抗生素的联合应用

抗生素的联合应用 抗生素的联合应用与配伍 联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、 延缓或避免抗药性的产生。 不同种类抗生素 联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。按其作用性质可分为四类：繁殖期 杀菌剂：有 禺内酰胺类、先锋霉素族；静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；速 效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；慢效抑菌剂，如磺胺类。不同种类的抗 生素可产生迥然不同的效果。（一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、 累加、 无关或拮抗作用。 据报道两种 抗菌药物联合应用时约 25%发生协同作用；60%70%为无关或累加作用（大多数为无关作 用）；而发生拮抗作用者仅占 5%10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用 的机会增多； 快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用； 快效抑菌剂之间联合一般产 生累加作用， 快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用； 静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产 生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、 快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。（二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：1 混合感染。 2严重感染。 3感染部位为一般抗菌药物不易透入者。 4抑制水解酶的菌种感染。5为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。（三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。1 葡萄球菌感染约 90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐 药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时，联合 用药以杀菌药物为优，如庆大霉素加耐青霉素的青霉素；庆大霉素加红霉素或氯霉素； 头孢噻吩或万古霉素加利福平。 也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生 素，如红霉素加氯霉素；红霉素加庆大霉素或瞳那霉素；红霉素加利福平或杆菌肽； 先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。2 肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。大多数大肠杆菌对链霉素、四 环素耐药但对氯霉素、 复方新诺明及呋喃妥英、 氟哌酸等耐药率低， 氨基糖甙类抗生素对革 兰氏阴性杆菌作用有其优点， 但因耐药菌株多， 所以常需联合用药， 如氨基糖甙类加广谱 青霉素； 庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基糖甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等），3内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。3绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重，多采用联合用药。 临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、 呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。4变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素。5伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升，甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆 大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用。6链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强，如草绿色 链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素 （或其它氨基糖甙类抗生素） 效果很好。（四）抗菌药的配伍在某些情况下， 医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效 学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的3-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与3内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。 青霉素类遇湿后会加速分解， 在溶液中不稳定， 时间越长则分解越多， 使药效降 低甚至消失， 而且产生的加速分解。 所以青霉素类应用前溶解配制， 以保证疗效和减少不良 反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH 值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶硷、 耐火酸氢钠等） 配伍。 