四联抗结核固定剂量复合剂的临床疗效研究

四联抗结核固定剂量复合剂的临床疗效研究 摘要: 目的 研究四联抗结核固定剂量复合剂的近期临床疗效及安全性。方法 将广东省湛江市六个县区登记的540例初治涂阳肺结核病人分为研究组和对照组,用对照研究方法对两组病例的临床症状、治疗效果和不良反应等情况进行对比研究。结果 (1)研究组治愈率为94.4%，对照组为92.2%，两组的治愈率无显著性差异（2= 1.071, P=0.301）；(2)两组患者相关临床症状（如咳嗽、胸痛、乏力、盗汗、低热、咯血）逐渐得到改善，两组无显著性差异( P0.05) ；(3)2、3月末研究组痰菌阴转率分别为90.7%、94.1%，对照组分别为89.6%，91.9%，差异无显著性（P0.05）；胸片显示空洞愈合方面，研究组的空洞闭合率为78.2%，对照组为61.2%，研究组比对照组高。(4)研究组与对照组的不良反应发生率分别为21.5%和20.0%，无显著性差异（P0.05）；强化期对照组的消化道不良反应发生率明显大于研究组（P0.05）；两组血常规、肝功能异常率接近；研究组因不良反应停药率高于对照组（P0.05). (3) The negative conversion rates of sputum at the end of 2nd and 3rd month were 90.7% and 94.1% in the FDC group and the control group were 89.6% and 91.9% respectively, and there was no significant difference between th e two groups (P0.05). Chest radiography showed the cavity closure rates at the end of the course of treatment in the FDC group was 78.2%, higher than that in the control group (61.2%). (4) In the FDC group and the control group, the rate of adverse reactions was 21.5 % and 20.0 % respectively, with no significant difference between the two groups (P0.05). In the first two months, the adverse reactions of digestive system in the control group was much more than the FDC group. The abnormity rate of Blood Routine and Hepatic Function was similar in the two groups. The discontinuation as a result of adverse reactions in FDC group was higher than than in the control group. Conclusion: The treatment outcome and adverse reaction of 4FDCs were similar as blister pack drug in treating smear-positive tuberculosis. And there is better for FDC in the management of treating TB patients. Therefore, applying fixed-dose combination with four drugs in National Tuberculosis Programe is feasibility.Key words Fixed-dose combination, Pulmonary tuberculosis, Chemotherapy 结核病的治疗需要多种药物的联合应用，为确保病人能联合、足量服药，目前我国结核病防治规划广泛采用板装组合药对病人进行抗结核治疗，并取得了90%以上的高治愈率效果（1）。但板装组合药存在单次服用药物剂量大的弊端，从而可能对患者的治疗管理造成一定影响。固定剂量复合剂（fixed-dose combination,FDC）因具有可以简化处方、减少药物滥用、方便服药、提高病人顺应性、改善药物供应系统以及降低结核病的耐药发生率的优点（2），其在结核病控制中的应用日益受到人们的重视。近年我国曾在4省17县进行FDC的应用研究，发现FDC是一种疗效高、安全、服药方便、能减少耐药性发生的抗结核制剂，值得推广应用（3）。但以往应用的都是二联或三联的FDC,近来我国已研制出4联FDC，因此，为探讨四联FDC对初治涂阳肺结核患者的治疗效果和不良反应，我们开展对四联抗结核固定剂量复合剂的临床疗效研究，现将研究结果报告如下。1. 对象和方法1.1 样本量的确定根据本省资料显示，板式组合药治愈率为95%，误差为5%，检验水准=0.05，1-=0.90，根据样本含量计算公式N=2（1）/2，每组样本量为73人。按漏组率10-20%计算，扩充20%的样本量达到90人。1.2 病例选择1.2.1符合中国结核病防治规划实施工作指南中初治涂阳肺结核病人诊断标准的病例。1.2.2 年龄14岁，无重要心、肝、肾疾病，无精神病、癫痫病，非孕妇等无抗结核药物禁忌症。