痛风病的研究进展

真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。痛风病的中西医研究进展摘要：近年来痛风症及其前期的高尿酸血症发病率逐年上升，人们对其病因、病机和治疗手段的研究也日益增多，本文将从中、西医的角度对近年来的相关研究作一综述。关键词：痛风；高尿酸血症；The western medicine and traditional Chinese medicine research progress of goutABSTRACT: The incidence of gout and hyperuricemia the early stage of gout are increased steadily in recent years， the study of its etiology， pathogenesis， and treatment is also increasing， this text reviewed the recent studies on gout and hyperuricemia of western medicine and traditional Chinese medicine. KEY WORD: Gout; hyperuricemia; 痛风一词起源于拉丁文(gutta) 意为“一滴”侵害衰弱关节的恶性体液，是嘌呤类物质代谢紊乱，血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。临床上表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节炎畸形，常累及肾，引发慢性间质性肾炎和肾尿酸结石，痛风性关节炎常为该综合征的首发表现2 / 25。痛风的生化标志是高尿酸血症，与高血压、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病1，据统计我国普通人群中高尿酸血症患病率约为 10%2，它已成为当今社会最常见的代谢病之一。因此，其发病机制及药物治疗和新药研发已越来越引起人们的重视，加之近年来尿酸重吸收及分泌的分子机制被阐明，针对该靶点的药物开发引起许多学者的兴趣。然而就目前来说，无论是中医还是西医，都没有根治的方法。本文将近年来中西医针对痛风的研究作一简要论述。一、 痛风的认识1、痛风的西医发病机理早期的文献中有将痛风病与高尿酸血症视为同一种疾病，其实不然。高尿酸血症只是痛风病前期的临床表现而已，它是痛风的生化标志之一，只有高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积，关节炎和(或)肾病、肾结石等时，才能称之为痛风。痛风是核苷酸代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少引起的一种晶体性关节炎，它起源于尿酸。尿酸是一种弱酸，是由细胞内嘌呤核苷酸分解及食物经吸收消化产生的嘌呤代谢终产物。超过溶解度的尿酸盐析出针状结晶，特别易沉积在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织、主要侵犯部位是关节的滑膜囊、关节软骨、皮下软组织及血管内皮、心脏瓣膜、胰岛、肾脏3。尿酸盐结晶可以通过激活吞噬细胞、炎性体、TOLL样受体等途径介导痛风性炎症反应4。尿酸在细胞外液的浓度，取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和(或)排泄减少，均可导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过其血中的超饱和浓度，即可在组织内形成尿酸盐沉积，导致痛风发生。1.1高尿酸血症的形成 高尿酸血症是遗传因素和环境因素相互作用所致5。临床上高尿酸血症分为原发性和继发性两类，但其产生的机制均是尿酸产生过多或尿酸排泄不足所致。1.1.1尿酸生成过多 尿酸是核酸组成单位中嘌呤核苷酸分解代谢的产物，体内尿酸来源主要有两个途径，一是内源性产生，约占体内总尿酸的90% ; 二是外源性(食物) 摄入，约占 10%6。绝大多数哺乳动物和禽类体内有尿酸氧化酶 (Urate Oxidase UOX)，可将其分解成尿囊素，有些动物则可进一步再分解为 NH3、CO2和 H2O。但人和猿类体内缺乏UOX，因此人体内尿酸是嘌呤代谢最终产物7。