青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液 作溶媒， 若溶在葡萄糖液中， 往往使主药分解增快而导致疗效降低。 另外红霉素、 卡那霉素、 新生霉素也不宜加在葡萄糖液中， 二性霉素 B 不能溶在生理盐水中。 青霉素类的杀菌疗效主 要取决于血药浓度的高低， 短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。 若采用静脉给药时宜 将一次剂量的药物溶在 100ml液体中，于0.51小时内滴完。这样不但使之在短时间内达 到较高血药浓度， 而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。 某些抗菌药物的联用， 除 协同作用外毒性也增加， 如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。 不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加， 如氨基糖甙类与头孢菌素联用可 致肾毒性增强； 其与其它药物联用如与强效利尿剂联用， 可使耳毒性增强。 此外， 抗生素与 输液的配伍也可影响抗生素的疗效。 因此临床医师在联合用药和配伍时， 应全面考虑这些副 作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。（六） 抗菌药物的联合应用要有明确指征： 单一药物可有效治疗的感染， 不需联合用药， 仅 在下列情况时有指征联合用药。1. 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2 种或 2 种以上病原菌感染。3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5. 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B 与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时， 前者的剂量可适当减少， 从而减少其毒性反应。 联合用 药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合， 如青霉素类、 头孢菌素类等其他 3内酰胺 类与氨基糖苷类联合，两性霉素 B 与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用 2 种药物联合， 3 种 及 3 种以上药物联合仅适用于个别情况， 如结核病的治疗。 此外必须注意联合用药后药物不 良反应将增多。临床抗菌药物应用注意4. 1 抗菌药物的有效体液浓度和细菌药敏间的关系：抗菌药物能否起治疗作用取决于感染 灶是否被清除。各种途径给药后,药物在血液和其他体液、组织中达到杀灭和抑制细菌生长的浓度时，即认为已达到有效浓度。组织、体液（除血液外 ）中的药物浓度又与血药浓度呈平行关系。因此，在制订抗菌药物给药方案时通常以抗菌药物对致病菌的最低抑菌浓度（MIC ）和血药浓度的关系作为主要依据。一般而言，抗菌药物的组织体液浓度低于血药浓度，前者常仅为后者的 1 21/ 10,因此若要使感染灶内药物浓度达到有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为MIC的 210倍，至少2倍。抗生素后效应 （postantibioti ceffect , PAE ）也是在制订给药方案时需综合考虑的重要指标之一。某些抗菌药物 作用于细菌一定时间，当去除抗菌药物后，其对细菌的生长抑制作用仍然可保持一段时间， 此即称为PAE。新大环内酯类抗生素、 氟喹诺酮类抗菌药， 氨基糖苷类等均有较长的PA E,因此可根据PAE的时间延长给药间期。4 .2 抗菌药物应用的基本原则4. 2. 1 根据感染病原菌特点及细菌药敏结果选用药物：不同种类病原菌所致感染,抗菌药物选用不同，如考虑为社区获得性感染宜选用一代头孢菌素、 青霉素等。如考虑为医院获得 性感染，则宜选用二、三代头孢；如考虑为ESBLs（产超广谱3内酰胺酶）菌感染，则首选碳青霉烯类，如认为是产AmpC酶的细菌感染，则首选四代头孢菌素。 当然，也可选用碳青霉烯类抗生素。又由于同种病原菌的不同菌株对药物的敏感或耐药情况也可有不同， 因此一旦细菌感染的临床诊断确立，需在用抗菌药物前，尽可能早的留取血、尿、痰、脓液 等标本送细菌学检查， 以明确病原。当临床经验性治疗无效时， 应根据细菌药敏结果选择抗 菌药物的使用。4 .2 .2 按照患者的病理、生理特点用药：新生儿、老年人、孕妇、乳妇各具有不同的生理 特点；有肝功能减退、肾功能不全、心力衰竭等原发病的感染患者也具有不同的病理基础。 上述特点均直接影响抗菌药物的体内过程，即：吸收、分布、排泄和代谢。如老年病人，由 于其有效肾单位明显减少， 应用主要经肾排泄的药物如青霉素、 头孢菌素类时需减量， 过高 剂量的应用有可能导致中枢神经系统毒性反应。 肾功能不全患者应尽量避免使用肾毒性抗菌 药，如氨基糖苷类 糖肽类（万古霉素、两性霉素B等）。如病情的确需要使用这些类抗菌药物，则一定要按内生肌苷清除率调整给药剂量和监测血药浓度。4 .2 .3 抗菌药物在以下情况要严格控制或尽量避免应用：抗菌药物的预防性用药：抗菌药物用于防止 1、2 种特定细菌引起的感染常有效，但如期望用于防止多种细菌或任何细菌 的感染，其结果则可能适得其反， 即感染发生率未降低， 高度耐药细菌感染常会发生并难以 治愈，因此预防用药要有指征， 不能随便滥用。 抗菌药物的局部应用应尽可能避免； 因其 易导致细菌耐药性及过敏反应的发生。 病毒性感染及不明原因的发热， 除并发细菌感染外， 不宜选用抗菌药物。一般并不需联合应用抗菌药，联合用药要有指征。4 .3 抗菌药物的联合应用4 .3. 1联合应用抗菌药物的适应症 ：病原菌尚未明确的危重细菌性感染。如中性粒细胞缺乏症患者发热提示为细菌感染时。单一抗菌药物不能控制的感染。如肠穿孔后所致腹膜炎常为需氧菌与厌氧菌的混合感染。 单一抗菌药不能控制的严重感染。 如感染性心内膜炎 或铜绿假单胞菌败血症等。需要长疗程治疗病原菌易对药物产生耐药者。如抗结核及抗真菌治疗时的联合用药。