1.3 研究方法1.3.1 研究地区：湛江市的吴川、徐闻、雷州、遂溪、廉江和湛江市区6个市县区。1.3.2 研究组和对照组的确定：从2007年5月1日至2007年12月31日，各研究县区分别将新登记的初治涂阳肺结核病人按结核病人登记本中的流水号排序，单数归入研究组，双数归入对照组。要求每县区在选例期间完成入选病例90例，研究组、对照组各45例。1.3.3 所以病例治疗管理均采用全程督导的方法进行。1.4 化疗方案：1.4.1 研究组：全部四联抗结核固定剂量复合剂由沈阳红旗制药有限公司生产。强化期使用4联FDC（怡诺尼康片，每片含R150mg，H75mg，Z400mg，E1250mg），继续期采用2联FDC（异福胶囊，每囊含R150mg，H100mg）。具体使用方法：怡诺尼康片：强化期用药，连续2个月。于饭前30分钟或饭后2小时顿服，1次/日。体重3037kg者，2片/次；体重3554kg者， 3片/次；体重5570kg者，4片/次；体重71kg者，5片/次。异福胶囊：继续期用药，连续4个月。于饭前30分钟或饭后2小时顿服，1次/日。体重50kg者，3片/次；体重50kg者，4片/次。4.2 对照组：按国家结核病防治规划中抗结核药物组合板装药的化疗方案，即2H3R3E3Z3/4H3R3。具体使用方法如下：强化期每板含R0.32片、H0.32片、E0.255片、Z0.54片，逢双日隔日服药一次，连续2个月；继续期每板含R0.32片、H0.32片，逢双日隔日服药一次，连续4个月。1.5 病例诊断和复查1.5.1 病例诊断时进行三次痰涂片检查和一次胸片检查，在治疗的2、5月未和疗程结束时分别进行两次痰涂片复查，在疗程结束时进行一次胸片检查。1.5.2 病例在治疗开始前、治疗2月未和疗程结束时进行血常规、和肝功能检查。1.6 痰涂片检查及治疗方案调整 2月末痰菌未阴转时，延长一个月强化期治疗，继续治疗期不变，并在3月末加查两次痰涂片。1.7 数据处理 用软件FoxPro6.0对数据进行处理统计，并用软件SPSS13.0 for Windows 对资料进行统计分析。2.结 果2.1 病人基本情况 按照选例标准，共入选540例患者，研究组和对照组分别入选270例。两组病例在性别、年龄、体重和职业等方面差异均无统计学意义（P值均0.05），见表1。表1 两组入选病例一般项目对比 对比项目研究组例数 对照组例数 2 P值 性 别男193 206 1.622 0.120女 77 64 年 龄 15 84 79 3.551 0.31430124 12860 62 63体 重 30-37kg 22 134.6100.10038-54kg197 19055-70kg 51 6771kg 0 0职 业 脑力劳动者 14 1844510.209体力劳动者219 198学生、离退休人员12 18无业人员 23 332.2 完成疗程情况 在整个治疗过程中，研究组有14例退组，256例完成全疗程，完成治疗率为94.8%；对照组有18例退组，252例完成全疗程，完成治疗率为93.3%。两组的完成治疗率差异无显著性（2=0.531，P=0.466）。2.3治疗效果2.3.1临床症状 两组病人的临床症状都有较大程度的改善。治疗一个月后，研究组与对照组最常见症状的减少率分别为：咳嗽（45.7%，52.6%）、胸痛（57.1%、56.7%）、乏力（56.8%、58.8%）；治疗两个月后两组常见临床症状的减少率分别为：咳嗽（81.8%、81.1%）、胸痛（70.4%、71.2%）、乏力（66.1%、63.7%），即强化期末两组病人的临床症状已得到很大程度的缓解；治疗三个月后，常见临床症状的减少率分别为：咳嗽（92.3%、91.2%）、胸痛（87.8%、87.5.0%）、乏力（95.8%、92.2%），两组盗汗、血痰、低热症状基本消失；治疗六个月后，除了对照组2例仍有咳嗽、研究组1例仍有乏力以外，两组病人的临床症状全部消失,研究组与对照组不同月份临床症状的改善差异均无明显差别（P0.05）。2.3.2 空洞变化 在完成疗程的病例中，研究组101例、对照组103例治疗前胸片显示有空洞。将两组治疗前与疗程结束时胸片空洞变化情况分别进行对比，治疗后以空洞闭合加缩小为改善，则研究组空洞改善率95.0%（96/101），对照组91.3%（94/103），两组之间无明显差异（P0.05）。但从空洞闭合情况分析，研究组的空洞闭合率为78.2%，对照组为61.2%，研究组的空洞以闭合形式愈合较对照组更多（P0.05），见表2。表2 两组X线胸片空洞变化情况治疗前闭合缩小不变增大例数%例数%例数%例数 % 研究组1017978.21716.855.000对照组1036361.23130.198.700X2检验X2=7.010X2=4.987X2=1.144P=0.008P=0.026P=0.285注：空洞变化评定标准为闭合：空洞闭合；缩小：空洞缩小原空洞直径1/2；不变：空洞缩小或增大原空洞直径1/2；增大：空洞增大原空洞直径1/2。2.3.3 痰菌阴转情况 按队列分析方法计算，在治疗2、3月末，研究组阴转率分别为90.7%、94.1%，对照组的分别为89.6%、91.9%，两组比较差异无显著性，见表3。表3 两组痰菌阴转情况对比组别例数2月末 3月末 阴转数率（%） 阴转数 率（%） 研究组27024590.7 254 94.1对照组27024289.6 248 91.920.188 1.019P值0.664 0.3132.3.4 治疗转归 按队列分析方法计算，疗程结束时入选病例中研究组治愈率为94.4%，对照组（92.2%），两组的治愈率无显著性差异（2= 1.071, P0.05），见表4。