Anzai8和 Hediger等9的研究显示，人体内的某些酶的缺陷会导致尿酸合成异常，如: 磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosylpyrophosphate，PRPP) 合成酶的超活性、黄嘌呤氧化酶的超活性、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT) 的缺乏，以及腺嘌呤磷酸核糖转移酶( ahenine phosphoribosyl transferase，APRT)的缺乏等。其中，黄嘌呤氧化酶( XO) 的活性异常增高是尿酸合成过多的关键环节，因此XO也是研究抗痛风药物的重要靶点。1.1.2 尿酸排泄减少 该原因是高尿酸血症的主要发病机制。尿酸为极性分子，不能自由通过细胞膜， 人体中尿酸的排泄途径，大约70%是通过肾脏排出体外，剩余的排入肠腔，降解为氨气和二氧化碳等小分子物质。肾脏排泄一般经过4步: 先经肾小球滤过，肾小管重吸收，分泌以及分泌后重吸收，最后通过尿液排出体外。近年运用生理、分子生物和细胞生物等多种技术研究肾脏尿酸盐的转运，目前已明确有4种尿酸盐转运蛋白参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运:即生电型的尿酸盐转运体hUAT(human urate transporter)、电中性的尿酸盐/阴离子交换体hURAT1 (human urateanion exchanger 1)和有机阴离子转运体hURAT1和hURAT3 (human organic anion transporter)。其中hUAT主要参与肾近曲小管对尿酸盐的分泌，hUAT主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收， hURAT1和hURAT3可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。hUAT活性降低和(或) hURAT1的活性升高可能是高尿酸血症的重要发病机制10，11。近年来尿酸盐转运蛋白已逐渐成为高尿酸血症新药开发的重要靶点。2.中医对痛风病的认识2.1 痛风病病名的中医归属 中医的痛风与西医的由于尿酸增高所导致的的痛风病名虽同，但含义有差异。中医对痛风病的认识已有两千多年的历史，早在宋元以前就有中医文献记载，最早记载“痛风”一词的是梁代陶弘景的名医别录，曰“独活，微湿，无毒。主治诸贼风，百节痛风无久新者。”虽然在不同的历史时期，“痛风”内涵有明显的差异，但总的来说可将其分为三类：若其痛无定所，遍历骨节，如风之善动即为风痹（行痹）；若疼痛明显，痛处固定不移，即为痛痹；若三气之邪遍历关节，与气血相搏而疼痛非常，或如虎之咬，又名白虎历节，为痛风之甚者。随着中医研究现代规范化的发展趋势，中医痛风概念的内涵已有所缩小，有学者提出应该将痛风分为广义的痛风与狭义的痛风，广义的痛风即为中医的痹症，狭义的痛风则只是属于广义痛风的一种症候，就相当于西医的痛风性关节炎12。2.2痛风病的中医病因病机 虽然我国中医发现痛风病症已有很长的历史，但是由于历代医家对于痛风病的病因病机都有不同的见解，所以就目前来说，中医对其病因病机的探究依然没有一个统一的认识。总的来说，中医对痛风病病因的理解可以分为以下几点：2.2.1脾肾亏虚是痛风的主要病机 肾为先天之本，脾为后天之本，而“脾阳根于肾阳”，脾之健运，须借肾阳之温煦，而肾中精气亦赖于脾所运化的水谷精微的充养。故痛风虽属筋骨关节病变，但其本在脾肾，西医所言痛风患者体内过多的尿酸即与中医所言的痰浊、湿浊内聚相似，而这一切皆因脾肾功能的失调，脾失健运则湿浊内生，肾失气化则排泄不及，致使水湿痰浊内生。临床上，痛风患者多见于中、老年人，多有家族遗传史，说明痛风与素体禀赋不足或年老体衰，脾肾亏虚有关。同时痛风病人常与肥胖、糖尿病、原发性高血压病相伴发，而上述疾病常常与脾肾亏虚，痰湿内盛相关，也佐证了脾肾亏虚是痛风的病机关键。2.2.2 湿、痰、瘀是痛风的重要病机 痛风性关节炎急性发作期，属中医痹证范畴，受累的关节红、肿、热、痛和活动受限，其病机是湿热邪毒，郁于关节，气血运行受阻而致关节发病，夜半居多，说明其病在血，除湿热之外，当有瘀血，关节疼痛日久，常致关节漫肿畸形，此乃痰瘀胶固而致。日久皮肤可有痛风结节或溃流脂浊，属中医脂瘤范畴，是痰湿凝聚于肌肤而生，部分病人合并有肾结石，发作时尿血，尿频，尿急，尿痛，属中医石淋范畴，此乃湿热下注，煎熬成石，结石损伤脉络而致尿血，综上所述，因痛风而作的痹证、脂瘤、石淋，皆为湿、痰、瘀作祟，说明湿、痰、瘀是痛风的重要病机。