减少抗菌药物的毒性反应。如两性霉素E与氟胞嘧啶联合，其剂量均可减少 ,从而降低了毒性反应。联合用药时需选用具有协同作用或相加作用的药物,一般二联即可 ，多联不必要 ，除非二联的药物不能覆盖感染的细菌谱，尚可加用三联用药。对细菌感染而言 ，青霉素类或头孢菌素类之一与氨基糖苷类的联合应用最为常见。这种联合具有明显 的协同抗菌作用 ，可提高疗效。4 .3 .2 联合用药时 ，一定要搞清楚所联合的药物的性质，是杀菌剂还是抑菌剂 ，这样才能充分展示联合用药的优势。通常把抗菌药物分为：1类繁殖期杀菌剂，也称快速杀菌剂（如青霉素类、B内酰胺类）；n类静止期杀菌剂（如氨基糖苷类）；川类快速抑菌剂，也称繁殖期抑菌 剂（如大环内脂类,氯霉素,四环素类）；w类慢效抑菌剂，也称静止期抑菌剂（如磺胺类）。常 见的联合用药的组合有以下几种。4 .3. 2. 1 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 ，这类组合是最佳组合 ，可起到抗菌药物间的协同作用 其治疗效果可收到1 1 > 2勺效果。4 .3 .2 .2 繁殖期杀菌剂 繁殖期抑菌剂 ，这种组合应作一定的分析。一般情况下不这样使用 因为此二类药物联合 ，可能产生拮抗 ，然而在某些特定的情况下是可以的。如流行性脑膜炎单 用青霉素疗效不佳时 ，加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。再如，当院内感染是由于医用装置（如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等）所引起细菌的生物被膜病 ，则可先用 14 圆环或15圆环的红霉素、克拉霉素去穿透细菌生物被膜，再联用新氟喹诺酮类药物或B -内酰胺类则可达到好的杀菌效力。4 .3 .2 .3 静止期杀菌剂 繁殖期抑菌剂。该种联合则应先用繁殖期抑菌剂 ，再用静止期杀菌 剂，方可收到二药相加或协同的疗效，否则只能起单一静止期杀菌剂作用。4 .3 .2 .4 繁殖期抑菌剂静止期抑菌剂 ，其作用也可起到累加的效果。4 .3 .2 .5 繁殖期杀菌剂 静止期抑菌剂联合用药的效果则要看给药的顺序。 如先给繁殖期杀 菌剂 ，再给静止期抑菌剂 ，则二者联合用药为无关。但顺序反之 ，则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。这里要注意 ，临床上常看到基层一些医师喜欢用一代头孢菌素加三代头孢菌素的用药 方式。这种情况的联合用药效果则要看它们作用于细菌的青霉素结合蛋白（PEPS ）是否相同 ，如靶点相同 ，则产生竞争性抑制 ，显示出拮抗的效果；反之 ，则可能为协同或相加的作用。4 .4 注意抗菌药物的药代动力学（PK ）和药效学（PD ）间的关系抗菌药物的药效学是指研究抗菌药物对病原菌作用的量效关系，其指标为最低抑菌浓度 （MICs ）、最低杀菌浓度（MECs卜抗菌素后效应 （PAE ）以及ED 5 0与LD 5 0 / ED 5 0 （疗效指数TI ）。抗 菌药物的体内疗效与药物到达感染部位的量是有直接关系的。一般情况下，药物在感染部位的浓度与血药浓度呈正相关。由此可见，PK / PD是判断抗菌药物疗效的基础。各种体内、体外研究试验结果已经证明只有游离的抗菌药物才能在体内发挥杀菌或抑菌作用。其杀菌作用有两种模式，即时间依赖性与浓度依赖性。时间依赖性抗菌药物包括3内酰胺类、克林霉素、大环内脂、万古霉素、四环素等 ，其血药浓度达到有效临界浓度后 ，再提高浓度其杀菌作 用并不增加。本类抗菌药物一般多无PAE或PAE很短，因而需要持续长时间保持血清药物浓度高于MIC浓度，才能杀灭细菌，这类抗生素的PK / PD模型为T >MIC (Time aboveMIC )。其杀菌效果主要依赖与细菌接触的时间。所以这类药物一日量的给予,需要平均分配，如Q6h或Q 8h的给药，以维持血药浓度，达到良好的治疗效果。 浓度依赖性抗 菌药物主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素E等。它们的特点是具有持久的药效及抗菌素治疗后效应(PAE )。它们的PK / PD的关系是Cmax / MIC及AUC 2 4 / MI C。也就是说，这些类别的抗菌药物在血液中的峰浓度越高，其杀菌效果就会越好。因此，也就非常强调单位时间的游离药物的血峰浓度了。这也就告诉我们，具有浓度依赖性的抗菌药物给药方式：静脉推注的效果优于静脉滴注的效果；快速静脉滴注的效果，优于慢速静脉滴注的效果；同时 ，一天的药量可一次性给予。这样即减少了给药次数 ，也减少了这类药物的不良 反应。注意抗菌药物的PK / PD的关系非常重要 ，其不仅可提高临床治疗效果，也能减少耐 药细菌株产生 ，还能纠正目前用药的一些不良习惯，的确是一举三得之事。5 抗菌药物的不良反应及防治： “是药就有三分毒 ”抗,菌药物也遵循这个道理。我们大家都 知道 ，抗菌药物具有双刃性 ，即有治疗作用 ，也有与治疗作用无关的不良反应。不良反应也有人称为副作用 ，抗菌药物的不良反应主要包括毒性反应、变态反应及二重感染等。下面作一分 述。5. 1 毒性反应 毒性反应是抗菌药物引起的人体生理、生化等功能异常和/或组织、器官的病理改变 ，是最常见的抗菌药物不良反应。可表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道及 给药局部等方面。 毒性反应的发生与药物直接化学刺激、 药物抑制人体细胞蛋白质合成或酶 功能等因素有关 ，有时尚与变态反应相互掺杂 ， 临床不易区分。毒性反应的严重程度常与剂 量、疗程有正相关关系。5. 1. 1 肾脏损害 发生肾毒性的抗菌药物主要包括:氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素E、万古霉素、头孢菌素类和青霉素类的某些种类、四环素类、磺胺药及氟喹诺酮类等。肾 脏损害的早期表现为蛋白尿和管型尿，继而尿中出现红细胞 ，尿量增多或减少 ，并可出现尿钾排出量增多、氮质血症、血清肌酐升高等，少数病人可出现急性肾衰、尿毒症。肾功能损害程度与剂量及疗程成正相关关系。一般于给药后36日即可发生，停药后5天内消失或逐渐恢复肾毒性发生的机制主要为直接毒性作用和免疫机制参与的急性间质性肾小球肾炎