表4 两组入选病例的治疗转归队列分析入选病例治愈失败死亡丢失/外迁其它例数%例数%例数%例数%例数%研究组27025594.410.410.420.7114.1对照组27024992.231.151.9103.731.1注：6例死亡病例均为非结核死亡。2.4药物不良反应 研究组和对照组各有21.5%（58/270）、20.0%（54/270）的病例出现有不良反应，两组不良反应出现率无显著性差异（P0.05）。2.4.1 药物不良反应临床症状包括恶心、呕吐、纳差、腹部不适等消化道反应；皮肤瘙痒、皮疹、溃烂以及皮肤变色等皮肤反应；兴奋不安、失眠、震颤以及多发性神经炎等神经系统症状；头痛、流涕、发热和肌肉酸痛等流感综合症；关节疼痛、耳鸣、视觉异常、听力下降等其他症状。不良反应临床症状出现总例次（考虑到有的病人可能出现不止一种不良反应，故用“例次”进行比较）为研究组93例次，对照组109例次，两组不良反应出现率相近（P0.05），且主要在强化期出现，继续期明显减少。两组病人继续期的各种不良反应临床症状出现率接近（P0.05）。在强化期的治疗中，除对照组消化道不良反应率高于研究组外（P0.05），见表5。表5 两组不良反应症状出现情况消化道反应皮肤反应神经系统反应流感综合症其他总例次强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程研究组4795620323213202729781593对照组66773191203253036289712109P值0050.050.050.050.050.050.050.050.050.050.050.050.05 0.050.050.050.052.4.2 两组血常规异常出现率接近（P0.05），且主要出现在继续期。两组各种肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、谷草转氨酶（AST）的异常率均无显著性差异（P0.05），肝功能的异常主要出现在强化期。见表6。表6 两组不良反应的实验室检查异常情况对比血常规ALTASTTBIL强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程强化期继续期全疗程研究组51419177242683415419对照组51722136192052517522P值0.050.05 0.050.050.050.050.050.050.050.050.050.052.4.3 入选540例病人中有9例因药物严重不良反应而停药，其中研究组8例，占研究组病例数的3.0%；对照组1例，占对照组病例数的0.3%，研究组因不良反应停药率高于对照组（2=4.518， P0.05）。研究组8例停药的病人中3例为肝功能异常，3例为皮肤瘙痒，1例为眩晕，1例因肾区疼痛而拒治；对照组1例停药原因为皮肤瘙痒。3.讨论3.1 世界卫生组织认为DOTS是结核病控制的最好策略，抗结核固定剂量复合剂是 DOTS的重要补充（4），而使用固定剂量复合剂是有利于规则用药，确保实现控制结核病这一目的关键性手段（5）。因此，WHO及国际防痨和肺部疾病联合会主张使用固定剂量复合剂以减缓因单一药物制剂治疗结核病所引发的问题（6）。许多学者已对FDC在我国结核病控制中的应用进行研究，认为FDC安全、高效、防止产生耐药、不良反应少、依从性高、便于药物管理和化疗管理（3，7，8）。由于目前我国结核病防治规划制定的化疗方案由4种以上得抗结核药物配伍，而国内以往应用的都是2联和3联的FDC，必须另外加药才能组成和国家结核病防治规划推荐的抗结核化疗方案相吻合。近来我国已经研制出包括乙胺丁醇在内的4联FDC，上述问题得到解决。但4联FDC的临床疗效如何，相关临床资料不多，因此对4联FDC的临床研究非常必要。本文旨在通过对4联FDC与板式组合药治疗初治涂阳肺结核病人的临床疗效、不良反应等进行对照研究，从而对4联FDC在结核病临床中的应用进行评价。3.2本研究结果显示，4联FDC在肺结核病人的应用中，无论是治愈率、临床症状的改善、痰菌阴转或者在肺部X线病灶变化中，其治疗效果和目前国家结核病防治规划应用抗结核组合板装药相比无显著性差异。证实4联FDC在肺结核病的治疗中具有可靠疗效。同时从两组病人肺部空洞变化情况的对比可见，经过治疗虽然两组空洞均得到改善，并且均以闭合为主要愈合方式，但是研究组病人的空洞闭合率较对照组高，与赵庆蓉等的研究结果不同（9）。另外，在相同的管理方式下，板式组合药组病人的管理丢失率明显比FDC组高，可能与FDC服药数量较少，服药方式更方便而使病人更能够坚持治疗有关。因为，在强化期，板式组合药组病人每次需吞咽13片的药物，而FDC组病人只需服药24片即可，大大较少服药片数，提示FDC能提高病人治疗的依从性。3.3本研究中，FDC组与板式组合药组病人总的药物不良反应出现情况相似，与以往的相关报道相同（10）。板式组合药组病人的消化道症状发生率较研究组高，并且此差异只表现在强化期，考虑是因为在强化期中，应用板式组合药所含药物的片数及种类均较多，容易引起吞咽困难、恶心等消化道症状及病人对服药的畏惧心理；而4联FDC明显简化了用药，有助于减少病人的畏惧心理和消化道反应，因此也体现了4联FDC简化服药方法、较少服药片数的优势。但因药物不良反应停药的病例FDC组比板式组合药组多见，可能与复合剂中的某些成份有关，提示4联FDC在制造工艺上还需要改进。综上所述，4联FDC具有与组合板装药相同的抗结核疗效，并且在治疗管理方面显示出较大的优势，建议推荐在我国结核病防治规划中应用。4.参考文献：1、World 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