者Vit D缺乏或不足可能导致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的监测1。K/DOQIKDIGO监测范围监测范围iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD 3-5D期患者监测频率监测频率首次发现血iPTH水平升高时开始检测，如Vit D正常则每年复查一次根据基线水平和治疗干预措施决定复查的频率Vit D不足不足/缺乏定义（以缺乏定义（以25(OH)D为指标）为指标） Vit D严重缺乏5 ng/ml（12 nmol/L） Vit D缺乏5 15 ng/ml（12 37 nmol/L）10 ng/ml Vit D不足16 30 ng/ml（40 75 nmol/L）10 ng/ml 20-32ng/mlVit D不足不足/缺乏的处缺乏的处理理25(OH)D30 ng/ml，则应开始Vit D治疗建议按照普通人群的治疗方案纠正CKD患者的Vit D缺乏和不足K/DOQI指南与指南与KDIGO指南对于指南对于25(OH) D的建议比较的建议比较2,31.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.2.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.3.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)15SHPT治疗建议治疗建议K/DOQI指南指南连续2次以上血iPTH70 pg/ml（CKD 3期）或110 pg/ml（CKD 4期）限制饮食中磷的摄入应用骨化三醇或其类似物预防或改善骨病血iPTH升高（300 pg/ml）应用骨化三醇或其类似物逆转过高PTH对骨骼的作用和治疗矿化不良不能有效降低血PTH水平；血清总钙9.5 mg/dl，且血磷4.6 mg/dlCKD 3-4期期CKD 5期或透析期或透析K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.16SHPT治疗建议治疗建议中国专家共识中国专家共识降低血磷降低血磷 限制饮食中磷的摄入； 使用磷结合剂； 充分透析调整血钙调整血钙 低血钙伴有低钙症状或iPTH高于目标值范围时，可补充钙剂或使用活性Vit D制剂。 治疗同时防止高血钙。活性活性Vit D治疗治疗 根据iPTH水平合理应用活性Vit D水平。 应用过程中密切监测iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。甲状旁腺手术甲状旁腺手术 经规范药物治疗仍不能控制的严重SHPT，并有顽固高钙血症和高磷血症，对治疗抵抗者，及 存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺手术。专家共识建议的专家共识建议的SHPT治疗原则治疗原则活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.CKD 3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）时，需给予活性Vit D制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。17SHPT治疗建议治疗建议JSDT指南指南JSDT控制慢性透析患者甲状腺功能的临床实践指南控制慢性透析患者甲状腺功能的临床实践指南JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.18SHPT治疗建议治疗建议KDIGO指南指南患者iPTH水平高于正常上限首先评估患者是否存在高磷血症、低钙血症和Vit D缺乏如有上述症状则减少饮食中磷的摄入，使用磷结合剂、钙剂和/或天然Vit D纠正可调节因素后血PTH仍日益增高并持续高于正常值上限，则建议使用骨化三醇或Vit D类似物治疗患者PTH水平升高或持续上升建议使用骨化三醇或Vit D类似物、或拟钙剂治疗，或将拟钙剂与骨化三醇或Vit D类似物联用重症SHPT药物治疗失败者，建议行甲状旁腺切除术CKD 3-5期患者CKD 5D患者KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.19活性活性VitD治疗治疗SHPT K/DOQI指南指南l 活性Vit D治疗的适用情况：l 活性Vit D制剂： 骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。l 应用活性Vit D治疗时，应综合患者的血钙、血磷和血PTH水平，任意上述指标发生改变时均建议调整治疗剂量。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 2003. 血清25(OH)D30 ng/ml且血iPTH水平高于各期CKD的目标范围时，接受口服活性Vit D治疗 活性Vit D仅用于血清矫正后总钙9.5 mg/dl且血磷4.6 mg/dl者 不适用于肾功能快速恶化、或不依从治疗或随访的患者CKD 3-4期患者期患者 血iPTH300 pg/ml时应接受活性Vit D治疗以使PTH水平降至目标水平。 使用骨化三醇间歇静脉给药方案降低血PTH水平比骨化三醇每天口服给药方案更有效透析患者透析患者20活性活性VitD治疗治疗SHPTJSDT指南指南l 透析患者开始活性Vit D治疗的时机： iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。l 如果血磷、血钙在目标范围内，且iPTH水平在活性Vit D大剂量间歇治疗后维持在目标范围内，则可转换为口服活性Vit D制剂或其类似物进行维持治疗。l 仅在透析患者循环磷、钙及PTH水平同时维持在目标范围内时，才能判定活性Vit D治疗成功。JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.21活性活性VitD适应证适应证 KDIGO指南指南l 骨化三醇或Vit D类似物对CKD 3-5D期患者的作用 改善体内异常的矿物质平衡 减少SHPT发生和进展的风险l Vit D的适应证 CKD 3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上，建议使用骨化三醇或Vit D类似物 CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建议使用骨化三醇、或Vit D类似物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/Vit D类似物联合用药。l CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下时，减少或停用骨化三醇、Vit D类似物和/或钙激动剂。l 有高钙、高磷血症的CKD 5期患者，建议减少或停用骨化三醇或其他Vit D制剂。KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.22活性活性VitD是治疗是治疗SHPT的重要药物的重要药物中国专家共识中国专家共识活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.活性Vit D的适应证：CKD 3-5期患者，血浆iPTH超过相应目标范围；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者常用活性Vit D制剂：骨化三醇1-(OH)D3骨化三醇剂量方案：小剂量持续疗法大剂量间歇疗法（冲击疗法）23 极不重视：不查极不重视：不查PTH、不处理高血磷、不处理高血磷 大多在严重大多在严重SHPT （已经出现骨骼畸形）（已经出现骨骼畸形） ，才开，才开始使用药物治疗始使用药物治疗 治疗方法、药物剂量、疗程不统一治疗方法、药物剂量、疗程不统一 缺乏严密的监测（尤其是缺乏严密的监测（尤其是PTH等）等） 若若PTH过度抑制，过度抑制，ABD随之发生随之发生 血钙、磷及血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生过高，转移性钙化发生 甲状旁腺切除术（甲状旁腺切除术（PTX）未得到普及）未得到普及24 治疗的是肾性骨病，调节的是治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是全，影响的是全身脏器。身脏器。 注意注意CKD-MBD的治疗应该的治疗应该早、小、目标、持久战早、小、目标、持久战早：早：早期。监测要早，治疗要早。早期。监测要早，治疗要早。小：小：适当。活性适当。活性VitD剂量要从小剂量要从小(剂量剂量)开始，防止高磷血症。开始，防止高磷血症。 目标：目标：治疗前，治疗中，都不要忘记目标范围。治疗前，治疗中，都不要忘记目标范围。 PTH不要抑制过渡，不要抑制过渡，Ca， P之值不要维持过高。之值不要维持过高。持久战：持久战：多数病人需要终生治疗，要坚持达标后也要复查多数病人需要终生治疗，要坚持达标后也要复查. 当前，当前，CKD-MBD的治疗尚不能令人满意，有待我们共同的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高。关注，不断完善，不断提高。25