2.2.3饮食、情志、寒湿是痛风的促进因素 饮食不节，素日嗜食膏粱厚味，(高蛋白饮食或高嘌呤食物)或嗜酒伤脾，脾失健运，致使湿热内生，湿热蕴积于中焦，脾胃功能失调，聚湿生痰，日久成瘀。湿热聚于肌肉关节，关节红肿热痛，痰瘀流注，形成结节痰核，流注于关节、肌肤、下焦则发为痛风。情志不遂，忧思气结，气滞血瘀，或郁怒伤肝，肝气横逆犯脾，脾失健运，痰湿瘀内聚，也发为痛风。临床上常见因过度精神紧张，劳累、遇寒、饮食不节诱发痛风发作。此外，寒湿之邪乘虚入侵经络关节，与内伏之痰湿瘀相合，寒为阴邪，其性凝滞，凝滞之邪善于闭阻，致气血运行更为不畅，“不通则痛”故疼痛较剧。2.2.4浊毒贯穿痛风始终 中医对痛风病邪毒的认识要追溯到外台秘要，曰：“大多是风寒暑湿之毒，因虚所致，将摄失理，受此风邪，经络结滞，蓄于关节之间，或在四肢，其疾昼静而夜发，发时彻骨疼痛”。痛风病变之初多因先天禀赋不足，素体阳盛或后天调摄失养，脏腑功能失调，湿热浊毒内生。继则每因复感外邪侵扰而诱发内生伏毒，毒邪流注血脉、骨节、经络乃可发病。病久入络而致瘀毒，终因湿热瘀毒互致为患而脾肾亏虚。初为邪盛的实热证，继则出现气血亏虚和痰湿瘀血阻滞的本虚标实证13。从现代临床上看，患者由于长期的饮食不节或机体代谢失常，以至脾肾不足，气虚湿阻或肝郁气滞、气化不行，终致清浊代谢失常，浊毒癖滞于经络、血液之中，形成标实本虚、以邪实为主的病理格局14。二、痛风的治疗进展1.西医的治疗进展西医根据痛风病的病症情况，将其分成了几个不同的时期，针对不同的时期有不同的治疗手段。1.1用于急性痛风期治疗的药物1.1.1常用药物 急性痛风的临床常用药一般是指秋水仙碱、非甾体类抗炎药（NSNAIDs）、糖皮质激素类等药物，其主要作用的是控制症状。不过今年来越来越多的研究证明这几类药副作用的影响，故临床上已较少使用。比如秋水仙碱，曾是治疗痛风急性发作的首选药，但是由于其治疗剂量与中毒剂量非常接近，常有恶心、呕吐、腹泻、痉挛性腹痛等副作用产生，所以近年来已逐渐被其他药物取代。NSAIDs类药物和糖皮质激素类药物也因其对胃肠道和心血管的副作用太大而受到了很大的限制15。不过有一类新的NSAIDs，他可以选择性的抑制COX-2(环氧化酶2)，发挥抗炎、解热、镇痛的效果，而胃肠道的不良反应却降低了一半16，但是其后继疗效还有待继续研究。1.1.2 氨基葡萄糖 此类药物可选择性的作用于骨性关节炎，具有治疗与修复结缔组织、消炎止痛作用，其消炎止痛作用与非甾体类消炎药相似17， 但无胃出血等不良反应，且耐受性良好，它能降低痛风等引起的骨关节炎、关节肿胀与疼痛、关节僵硬等症状，显著改善患者的生活质量。1.1.3 生物疗法 尿酸钠诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生白细胞介素-1 (IL-1，IL-1) ，诱导其它巨嗜细胞释放肿瘤坏死因子( TFS-) 、白细胞介素-6 (IL-6) 等炎性介质产生炎症反应。IL-1受体拮抗剂就是针对炎性细胞因子治疗的一类新型抗痛风药物18。这类药物适用于一些不能耐受传统抗痛风病的人群，比如Anakinra，有实验表明它们对急性痛风具有良好的治疗效果19-21。还有ACZ885(canakinumab)是一种与IgG1/k同种型的具有高度亲和性的人类单克隆抗白介素-1抗体，半衰期为21-28d。该药通过前期临床试验结果显示22-23：能快速控制痛风患者关节疼痛，减少痛风急性发作的次数，无不良反应，因此ACZ885将成为一种新型的抗痛风药物。Essack Mitha等24通过临床观察发现：248名痛风患者经列洛西普治疗后，痛风急性发作次数显著减少，无不良反应，16周内仅有30%的患者发生了急性痛风性关节炎，表明列洛西普该药是一种安全有效的抗痛风新药。1.2 慢性痛风性关节炎治疗的药物 对于慢性痛风性关节炎临床上主要采取的是降尿酸的治疗措施。降尿酸的药物通常可分为抑制尿酸生成和促进尿酸排泄两大类1.2.1抑制尿酸生成的药物 此类药物主要是黄嘌呤氧化酶(XOD) 抑制剂，即以XOD为药物作用靶点的药物。XOD是一种黄素蛋白酶，可催化体内嘌呤底物形成尿酸，抑制XOD的活性可以有效地抑制尿酸的形成，此类抑制剂大致可归纳为以下几类:嘌呤类似物 此类药物利用其结构的相似性，竞争性的结合XOD，使黄嘌呤和次黄嘌呤不能利用该酶生成尿酸，从而达到降低血液中尿酸浓度的作用。但该药主要在肾脏代谢，故不能用于肾功能障碍的痛风患者，随着临床广泛应用，患者对其产生耐药性，易产生胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应，在一定程度上限制了其临床应用25。非嘌呤类 此类药物主要是通过选择性抑制XOD的活性来抑制尿酸的生成。非布索坦(febuxostat):是一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制XOD的活性来减少尿酸生成。与别嘌醇相比，该药具有非嘌呤分子结构，对黄嘌呤氧化酶的抑制更具有特异性，因此疗效优于别嘌呤26。该药临床用药为80-120mg，主要在肝脏代谢，因此可用于肾功能障碍或不能耐受别嘌醇的痛风患者27。1.2.2 促进尿酸排泄的药物 尿酸在经肾脏排泄途径中需要多种尿酸盐转运体和蛋白的参与，因此促进尿酸盐排泄的药物主要是通过增强各种转运体和蛋白的活性来实现。大致有以下几类；以尿酸盐转运体为靶点的药物 此类药物可抑制尿酸盐在肾近曲小管的重吸收，增加尿酸盐排泄。RDEA-594是一种选择性近端肾小管hURAT1抑制剂，通过抑制hURAT1减少肾脏对尿酸的重吸收，促进尿酸的排泄.随机双盲临床研究显示，患者接受RDEA-594治疗后，血尿酸水平较对照组别嘌醇显著下降，且耐受性良好，未见肾绞痛等不良反应发生28-29。尿酸氧化酶：目前此类药主要有拉布立酶（Rasburicase）和培格洛替酶（pefloticase，聚乙二醇重组尿酸酶注射液）两种，该类药物能将尿酸氧化成易溶于水的尿囊素，降低血尿酸水平。拉布立酶主要用于肿瘤合并高尿酸血症的患者，但该药半衰期短，需要频繁注射，不利临床用药。培格洛替酶是2010年9月14日批准的治疗痛风的新药，这类药用于常规治疗无效或常规治疗无法耐受的高尿酸血症患者，该药的聚乙烯二醇共轭键可延长其半衰期，每2-4周注射一次，方便临床用药。该药可迅速降低血清尿酸水平，但约有80%的患者在尿酸急剧降低的过程中，诱发了急性痛风的发作，因此，FAD进一步批准了该药物与秋水仙碱，非甾体抗炎药或糖皮质激素等联合使用防治高尿酸血症的患者30。2、痛风的中医药治疗进展 用西药治疗痛风常常会有副作用产生，而中医对痛风的治疗副作用相对来说要少许多，所以用中医药治疗痛风的手段近年来越来越受重视。中医药治疗痛风主要有以下几种方法：2.1药物治疗 许多学者从天然药物里面提取出了许多单体成分，不仅可以治疗痛风，而且毒副作用小。比如芹菜素是一种黄酮类成分，广泛存在于多种蔬菜水果中，芹菜素醇提物可明显抑制高尿酸血症小鼠XOD的活性而降低血尿酸水平31；殷华峰等32发现姜黄醇提物可降低高尿酸症模型小鼠血尿酸水平、抑制XOD活性、促进尿酸排泄的作用。2.2 针药结合疗法 早期就有中医学者尝试用针灸手段治疗痛风，且都取得了较好的结果。胡丰村等33采用火针点刺疗法治疗急性痛风关节炎，选取患者局部高度肿胀的络脉进行火针点刺，深度为 0.3 1.0 寸，有效率占85.00%。朱其广34运用三棱针点刺放血配合拔罐治疗痛风性关节炎，主穴取阿是穴，配穴取血海、阴陵泉、阳陵泉、三阴交、曲池等，共治疗患者42例，痊愈率为 78.57%。后来学者发现，将针灸与药物结合治疗痛风的方法，不仅可以提高疗效，而且降低毒副作用，较单一给药或单一针灸疗效更好，其结果在临床上已得到证实。主要有针灸结合中药：针灸-中药复方，针灸结合中药洗剂，针刺-中药外敷等，还有针灸结合秋水仙碱等西药的疗法35。2.3内外合治法 内服外敷是中医药最常见的疗法，与西医单一靶点治疗相比有更好的效果。李靖杰36将30例患者用痛风加减方（苍术、灵仙、制南星、泽泻、红花、羌活、土茯苓等）内服，配合中药四黄散（生大黄、黄芩、黄连、黄柏）外敷，7 d为1个疗程，共治疗2个疗程，有效率为 90.00%。甘文魁37用加味四妙散加减内服，并在上方基础上，加用活血舒筋、通络止痛中药煎水（牛膝、海风藤、忍冬藤、桂枝、宽筋藤、红花等），用毛巾浸药液熏洗患处。每日1次，每次30 min，共10 d，治疗痛风患者30例，有效率为 96.67%。三、总结与展望 虽然近年来痛风病的中西医治疗手段都有较大的提高，但是至今为止依然没有根治的有效手段。西医还是以缓解疼痛，降低尿酸为主要治疗手段。中医在治疗痛风方面虽然有其独特的优势，但大多还是处于临床观察期，无法在临床上推广。今后的研究应该尝试将中西医结合起来，融两家之所长或许可以找到治疗痛风病的最好治疗手段。参考文献1 Hayden MR, Tyagi SC. 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